3-實(shí)驗(yàn)三--5%注射液的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)

1、實(shí)驗(yàn)三0.5%維生素C注射劑的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?. 掌握注射劑的生產(chǎn)工藝過程和操作要點(diǎn)。2. 掌握注射劑成品質(zhì)量檢查的標(biāo)準(zhǔn)和方法。3. 掌握注射劑穩(wěn)定化方法。4. 了解注射劑灌裝量的調(diào)節(jié)要求。實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)注射劑又稱針劑，系將藥物制成供注入體內(nèi)的無菌制劑。注射劑按分散系統(tǒng)可分為四類，即溶液型注射劑、懸型注射劑、乳劑型注射劑、注射用無菌粉末無菌 分裝及冷凍枯燥。根據(jù)醫(yī)療上的需要，注射劑的給藥途徑可分為靜脈注射、脊椎腔 注射、肌肉注射、皮下注射和皮內(nèi)注射五種。由于注射劑直接注入人體內(nèi)部，故吸 收快，作用迅速，為保證用藥的平安性和有效性，必須對(duì)成品生產(chǎn)和成品質(zhì)量進(jìn)行 嚴(yán)格控制。注射劑的工藝流程：以溶

2、液型注射劑制備過程為例，其工藝流程如下，主藥 附加劑一 溶解 f 過濾 補(bǔ)加溶劑 辛灌裝 f 質(zhì)檢 裝一成品80%溶劑 _安咅瓦一檢查一洗滌枯燥注射劑的質(zhì)量要求：一個(gè)合格的注射劑必須是澄明度合格、無菌、無熱原、平安性合格無毒性、溶血性和刺激性、在貯存期內(nèi)穩(wěn)定有效，pH值、滲透壓大容量注射劑和藥物 含量應(yīng)符合要求。注射液的pH值應(yīng)接近體液，一般控制在49范圍內(nèi)，特殊情況下可以適當(dāng)放寬，如磺胺嘧啶鈉注射液的pH值為9.511.0,葡萄糖注射液的pH值為3.25.5 ,葡萄糖氯化鈉注射液的pH值為3.55.5 ,注射用奧美拉唑的堿度范圍為pH9.011.5。具體注射劑品種的 pH值確實(shí)定主要依據(jù)以下

3、三個(gè)方面，首先是滿 足臨床需要，其次是滿足制劑制備、貯藏和使用時(shí)的穩(wěn)定性，最后要滿足人體生理 可承受性。凡大量靜脈注射或滴注的輸液，應(yīng)調(diào)節(jié)其滲透壓與血漿滲透壓相等或接 近。凡在水溶液中不穩(wěn)定的藥物常制成注射用滅菌粉末即無菌凍干粉針或無菌粉末分裝粉針，以保證注射劑在貯存期內(nèi)穩(wěn)定、平安、有效。為了到達(dá)上述質(zhì)量要求，在注射劑制備過程中，除了生產(chǎn)操作區(qū)符合 GMP要求、操作者嚴(yán)格遵守GMP規(guī)程外，藥物、附加劑及溶劑等均需符合注射用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其處方必須采用法定處方，其制備方法必須嚴(yán)格遵守?cái)M定的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程，不得 隨意更改。三、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容與操作維生素C5.0g碳酸氫鈉約 2.4g 調(diào) 乙二胺四乙酸二鈉0

4、.005g焦亞硫酸鈉0.2g注射用水加至100ml2. 工藝流程攪拌NaHCO3 pH5.07.0焦亞硫酸鈉80ml新沸水+V c溶液溶液分次緩慢參加溶液一 射用水至100ml 紙測pH 溶液 一 孔濾膜過濾0.45呵 安咅瓦常水洗2次去離子水洗 2次一枯燥250 C放冷通CO2 *灌裝2.15ml通 CO2封口滅菌100C 15min3. 操作(1)空安瓿的處理空安瓿在用前先用常水沖刷外壁，然后將安瓿中灌入常水甩洗2次如果安瓿清潔度差，須用 0.5%醋酸或鹽酸溶液灌滿，100C加熱30min，再用過濾的蒸餾水 或去離子水甩洗兩次， 最后用澄明度合格的注射用水洗一次，120140 C烘干，備用

5、。2注射液的配制1) 容器處理：配制用的一切容器使用前要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈，臨 用前用新鮮注射用水蕩洗，以防止引入雜質(zhì)及熱原。2) 濾器等的處理垂熔玻璃濾器：常用的垂熔玻璃濾器有漏斗和濾球，G3號(hào)可用于常壓過濾，G4 號(hào)可用于減壓或加壓過濾， G6號(hào)可用于除菌過濾。處理時(shí)可先用水反沖，除去上次 濾過留下的雜質(zhì)，瀝干后用洗液 1-2%硝酸鈉硫酸洗液浸泡處理，用水沖洗干凈， 最后用注射用水過濾，至濾出水檢查 pH值不顯酸性，并檢查澄明度至合格為止。微孔濾膜：常用的是由醋酸纖維素、硝酸纖維素混合酯組成的微孔濾膜。經(jīng)檢查合格的微孔濾膜 0.22 g可用于除菌濾過、0.45 g可用于一般濾過浸

6、泡于注射 用水中1h,煮沸5min,如此反復(fù)三次；或用 80C注射用水溫浸4h以上，室溫那么需 浸泡12h,使濾膜中纖維充分膨脹，增加濾膜韌性。使用時(shí)用鑷子取出濾膜且使毛 面向上,平放在膜濾器的支撐網(wǎng)上,平放時(shí)注意濾膜不皺摺或無刺破,使濾膜與支 撐網(wǎng)邊緣對(duì)齊以保證無縫隙,無泄漏現(xiàn)象,裝好蓋后,用注射用水過濾,濾出水澄 明度合格,即可備用。乳膠管：先用水揉洗,再用 0.5%-1%氫氧化鈉液適量 , 煮沸 30min, 洗去堿液； 再 用 0.5%-1%鹽酸水適量 ,煮沸 30min, 用蒸餾水洗至中性 , 再用注射用水煮沸即可。3) 惰性氣體處理：因維生素 C極易氧化,故配制時(shí)需通惰性氣體，常用

7、的是二氧 化碳或氮。使用純度較低的二氧化碳時(shí)依次通過分別裝有濃硫酸除去水分、1%硫酸銅除去有機(jī)硫化物、1%高錳酸鉀溶液除去微生物,最后通過注射用水,除去可溶性雜質(zhì)和二氧化硫。目前生產(chǎn)常用的高純氮含NL99.99%，可不經(jīng)處理，或僅分別通過 50%甘油、注射用水洗氣瓶即可使用。二氧化碳在水中溶解度及密度都大于氮?dú)?，故藥物與二氧化碳不發(fā)生作用時(shí)通 入二氧化碳比通入氮?dú)夂?，但注意二氧化碳?huì)使藥液的 pH 值下降，要考慮到 pH 值 對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，故對(duì)酸敏感的藥物不宜通二氧化碳。4配液：取注射用水120ml，煮沸，放置至室溫，或通入二氧化碳約20-30min 使其飽和，以除去溶解其中的氧氣，備用

8、。按處方，稱取乙二胺四乙酸二鈉參加于 處方量80%勺注射用水中，溶解，加維生素C使溶解，分次緩慢地參加碳酸氫鈉固體,不斷攪拌至完全溶解,繼續(xù)攪拌至無氣泡產(chǎn)生后,加焦亞硫酸鈉溶解,加碳酸 氫鈉固體調(diào)節(jié)藥液 pH值至，最后加用二氧化碳飽和的注射用水至全量。用 G3垂熔玻璃漏斗預(yù)濾，再用0.45 g孔徑的微孔濾膜精濾，檢查濾液澄明度，合格后 即可灌裝。 3灌封1 ) 灌封器的處理：首先要檢查灌注器玻璃活塞是否嚴(yán)密不漏水,用洗液浸泡 再分別用常水、蒸餾水抽洗灌裝器直至不顯酸性,最后用注射用水抽洗至流出水澄 明度檢查合格,即可用于灌裝藥液。2) 裝量調(diào)節(jié)：在灌裝前先調(diào)節(jié)灌注器裝量,按中國藥典 2000年

9、版的規(guī)定,為 了保證在使用時(shí)能夠滿足臨床劑量要求,應(yīng)適當(dāng)增加裝量。不同標(biāo)示裝量應(yīng)增加的裝量見表1。表1 注射液的裝量標(biāo)示裝量增加裝量ml標(biāo)示裝量增加裝量mlml易流動(dòng)液粘稠液ml易流動(dòng)液粘稠液0.50.10.1210.00.500.701.00.10.1520.00.600.902.00.150.2550.01.001.55.00.30.53) 熔封燈火焰調(diào)節(jié)：熔封時(shí)要求火焰細(xì)而有力，燃燒完全。單焰燈在黃藍(lán)兩層 火焰交界處溫度最高；雙焰燈的兩火焰應(yīng)有一定夾角，火焰交點(diǎn)處溫度最高。4) 灌裝操作：將過濾合格的藥液，立即灌裝于2ml安瓿中，2.15ml/支，通入二 氧化碳于安瓿上部空間，隨灌隨封。

10、灌裝時(shí)要求裝量準(zhǔn)確、藥液不沾頸壁，以免熔 封時(shí)產(chǎn)生焦頭。一般措施是使藥液瓶略低于灌注器位置，灌注針頭先用硅油處理，快拉慢壓可以防止焦頭。5) 熔圭寸熔圭寸分頂圭寸和拉圭寸，因頂圭寸時(shí)可能圭寸口不嚴(yán)，近年來已不用。拉圭寸時(shí) 可將頸部置于火焰溫度最高處，掌握好安瓿在火焰中停留時(shí)間，待玻璃完全軟化， 先用鑷子夾住頂端慢拉，拉細(xì)處繼續(xù)在火焰上燒片刻，再拉斷，防止出現(xiàn)細(xì)絲。熔 封后的安瓿頂部應(yīng)圓滑、無尖頭或鼓泡等現(xiàn)象。4滅菌與檢漏 灌封好的安瓿，應(yīng)及時(shí)滅菌，小容量針劑從配制到滅菌應(yīng)在12小時(shí)內(nèi)完成，大容量針劑應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)滅菌。小容量針劑可采用100C流通蒸汽滅菌15min。大容量針劑一般采用 115 C

11、熱壓滅菌30min。滅菌完畢立即將安瓿放入 1% 亞甲藍(lán)或曙紅溶液中，挑出藥液被染色的安瓿。將合格安瓿外外表用水洗凈，擦干， 供質(zhì)量檢查用。4. 操作注意(1) 配液時(shí)，將碳酸氫鈉參加于維生素C溶液中時(shí)速度要慢，以防止產(chǎn)生大量氣泡使溶液溢出，同時(shí)要不斷攪拌，以防局部堿性過強(qiáng)，造成維生素C破壞。(2) 維生素C容易氧化，致使含量下降，顏色變黃，金屬離子可加速這一反響 過程，同時(shí)pH值對(duì)其穩(wěn)定性影響也較大。因此在處方中參加抗氧劑、通入二氧化 碳、參加金屬離子絡(luò)合劑，同時(shí)參加碳酸氫鈉。在制備過程中應(yīng)防止與金屬用具接 觸。4 .質(zhì)量檢查與評(píng)定1裝量：按中國藥典 2000年版二部附錄檢查方法進(jìn)行，2ml

12、安瓿檢查5支，每 支裝量均不得少于其標(biāo)示量裝量。(2) 澄明度：按衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)?澄明度檢查細(xì)那么和判斷標(biāo)準(zhǔn)?的規(guī)定檢查。采用傘棚式裝置，日光燈，無色溶液注射劑采用照度為10002000LX的裝置，有色溶液注射劑采用照度為 20003000LX的裝置，檢品至人眼的距離為2025cm。取檢品數(shù)支，擦凈安瓿外壁，集中置于傘棚邊緣處，手持安瓿頸部使藥液輕輕翻轉(zhuǎn)，用目 檢視藥液中有無肉眼可見的玻屑、白點(diǎn)、纖維等異物，結(jié)果列于表2中。3pH值測定：應(yīng)為 2000年版藥典二部附錄 44頁。4含量測定：按2000年版藥典二部附錄645頁測定，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%-110.0%。5熱原：取本品依法檢查2000年版藥典二部附錄 106頁，劑量按家兔體重 每1kg注射2ml，應(yīng)符合規(guī)定。此項(xiàng)免做6無菌檢查：按中國藥典2000年版二部附錄檢查，應(yīng)符合規(guī)定。此項(xiàng)免做7顏色：取本品，加水稀釋成每1ml中含維生素C 50mg的溶液，照分光光度法2000年版藥典二部附錄 24頁，在420nm的