肝細胞損傷的藥物干預(yù)研究進展

1、肝細胞損傷的藥物干預(yù)研究進展            肝細胞損傷是各型肝病的共同的病理基礎(chǔ)，治療與糾正肝細胞損傷是各型肝病治療的主要措施之一，近年來認為肝細胞損傷是多因素多步驟的結(jié)果，因此，對肝細胞損傷的藥物干預(yù)包括多環(huán)節(jié)不同種類的藥物，對肝細胞損傷具有保護作用的藥物主要包括某些細胞因子、自由基清除劑和一些內(nèi)、外源性保護因子及具有膜穩(wěn)定作用的某些藥物。 1 細胞因子 肝臟是產(chǎn)生與分解細胞因子的主要器官，細胞因子網(wǎng)絡(luò)的平衡是肝細胞功能正常的必要條件，細胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡失常是肝細胞損

2、傷的重要機制。因此，調(diào)節(jié)細胞因子的網(wǎng)絡(luò)的平衡為抗肝細胞損傷的重要手段1。 1.1 腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-，TNF-）是內(nèi)毒素、酒精、D-半乳糖胺以及缺血再灌注性肝細胞損傷的重要致?lián)p傷因子。TNF-主要由肝實質(zhì)細胞和肝內(nèi)kupffer細胞分泌，盡管低水平的TNF-是肝細胞生長分化與再生所必需的調(diào)節(jié)因子，但高水平的TNF-既可以誘導(dǎo)肝細胞凋亡，也可以導(dǎo)致肝細胞壞死，是眾多肝毒素造成肝細胞損傷的主要因子。此外，TNF-尚能誘導(dǎo)Kupffer細胞產(chǎn)生自由基，對肝竇內(nèi)的中性粒細胞具有趨化作用而進一步加重肝細胞損傷。實驗證實，TNF-單抗能明顯減低輕肝細胞

3、損傷2。 1.2 白細胞介素-10 白細胞介素-10（interleukin-10,IL-10）主要來源于肝細胞，巨噬細胞，T、B淋巴細胞，另Kupffer細胞也可以分泌，是一種重要的抗炎細胞因子。Louis等3發(fā)現(xiàn)IL-10對D-半乳糖胺及內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝細胞損傷具有明顯的保護作用，其主要機制是抑制肝細胞TNF-的分泌，抑制淋巴細胞、血管內(nèi)皮細胞粘附分子（ICAM-1，VCAM-1等）的表達，從而抑制肝內(nèi)粒細胞介導(dǎo)的炎癥過程，減輕肝細胞損傷。Moine等4也發(fā)現(xiàn)外源性IL-10能明顯降低缺血再灌注性肝細胞損傷時的TNF-分泌量，使肝細胞損傷程度減輕。 1.3 胰島素樣生長因子-1 細胞膜脂質(zhì)的

4、氧化和細胞骨架蛋白的損傷是CCl4等毒物性肝細胞損傷的主要生物學(xué)機制，其中線粒體膜的脂質(zhì)過氧化起著關(guān)鍵性的作用。胰島素樣生長因子-1（insulin growth factor-1,IGF-1)能提高超氧化物岐化酶及過氧化氫酶的活性，提高肝細胞清除自由基的能力，研究證實，IGF-1能明顯減輕CCl4誘導(dǎo)的肝細胞損傷，具有良好的肝細胞保護作用5。 1.4 肝細胞生長刺激物 早在90年代初我國學(xué)者就發(fā)現(xiàn)在人胎肝提取的肝細胞生長刺激物可以逆轉(zhuǎn)D-半乳糖胺介導(dǎo)的致死性肝細胞損傷，晚近Theocharis等6發(fā)現(xiàn)肝細胞生長刺激物能減輕硫代乙酰氨（300mg/kg）介導(dǎo)的肝細胞損傷，作者認為其主要作用機制

5、是通過磷酯酰肌醇途徑調(diào)節(jié)肝細胞膜Na+、Ca2+離子流，促進相關(guān)蛋白質(zhì)磷酸化，進而增加肝細胞DNA合成，抑制肝細胞損傷，并具有促進肝細胞再生的作用。 2 自由基清除劑 肝細胞膜的脂質(zhì)過氧化是眾多毒素介導(dǎo)的肝細胞損傷的主要作用機制，如CCl4、膽汁淤積和酒精性肝細胞損傷，因此，有效地清除自由基，保護肝細胞膜的生物功能就成為抗肝細胞損傷的研究熱點。 2.1 維生素E 維生素E是臨床上使用較早的抗氧化劑，脂溶性的維生素E可以在細胞膜上積聚，結(jié)合并清除自由基，減輕肝細胞膜及線粒體膜的脂質(zhì)過氧化。Sokol等7發(fā)現(xiàn)維生素E能明顯減輕膽汁淤積時疏水性膽汁酸所引起的肝細胞膜脂質(zhì)過氧化，從而減輕肝細胞損傷。

6、2.2 熊脫氧膽酸 自由基的作用是灑精性肝細胞損傷的主要機制，酒精在肝細胞內(nèi)的代謝過程中產(chǎn)生大量的自由基，造成肝細胞微粒體混合功能氧化酶復(fù)合體中的關(guān)鍵性部分細胞色素P450的損傷 ，使谷胱甘肽不能維持其還原狀態(tài)，導(dǎo)致肝細胞膜過氧化性損傷。還原型的谷胱甘肽是肝細胞膜抗氧化性損傷的主要部分，因此，細胞膜還原型谷胱甘肽的減少將導(dǎo)致肝細胞膜的氧化性損傷。研究證實，熊脫氧膽酸能減少腸道疏水性膽汁酸的吸收，增加肝細胞膜還原型谷胱甘肽的含量，同時抑制TNF-等致肝細胞損傷的細胞因子的分泌，因而具有良好的肝細胞保護作用8。 2.3 乙酰半胱氨酸 中性粒細胞的浸潤及氧自由基的釋放是缺血再灌注性肝細胞損傷的主要機

7、制。還原型谷胱甘肽是肝細胞膜抗氧化的主要因素，其缺乏將導(dǎo)致嚴重的肝細胞損傷。Nakano等9發(fā)現(xiàn)還原型谷胱甘肽的前體物質(zhì)乙酰半胱氨酸能明顯增加肝細胞膜還原型谷胱甘肽的含量，而減輕缺血再灌注性肝細胞損傷，但乙酰半胱氨酸本身并不能直接清除肝細胞或肝竇內(nèi)的氧自由基，提示其抗肝細胞損傷的作用可能是通過促進細胞膜還原型谷胱甘肽的合成來實現(xiàn)的，另外，乙酰半胱氨酸的肝細胞保護作用可能還與其作為內(nèi)源性血管松弛因子有關(guān)。 3 內(nèi)源性保護因子 體內(nèi)某些血管活性物質(zhì)和抗應(yīng)激因子可以調(diào)節(jié)肝細胞的功能，發(fā)揮肝細胞保護因子的作用，如熱休克蛋白、一氧化氮和前列腺素等。 3.1 熱休克蛋白  是在應(yīng)激時肝細胞等合成

8、與分泌的一種具有細胞保護作用的應(yīng)激蛋白。Fujimori等10通過對浸水應(yīng)激大鼠的動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，分子量為72KD的熱休克蛋白具有內(nèi)源性肝細胞保護作用，在給大鼠注射內(nèi)毒素前先給大鼠浸水應(yīng)激，誘導(dǎo)大鼠熱休克蛋白的合成，能明顯減輕內(nèi)毒素造成的肝細胞的損傷程度。熱休克蛋白的肝細胞保護作用與其穩(wěn)定蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，發(fā)揮“分子伴娘”的作用有關(guān)。 3.2 前列腺素E（PGE） 是一種重要的內(nèi)源性細胞保護因子，對D-半乳糖胺及病毒性肝炎性細胞損傷有良好的保護作用，PGE的肝細胞保護作用是多環(huán)節(jié)多步驟的協(xié)同作用。它可以促進肝細胞DNA合成，誘導(dǎo)肝細胞分化，調(diào)節(jié)機體的免疫機能，改善自由基損傷造成的膜流動性低下，發(fā)揮膜穩(wěn)定作用，抑制Kupffer細胞TNF-的合成與釋放，增加肝血管生成。Muntane等11用外源性PGE治療暴發(fā)性病毒性肝炎，顯示了良好的治療效果。 3.3 一氧化氮  一氧化氮（NO）是近年來研究較多的血管活性物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)，具有廣泛的生物學(xué)作用。低劑量的NO是肝臟微循環(huán)功能的重要調(diào)節(jié)因子，而高濃度的NO卻有明顯的肝細胞毒性，是缺血再灌注性肝細胞損傷的重要致?lián)p傷因子之一12。NO造成的肝細胞損傷主要與其下調(diào)細胞色素P450、抑制