對(duì)氯苯氧異丁酸安妥明的合成

1、對(duì)氯苯氧異丁酸（安妥明）的合成適用對(duì)象藥物制劑專業(yè) 實(shí)驗(yàn)學(xué)時(shí) 20學(xué)時(shí)一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康恼莆瞻餐酌骱铣芍锌s合反應(yīng)原理及產(chǎn)品精制操作方法。了解和掌握成鹽方法，原理以及基本操作。二、實(shí)驗(yàn)原理1、縮合反應(yīng)原理：2、成鋁鹽反應(yīng)式3、成鈣鹽反應(yīng)式三、儀器設(shè)備1、主要儀器：100ml三口燒瓶 1個(gè) 調(diào)速攪拌器 1個(gè)、100溫度計(jì) 1個(gè) 球形冷凝管 1個(gè)100ml抽濾瓶 1個(gè) 自動(dòng)電熱套 1個(gè)100ml燒杯 1個(gè) 250V調(diào)壓器 1個(gè)吸濾瓶 1個(gè) 布氏漏斗 1個(gè)表面皿 1個(gè) b型熔點(diǎn)測(cè)定管1個(gè)鐵架臺(tái) 1個(gè)2、儀器與實(shí)驗(yàn)裝置圖回流裝置 熔點(diǎn)測(cè)試裝置抽濾裝置四、相關(guān)知識(shí)點(diǎn)本課程知識(shí)點(diǎn)綜合：安妥明;【英文名】Clofi

2、brate 【類別】調(diào)節(jié)血脂及抗動(dòng)脈硬化藥 【別名】 安妥明;對(duì)氯苯氧異丁酸乙酯;冠心平;降脂乙酯;氯苯丁酯;祛脂乙酯;心血安 ，氯貝丁酯【外文名】Clofibrate【性狀】無色或黃色的澄清油狀液體，有特臭、味辛辣而甜；遇光色變深，幾不溶水。【藥理作用】能抑制膽固醇和甘油三酯的合成。促進(jìn)膽固醇和排泄，降低甘油三酯較降低膽固醇作用顯著。還有減低血液粘度，降低血漿纖維蛋白原含量，有抗血栓作用。 【適應(yīng)癥】 主要用于高甘油三酯血癥，尤其適用于、型高脂蛋白血癥，還用于動(dòng)脈粥樣硬化。氯貝丁酯能降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使過高的纖維蛋白濃度降低至正常，因而減少血栓形成，可單獨(dú)應(yīng)用或與抗凝劑合

3、用于缺血性心臟病人。多課程知識(shí)點(diǎn)綜合：縮合反應(yīng) condensation reaction 兩個(gè)或兩個(gè)以上有機(jī)分子相互作用后以共價(jià)鍵結(jié)合成一個(gè)大分子，并常伴有失去小分子（如水、氯化氫、醇等）的反應(yīng)。在多官能團(tuán)化合物的分子內(nèi)部發(fā)生的類似反應(yīng)則稱為分子內(nèi)縮合反應(yīng)。縮合反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)，尤其是有機(jī)合成中應(yīng)用很廣。 羥醛縮合反應(yīng)。為醛、酮或羧酸衍生物等羰基化合物在羰基旁形成新的碳-碳鍵 ， 從而把兩個(gè)分子結(jié)合起來的反應(yīng)。這些反應(yīng)通常在酸或堿的催化作用下進(jìn)行。一個(gè)羰基化合物在反應(yīng)中生成烯醇或烯醇負(fù)離子后進(jìn)攻另一個(gè)羰基的碳原子，從而生成新的碳-碳鍵 。 最簡(jiǎn)單的例子是乙醛的羥醛縮合反應(yīng)： 五、實(shí)驗(yàn)步驟（一）

4、縮合反應(yīng)1.原料規(guī)格及投藥量名稱規(guī)格摩爾數(shù)（重量）對(duì)氯苯酚工業(yè)0.1 (12.9g)氫氧化鈉C.P.0.53 (21.2g)丙酮C.P.0.88 (64.6ml)氯仿C.P.0.13 (10.5ml)鹽酸濃鹽酸（36）Q.S. (適量)2、操作方法：在裝有液封攪拌和溫度計(jì)（100）和滴液漏斗（60ml）的干燥三口瓶（250ml）中，投入對(duì)氯苯酚、丙酮、開攪拌，再分次投入NaOH，充分?jǐn)嚢?，使NaOH混懸在反應(yīng)液中，水浴上加熱，至內(nèi)溫42左右，開始由滴液漏斗緩緩滴加計(jì)算量的氯仿，滴加氯仿時(shí)反應(yīng)溫度始終控制在4248之間，不得超過50，加畢，稍后移去滴液漏斗，安裝回流裝置，在緩緩攪拌下，蒸餾回收丙

5、酮，至反應(yīng)物呈稠糊狀時(shí)，從插溫度計(jì)口加入熱水100ml，加熱至70使反應(yīng)物全部溶解，第二次蒸餾丙酮，蒸餾丙酮完畢后，將瓶中反應(yīng)物倒入250ml的燒杯中，在攪拌下用15HCl趁熱中和至PH2，冷卻至結(jié)晶產(chǎn)生，進(jìn)行下一步精制。（二）精制操作：將結(jié)晶液先傾去上層大部分水，再用玻棒將結(jié)晶塊輕輕搗碎，抽濾，結(jié)晶水洗滌二次，每次15ml，抽干，石油醚洗二次，每次15ml，抽濾，又水洗二次，每次15ml，抽干，用甲苯洗二次，每次15ml，抽干，最后水洗二次，每次15ml，壓緊抽干，得淡黃色的對(duì)氯苯氧異丁酸粗品，稱重。取上述干燥的粗品12.5g（折合干燥的7.5g左右）置于250ml燒杯中，加入蒸餾水40ml

6、，水浴加熱至6065，加10NaOH液16ml，攪拌使溶液pH為8左右，如不到pH8則繼續(xù)用堿液調(diào)，加活性炭0.4g，保濕15分鐘，趁熱抽濾，濾液調(diào)節(jié)至溫度為55時(shí)，用18C.P鹽酸調(diào)節(jié)至pH2，放置冷水浴中冷卻30分鐘，析出沉淀，抽濾，沉淀用蒸餾水洗滌5次，每次20ml，取出沉淀，置紅外燈下于50干燥，得白色結(jié)晶粉末，稱重，測(cè)熔點(diǎn)m.p118122。計(jì)算收得率。（三）安妥明TLC反應(yīng)終點(diǎn)的判斷方法：薄層層析法固定相：硅膠G展開劑：氯仿甲醇（7：3）點(diǎn)樣量：各10 l （對(duì)氯苯酚甲醇液1ng/ml和反應(yīng)液）顯色：紫外 UV254nm附注1.縮合反應(yīng)時(shí)，所用的儀器必須事前干燥,原料必須無水，水的

7、存在必將使收率降低。因此需用液封裝置，回流冷凝管需裝上CaCl2干燥管。2.縮合反應(yīng)所用的催化劑必須是強(qiáng)堿，如固體NaOH、KOH，粒堿更好，液堿則不行。3.縮合反應(yīng)的產(chǎn)率與反應(yīng)溫度很有關(guān)系，反應(yīng)溫度高，加熱時(shí)間長(zhǎng)，將使油狀物增多，因而要控制反應(yīng)溫度及避免加熱時(shí)間過長(zhǎng)。4.縮合產(chǎn)物對(duì)氯苯氧異丁酸可溶于丙酮，所以反應(yīng)回收丙酮時(shí)，必須盡量回收完全，否則收率降低。5.在精制時(shí)的洗滌一定為使用水、石油醚、水和甲苯交替洗滌，以除去有機(jī)和無機(jī)雜質(zhì)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。（四）成鋁鹽1、原料規(guī)格及投料量名稱規(guī)格摩爾數(shù)（重量）對(duì)氯苯氧異丁酸自制5.4g氫氧化鈉C.P.1.5g水38ml氯化鋁C.P.30g水16ml2

8、.操作步驟：1）測(cè)對(duì)氯苯氧異丁酸的熔點(diǎn)對(duì)氯苯氧異丁酸的熔點(diǎn)為120.52，否則重新精制。對(duì)氯苯氧異丁酸鋁的制備將3.0g結(jié)晶氯化鋁置于150ml高型燒杯中，加水16.5ml，攪拌溶解，備用。如果溶液不澄清，渾濁，需過濾。先用NaOH1.46g，水38ml配成為4%的NaOH溶液，加入5.4g對(duì)氯苯氧異丁酸，攪拌溶解，備用。如果溶液不澄清，渾濁，需過濾，濾液備用。將盛有氯化鋁溶液的燒杯置水浴加熱，開動(dòng)攪拌，當(dāng)內(nèi)溫7080時(shí)，滴入對(duì)氯苯氧異丁酸堿性溶液，立即產(chǎn)生白色沉淀，控制反應(yīng)液pH34，加畢，攪拌保溫反應(yīng)半小時(shí)，趁熱抽濾。沉淀物、用水洗滌，壓緊抽干，置紅外燈下于80干燥，得安妥明鋁，稱重，計(jì)算

9、收得率。附注1成鋁鹽時(shí)控制反應(yīng)液維持在pH34，酸性過大，會(huì)產(chǎn)生對(duì)氯苯氧異丁酸沉淀，酸性過?。▔A性）又會(huì)產(chǎn)生氫氧化鋁沉淀，所以加入時(shí)，一定是將對(duì)氯苯氧異丁酸堿性溶液滴入氯化鋁溶液中，不能反過來操作。而且加入速度必須由滴液漏斗緩緩滴加，如一次加入或加入太快，會(huì)使局部反應(yīng)液堿度過大，也可造成局部氫氧化鋁沉淀。（五）成鈣鹽1.原料規(guī)格及投料量名稱規(guī)格摩爾比對(duì)氯苯氧異丁酸自制15.4g氫氧化鈉C.P.1.071.5g氯化鈣C.P.0.572.操作步驟：將對(duì)氯苯氧異丁酸置于150ml高型燒杯中，不斷攪拌下分次加入10%NaOH溶液，調(diào)節(jié)pH67，加入活性碳，于60攪拌退色15分鐘，趁熱過濾，取濾液在攪拌

10、下于7075時(shí)，滴入20%氯化鈣溶液，控制反應(yīng)液中性，至母液加氯化鈣溶液無白色沉淀析出為止，過濾，濾液用水洗滌兩次，壓緊抽干，于90干燥，得安妥明鈣，稱重，計(jì)算收得率。六、實(shí)驗(yàn)報(bào)告要求1. 認(rèn)真完成實(shí)驗(yàn)報(bào)告，報(bào)告要用實(shí)驗(yàn)報(bào)告紙。2. 應(yīng)在理解的基礎(chǔ)上簡(jiǎn)單扼要的書寫實(shí)驗(yàn)原理，不提倡大段抄書。3. 應(yīng)結(jié)合具體的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象和問題進(jìn)行討論，不提倡純理論的討論，更不要從其它參考資料中大量抄錄。 4.實(shí)驗(yàn)報(bào)告的分?jǐn)?shù)與報(bào)告的篇幅無關(guān)。 七、思考題（1）縮合反應(yīng)為什么要求無水操作？（2）影響縮合反應(yīng)收率的主要因素是什么？（3）成鋁鹽時(shí)，規(guī)定將對(duì)氯苯氧異丁酸堿性溶液滴入氯化鋁溶液中，反過來操作

11、行不行？為什么？（4）成鋁鹽時(shí)控制反應(yīng)液維持在pH34，為什么？（5）成鋁鹽時(shí)于成鈣鹽之異同點(diǎn)。八、實(shí)驗(yàn)成績(jī)?cè)u(píng)定辦法主要評(píng)分點(diǎn)：表1項(xiàng)目組織紀(jì)律安全意識(shí)勞動(dòng)態(tài)度衛(wèi)生習(xí)慣動(dòng)手能力觀察能力分析問題和解決問題能力優(yōu)(1820分)不遲到、不早退，安全意識(shí)強(qiáng)，認(rèn)真填好儀器使用記錄，臺(tái)面整潔，值日工作認(rèn)真 實(shí)驗(yàn)操作正確、規(guī)范、熟練，儀器設(shè)備操作標(biāo)準(zhǔn)合理 仔細(xì)觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，實(shí)驗(yàn)記錄完整實(shí)驗(yàn)中善于發(fā)現(xiàn)問題，并聯(lián)系理論知識(shí)解釋和解決問題良(1617分)不遲到、不早退，安全意識(shí)強(qiáng)，認(rèn)真填好儀器記錄，臺(tái)面整潔，值日工作認(rèn)真 實(shí)驗(yàn)基本操作正確、規(guī)范、熟練；儀

12、器設(shè)備操作合理認(rèn)真觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，測(cè)量數(shù)據(jù)較準(zhǔn)確實(shí)驗(yàn)中能發(fā)現(xiàn)問題，在教師啟發(fā)下能解決問題中(14-15分)不遲到、不早退，安全意識(shí)較強(qiáng)，能填寫儀器記錄，臺(tái)面不夠整潔，值日工作較認(rèn)真 操作一般，沒有明顯的操作問題，儀器使用基本正確較認(rèn)真觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象測(cè)量數(shù)據(jù)記錄較完整對(duì)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的問題自己不能解決，在教師啟發(fā)和幫助下能初步解決及格(12-13分)有遲到和早退現(xiàn)象，安全意識(shí)較弱，能填好儀器記錄，臺(tái)面較亂，值日工作不太認(rèn)真 操作一般，偶有違反操作規(guī)程，經(jīng)指出后能改正，儀器使用基本正確一般的觀察現(xiàn)象，但不仔細(xì)，出現(xiàn)異?，F(xiàn)象也無動(dòng)于衷，數(shù)據(jù)基本正確，記錄欠條理對(duì)實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的問題沒有思想準(zhǔn)

13、備，需經(jīng)教師的提醒和具體幫助能解決一般問題不及格(11分以下) 遲到或早退超過三次，安全意識(shí)淡薄，不填儀器記錄，臺(tái)面較亂，值日工作不認(rèn)真負(fù)責(zé)多次違反操作規(guī)程，經(jīng)教師指出后尚不改正，儀器使用不正確，造成操作事故不注意觀察，涂改記錄的數(shù)據(jù) 對(duì)實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的問題不知所措表2項(xiàng)目預(yù)習(xí)報(bào)告實(shí)驗(yàn)報(bào)告表達(dá)能力實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論和創(chuàng)新能力優(yōu)(3640分)預(yù)習(xí)報(bào)告認(rèn)真；實(shí)驗(yàn)報(bào)告文字表達(dá)通順而準(zhǔn)確，圖表制作規(guī)范準(zhǔn)確，文字端正，報(bào)告整潔，討論深入數(shù)據(jù)處理和圖形分析準(zhǔn)確實(shí)驗(yàn)報(bào)告聯(lián)系理論知識(shí)解釋和解決問題，討論認(rèn)真、深入能在實(shí)驗(yàn)結(jié)的基礎(chǔ)上有獨(dú)見解和體會(huì)，并善于運(yùn)用現(xiàn)代手段和方法處理數(shù)據(jù) 良(3235分)預(yù)習(xí)報(bào)告較認(rèn)真；實(shí)驗(yàn)報(bào)告文字表達(dá)通順而準(zhǔn)確，圖表制作較規(guī)范準(zhǔn)確，數(shù)據(jù)處理和圖形分析較準(zhǔn)確，報(bào)告整潔、清楚 數(shù)據(jù)處理和圖形分析較準(zhǔn)確實(shí)驗(yàn)中能發(fā)現(xiàn)問題，在教師啟發(fā)下能解決問題，在報(bào)告中討論了這些問題，實(shí)驗(yàn)報(bào)告認(rèn)真實(shí)驗(yàn)中有較好的見解和體會(huì)中(28-31分)預(yù)習(xí)報(bào)告較認(rèn)真； 實(shí)驗(yàn)報(bào)告基本上能正確地表達(dá)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和看法；報(bào)告整齊數(shù)據(jù)處理和圖形分析較準(zhǔn)確對(duì)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的問題自己不能解決，在教師啟發(fā)和幫