工藝確認(rèn) 工藝驗證

1、1. 工藝驗證系列：第一節(jié)-工藝驗證概述及傳統(tǒng)工藝驗證1.1. 工藝驗證的定義工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗證可以有不同的驗證方法，一般包括：傳統(tǒng)工藝驗證（前驗證、同步驗證）以及基于生命周期的工藝驗證（工藝設(shè)計、工藝確認(rèn)、持續(xù)工藝確認(rèn)）。工藝驗證不應(yīng)該是一次性的事情。鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)采用新的工藝驗證方法，即基于生命周期的方法，將工藝研發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗證、常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)中持續(xù)工藝確認(rèn)相結(jié)合，來確定工藝始終如一的處于受控狀態(tài)。1.2. 工藝驗證的一般原則 工藝驗證的方法和方針應(yīng)該有文件記錄，例如，在驗證總計劃中規(guī)定。&#

2、160;采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行的首次工藝驗證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果采用簡略的方式進(jìn)行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進(jìn)行驗證，或適當(dāng)減少驗證批次。 工藝驗證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。    企業(yè)通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。 企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、

3、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進(jìn)行更新。工藝驗證一般在支持性系統(tǒng)和設(shè)備確認(rèn)完成后才可以開始。在某些情況下，工藝驗證可能與性能確認(rèn)同步開展。用于工藝驗證的分析方法已經(jīng)過驗證。用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供，否則需評估可能存在的風(fēng)險。日常生產(chǎn)操作人員及工藝驗證人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。工藝驗證在執(zhí)行前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估，以確定存在的風(fēng)險點。如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認(rèn)等驗證方式，經(jīng)風(fēng)險評估后可進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。對于既有產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝與控制必須符合上市授權(quán)，并符合當(dāng)前

4、對該產(chǎn)品類型的許可標(biāo)準(zhǔn)。如果需要的話，應(yīng)提交上市授權(quán)變更。對從一個場所轉(zhuǎn)移到另外一個場所或者在相同場所的產(chǎn)品工藝驗證，驗證批的數(shù)目可以通過括號法減少。然而，現(xiàn)有的產(chǎn)品知識，包括以前的工藝驗證內(nèi)容，應(yīng)該是合適的。如果合理，不同的規(guī)格、批量和包裝量/容器類型的工藝驗證的選擇也可以使用括號法。1.3. 傳統(tǒng)工藝驗證傳統(tǒng)工藝驗證的類型一般包括前瞻性驗證、同步性驗證。前驗證一般在藥物研發(fā)和/或工藝研發(fā)結(jié)束后，在放大至生產(chǎn)規(guī)模后，成品上市前進(jìn)行。前瞻性驗證是正式商業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量活動，是在新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。在對患者利益有很大的風(fēng)險的例外情況，也可

5、以在常規(guī)生產(chǎn)中進(jìn)行工藝驗證，即同步驗證，例如，因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進(jìn)行驗證批次的生產(chǎn)。然而，實施同步驗證的決定必須進(jìn)行論證，在驗證總計劃中進(jìn)行記錄，并由授權(quán)人員批準(zhǔn)。因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應(yīng)當(dāng)增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。傳統(tǒng)工藝驗證方法，是在日常條件下生產(chǎn)若干批次的成品來確認(rèn)其重現(xiàn)性。應(yīng)編寫書面的工藝驗證方案，并按照工藝驗證方案來證明工藝的重現(xiàn)性及符合性，一般情況下，在日常生產(chǎn)條件下至少連續(xù)生產(chǎn)3批形成一個驗證程序是可以被接受的。也可通過考量是否使用了標(biāo)準(zhǔn)方法生產(chǎn)，及類似產(chǎn)品或工藝是否已經(jīng)在現(xiàn)場使用過，來解釋證

6、明可選擇其他的批次數(shù)。三個批次的初始驗證實踐可能需要后續(xù)批次中獲得數(shù)據(jù)類來補充，這些后續(xù)批次將作為一個持續(xù)工藝確證活動的一部分。1.3.1.  工藝驗證方案工藝驗證方案中至少要包含但不限于以下要素：目的及范圍；職責(zé)；l 參考文件及相關(guān)法規(guī)；l 產(chǎn)品和工藝描述（包括批量等）及相關(guān)的主批記錄；l 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及其接受限度；l 關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；l 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；l 建議的中間工藝控制參數(shù)范圍與驗收標(biāo)準(zhǔn)。l 成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；擬進(jìn)行的額外試驗，以及測試項目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，和已驗證的用于測試的分析方法；驗證前檢查確認(rèn)，包括：設(shè)備設(shè)施/公用系統(tǒng)驗證

7、及監(jiān)控狀態(tài)、分析方法驗證狀態(tài)、檢測儀器驗證狀態(tài)、物料檢查確認(rèn)、人員培訓(xùn)、儀器儀表校準(zhǔn)情況等；取樣方法、計劃及評估標(biāo)準(zhǔn)；工藝驗證執(zhí)行策略/方法；待執(zhí)行的附加測試，與接受標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果記錄與評估方法（包括偏差處理）；建議的時間進(jìn)度表1.3.2.  工藝驗證實施工藝驗證實施必須有經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行，并按照規(guī)定的驗證時間計劃進(jìn)行。工藝驗證期間，車間人員的一切行為均應(yīng)按照相關(guān)的管理、操作SOP進(jìn)行。操作人員按生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定進(jìn)行操作，生產(chǎn)工藝規(guī)程要對所要求的工作進(jìn)行充分描述。在工藝驗證過程中，將對所列出的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行檢查確認(rèn)。根據(jù)工藝過程及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的取樣計劃，合理安排人員進(jìn)行生產(chǎn)產(chǎn)品的

8、取樣并進(jìn)行檢測。生產(chǎn)工藝結(jié)束后，應(yīng)按文件規(guī)定對產(chǎn)品進(jìn)行成品檢驗，檢驗結(jié)果應(yīng)符合成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將統(tǒng)計結(jié)果記入測試數(shù)據(jù)表中。根據(jù)驗證檢驗結(jié)果，對工藝驗證結(jié)果的各步驟進(jìn)行分析、總結(jié)。1.3.3.  工藝驗證報告證明工藝驗證方案提供的記錄表中所有的測試項目都已完成并已附在總結(jié)報告上；證明所有變更和偏差已得到記錄和批準(zhǔn)并附在報告上，并提交批準(zhǔn)。報告內(nèi)容至少包括：u 批記錄及批檢驗數(shù)據(jù)，包括失敗測試的數(shù)據(jù)。u 對方案的結(jié)果進(jìn)行記錄以及評估，并形成分析報告。u 對整個工藝驗證進(jìn)行總結(jié)評價，評價結(jié)果記錄到驗證報告中。通過數(shù)據(jù)分析指出現(xiàn)有工藝規(guī)程或控制中需要適當(dāng)修訂和改變的地方，使工藝規(guī)程更加完善，工

9、藝過程更加穩(wěn)定。如果所得結(jié)果顯示已顯著偏離預(yù)期，則需要立即通知藥監(jiān)當(dāng)局。這種情況下，要擬定糾正措施，所有擬定的生產(chǎn)工藝變更均應(yīng)通過變更途徑經(jīng)過適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)批準(zhǔn)?；谒@得的數(shù)據(jù)，應(yīng)給出結(jié)論和建議，說明驗證時的監(jiān)控和中間控制是否都需要在日常生產(chǎn)中常規(guī)執(zhí)行。2. 工藝驗證系列：第二節(jié)-基于生命周期的工藝驗證之工藝設(shè)計階段2.1. 基于生命周期的工藝驗證基于生命周期的工藝驗證方法，將工藝研發(fā)/設(shè)計、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗證、常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)中控制狀態(tài)的工藝維護(hù)相結(jié)合，來確定工藝始終如一的處于受控狀態(tài)?；谏芷诘墓に囼炞C包括三個階段：第一階段-工藝設(shè)計：在開發(fā)和放大活動過程中獲得的知識基礎(chǔ)上，對商品化制造工藝

10、進(jìn)行定義。第二階段-工藝確認(rèn)：在此階段，對工藝設(shè)計進(jìn)行評估，以確認(rèn)工藝是否具備可重現(xiàn)的商品化制造能力。第三階段-持續(xù)工藝確認(rèn)：在日常生產(chǎn)中獲得工藝處于受控狀態(tài)的持續(xù)和不斷發(fā)展的保證?；谏芷诘墓に囼炞C活動過程，如圖：2.2. 工藝設(shè)計（第一階段）工藝設(shè)計是界定商業(yè)化制造工藝的活動，目的是設(shè)計適合可以始終如一地生產(chǎn)出符合其質(zhì)量屬性產(chǎn)品的日常商業(yè)化制造工藝。在此階段將建立和捕獲工藝知識與理解，確立生產(chǎn)工藝并建立工藝控制策略。開發(fā)過程中可以集中使用風(fēng)險評估與管理。從產(chǎn)品研發(fā)活動中獲得的工藝信息可在工藝設(shè)計階段應(yīng)用。商品化制造設(shè)備的設(shè)計功能和局限應(yīng)在工藝設(shè)計中予以考慮，不同組成批、生產(chǎn)操作人員、環(huán)

11、境條件、和測量系統(tǒng)等可能具有的對變異的預(yù)期作用也應(yīng)予以考慮。設(shè)計具備有效的工藝控制方法的高效工藝，有賴于獲得的工藝知識和理解。實驗設(shè)計（Design of Experiment, DOE）研究，即通過揭示關(guān)系，包括多種變異輸入的多遠(yuǎn)相互作用（如，組份個性或工藝參數(shù)）以及輸出結(jié)果（如，中間產(chǎn)物、成品），有助于開發(fā)工藝知識。風(fēng)險分析工具可用于甄選實驗設(shè)計研究的潛在變異以最大限度地減少開展的試驗總數(shù)，同時使獲得的知識最大化。實驗設(shè)計研究的結(jié)果能為組份質(zhì)量、設(shè)備參數(shù)及中間產(chǎn)物質(zhì)量屬性的范圍的建立提供理由和依據(jù)。通常，早期工藝設(shè)計不需要在cGMP條件下進(jìn)行，但是，早期的工藝設(shè)計實驗應(yīng)依照可靠的科學(xué)方法和

12、原則進(jìn)行，包括良好的文件管理規(guī)范。2.2.1.  第一階段可交付的成果主要有：2.2.1.1.  質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案（QTPP）藥品研發(fā)的目標(biāo)是設(shè)計一個高質(zhì)量產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝能始終如一的交付符合其預(yù)定性能的產(chǎn)品。第一階段初始就應(yīng)規(guī)定質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案，便于整個產(chǎn)品生命周期參考使用。質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案收錄藥品相關(guān)的所有質(zhì)量屬性，定期更新，以整合在藥品研發(fā)過程中可能生產(chǎn)的新數(shù)據(jù)，但不應(yīng)偏離藥品目標(biāo)產(chǎn)品檔案已確立的核心目標(biāo)。質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案總結(jié)了確保產(chǎn)品安全性與有效性的質(zhì)量屬性。它提供了一個評估產(chǎn)品質(zhì)量屬性關(guān)鍵性的起始點QTPP涉及的相關(guān)特征包括：臨床預(yù)定用途（如，劑型與劑量、給藥途徑

13、、釋放系統(tǒng)）；適合于即將開發(fā)的藥品劑型的藥用物質(zhì)質(zhì)量屬性（如，物理、化學(xué)與生物屬性）；適用于預(yù)期上市產(chǎn)品的藥品質(zhì)量屬性（如，純度/雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌、物理和化學(xué)性質(zhì)）；治療部分的釋放或轉(zhuǎn)遞，以及影響藥代動力學(xué)特征的屬性（如，溶出度）；影響工藝能力、穩(wěn)定性或藥品生物效應(yīng)的輔料與成分質(zhì)量屬性、藥物-輔料相容性，以及藥物-容器相容性2.2.1.2. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）關(guān)鍵質(zhì)量屬性是一個物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)性質(zhì)或特性，應(yīng)具備適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植?，以確保目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量。在工藝開發(fā)的早期，可用的產(chǎn)品屬性信息有限，因此，首套的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能來自早期開發(fā)和/或類似產(chǎn)品獲取的先前知識而不是大量的產(chǎn)

14、品特征。質(zhì)量屬性的關(guān)鍵程度從所用的風(fēng)險評估工具及屬性對安全性和有效性的潛在影響中得出，如下圖不確定性低中高(大量內(nèi)部知識,大量文獻(xiàn)知識)(若干內(nèi)部知識與科學(xué)文獻(xiàn))(沒有/很少內(nèi)部知識,科學(xué)文獻(xiàn)中信息十分有限)嚴(yán)重性高(對患者產(chǎn)生災(zāi)難性影響)關(guān)鍵關(guān)鍵關(guān)鍵中(對患者產(chǎn)生中度影響)潛在潛在潛在低(對患者產(chǎn)生邊緣性影響)非關(guān)鍵非關(guān)鍵潛在圖2 產(chǎn)品屬性關(guān)鍵性評估矩陣舉例注：嚴(yán)重性水平基于對患者的潛在影響，不確定性水平則基于用于確定屬性潛在嚴(yán)重性水平的可獲取信息量（產(chǎn)品知識及臨床試驗）的多少。潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性的辨識將從產(chǎn)品開發(fā)早期持續(xù)進(jìn)行。根據(jù)產(chǎn)品及其應(yīng)用的一般知識和有效的臨床與非臨床數(shù)據(jù)，對部分評估結(jié)果

15、將進(jìn)行進(jìn)一步的研究評估，以減少較高風(fēng)險屬性的不確定性的數(shù)量。在第二階段活動開始之前應(yīng)最終確定商業(yè)化產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2.2.1.3. 明確生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝旨在始終如一的提供滿足其質(zhì)量屬性需求的產(chǎn)品。研發(fā)過程中，隨著工藝的明確，工藝將被描述并作為一種工具來輔助風(fēng)險評估的實施和控制策略的研發(fā)。生產(chǎn)工藝可以用工藝描述、方塊圖、或工藝流程圖對各操作單元進(jìn)行描述，描述應(yīng)包含如下信息：u 工藝要求，包括原料、規(guī)模和操作順序u 設(shè)立工藝參數(shù)點與范圍u 物流（添加物、廢物、產(chǎn)品流）的辨識與定量u 檢驗、取樣、過程中間控制u 產(chǎn)品與其他添加溶液的保存時間與保存條件u 估算步驟產(chǎn)量與時間u 設(shè)備尺寸，含色譜柱與

16、過濾單元u 生產(chǎn)（如，過濾器）與產(chǎn)品組件（如，瓶、膠塞）的專門鑒別（制造商、部件編號）u 其他成功再現(xiàn)工藝所需的信息工藝的各種描述應(yīng)以報告的形式記錄，并可作為產(chǎn)品的技術(shù)轉(zhuǎn)移包的一部分。第一階段中，物料需求的增加（如，工藝與分析的發(fā)展、臨床需要）可引起工藝變更；對產(chǎn)品理解的提高可導(dǎo)致關(guān)鍵質(zhì)量屬性變更；對工藝?yán)斫獾奶岣呖梢鸩僮鲉卧黾?、消除或調(diào)整。應(yīng)記錄這些變更及其支撐理由，并在知識管理體系中存檔。研發(fā)報告中的商業(yè)化生產(chǎn)工藝研發(fā)與文件應(yīng)先于正式的工藝特征研究。在工藝特征中獲得的知識可能引起工藝描述的增加變更。所有的工藝變更都應(yīng)經(jīng)質(zhì)量體現(xiàn)中的變更控制規(guī)程審批。2.2.1.4. 分析方法原料、中間體

17、、藥用物質(zhì)及藥品的分析是控制策略與工藝特征研究的重要組成部分。研究所用的分析方法應(yīng)適合其預(yù)定用途，科學(xué)、可靠且可再現(xiàn)。研發(fā)過程中所使用的分析方法應(yīng)在第一階段進(jìn)行確認(rèn)/驗證，并為此階段的生命周期評價測試提供檢驗方法。工藝特征研究過程中使用的分析方法的信息應(yīng)包含在工藝特征計劃中，并在研究報告中記錄。2.2.1.5. 風(fēng)險評估與參數(shù)關(guān)鍵性確定商業(yè)化控制策略研發(fā)中，理解工藝參數(shù)變化的影響性和適當(dāng)控制的應(yīng)用是基礎(chǔ)要素。在工藝特征研究之前，基于先驗知識和早期開發(fā)工作，初始評估并辨識出工藝過程中對產(chǎn)品質(zhì)量或工藝性能產(chǎn)生最大影響的輸入?yún)?shù)，為后續(xù)的工藝特征研究奠定基礎(chǔ)。在后續(xù)的工藝特征研究中，隨著研究的深入，

18、應(yīng)基于關(guān)鍵性和風(fēng)險分析確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。在第一階段應(yīng)以文件形式明確定義并清晰理解參數(shù)制定，且其定義在整個驗證周期內(nèi)應(yīng)保持一致。參數(shù)可基于對產(chǎn)品質(zhì)量和工藝性能的影響來評估定義?；趯Ξa(chǎn)品質(zhì)量的影響可將工藝參數(shù)評估為：關(guān)鍵工藝參數(shù)：此工藝參數(shù)發(fā)生改變后可影響某項關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ICH Q8）。關(guān)鍵工藝參數(shù)在一個較窄的可變范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)。非關(guān)鍵工藝參數(shù)：工藝參數(shù)在較大范圍內(nèi)變動不影響產(chǎn)品質(zhì)量?；趯に囆阅艿挠绊懣蓪⒎顷P(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)一步評估為：重要工藝參數(shù)：在規(guī)定的范圍外運行，對工藝性能或一致性具有影響。非重要工藝參數(shù)：在一個寬泛的范圍內(nèi)，對工藝性能或一致性影響很小。圖3提供了參數(shù)評估的決策樹：圖3

19、參數(shù)評估決策樹2.2.1.6. 工藝特征工藝特征是一系列的研究文件記錄，在這些研究中將操作參數(shù)進(jìn)行有目的地改變，以確定其對產(chǎn)品質(zhì)量屬性與工藝性能的影響。此方法運用風(fēng)險評估的知識與信息來確定一套工藝特征研究，以檢驗工藝參數(shù)的擬定范圍及相互作用，其結(jié)果信息用于定義工藝性能確認(rèn)的范圍與可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及設(shè)置最后的參數(shù)范圍。工藝特征通常要經(jīng)過實驗室小試模型、中試模型的研究。對于這些小規(guī)模的研究，應(yīng)比較原料、成分屬性、設(shè)備和工藝參數(shù)，并可表明商業(yè)化生產(chǎn)的工藝預(yù)期。當(dāng)實際性能與預(yù)期性能存在差異時，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)修改實驗室模型和模型預(yù)測。2.2.1.7. 產(chǎn)品特征檢驗計劃除了放行標(biāo)準(zhǔn)外，第一階段的可交付成果還應(yīng)包括

20、為了產(chǎn)品與工藝進(jìn)行綜合理解而對藥用物質(zhì)、藥品，或關(guān)鍵中間體進(jìn)行的其他測試。2.2.1.8. 工藝控制策略建立有效并適當(dāng)?shù)墓に嚳刂撇呗允堑谝浑A段藥品開發(fā)的重要成果之一。適當(dāng)?shù)目刂撇呗砸缘谝浑A段獲得的知識和經(jīng)驗為基礎(chǔ)，其有效性將指示生產(chǎn)工藝仍然處于受控狀態(tài)。有效控制策略的開發(fā)是一個重復(fù)過程，其始于開發(fā)早期，隨著工藝與產(chǎn)品知識的增加而進(jìn)化。所有產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，無論其是否被歸為關(guān)鍵，均歸為全面工藝控制戰(zhàn)略中，包括一下要素：u 原料控制u 放行標(biāo)準(zhǔn)u 過程中間控制與限度u 工藝參數(shù)設(shè)置點與范圍u 日常監(jiān)測要求（包括過程中間控制的取樣與檢驗）u 中間體、工藝溶液的儲存與實踐限度，及工藝步驟u 設(shè)計

21、空間（如適用）u 工藝過程分析技術(shù)（PAT）的應(yīng)用與算法（如使用PAT）2.2.1.9. 臨床生產(chǎn)經(jīng)驗-批記錄與生產(chǎn)記錄第一階段，用臨床試驗批來支持產(chǎn)品的審批。這些數(shù)據(jù)可與工藝特征數(shù)據(jù)一起，用于支持生產(chǎn)工藝參數(shù)和工藝控制策略的建立。數(shù)據(jù)還包括從開始到工藝性能確認(rèn)后的工藝監(jiān)控。早期批次數(shù)據(jù)不可能包含所有最終商業(yè)中執(zhí)行的控制，但信息對評價工藝性能仍有價值。如果用于支持范圍與限度，臨床批次數(shù)據(jù)也應(yīng)包含于最終的工藝設(shè)計報告中，用以調(diào)整工藝和控制策略。第一階段結(jié)束時應(yīng)生成最終批記錄，并作為第二階段的前奏。2.2.1.10.  工藝設(shè)計報告報告工藝設(shè)計報告也是第一階段的輸出結(jié)果。作為一個詳細(xì)描述

22、預(yù)期商業(yè)化工藝的活文件，其在內(nèi)部規(guī)程方面可有各種不同名稱。可用第一階段的研究數(shù)據(jù)來支持這個文件，并證明范圍和工藝控制策略。其他數(shù)據(jù)和工藝知識可從生產(chǎn)工藝變更中所獲得，并納入第二階段與第三階段。工藝設(shè)計報告文件應(yīng)注意信息的更新。工藝設(shè)計報告一般包括：l 對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參考及風(fēng)險評估的支撐資料l 工藝流程圖l 流程描述表-輸入（中控）、輸出（過程中間測試與限度，過程中間標(biāo)準(zhǔn)）l 工藝參數(shù)與范圍l 對關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝性能有影響的參數(shù)風(fēng)險的分類l 設(shè)計空間（如適當(dāng)）l 所有參數(shù)范圍的證明與數(shù)據(jù)支持（如，特征數(shù)據(jù)、開發(fā)研究、臨床生產(chǎn)歷史）2.2.1.11. 工藝驗證總計劃工藝驗證總計劃可始于第一階段

23、，并為第二階段活動進(jìn)行準(zhǔn)備。應(yīng)對驗證策略及支持原理進(jìn)行概述，通常包括：工藝特征計劃生產(chǎn)工藝及控制策略描述職能與職責(zé)工藝確認(rèn)或工藝性能確認(rèn)計劃（工藝性能確認(rèn)策略、使用的設(shè)備設(shè)施列表、分析方法與狀態(tài)列表、取樣計劃、在計劃中即將實施的方案列表）建議時間與交付結(jié)果時間表偏差處理與修正規(guī)程 持續(xù)工藝確認(rèn)計劃3. 工藝驗證系列：第三節(jié)-基于生命周期的工藝驗證之工藝確認(rèn)階段3.1. 工藝確認(rèn)（第二階段）第二階段的工藝確認(rèn)證明了工藝如預(yù)期進(jìn)行并可重復(fù)產(chǎn)出商業(yè)化產(chǎn)品。應(yīng)在商業(yè)化批次放行前完成，包括：設(shè)施、設(shè)備與公用設(shè)施的設(shè)計與確認(rèn)（應(yīng)在工藝確認(rèn)前完成）。工藝性能確認(rèn)，用以證明對變異的控制及生產(chǎn)出符合預(yù)

24、定質(zhì)量屬性產(chǎn)品的能力。 系統(tǒng)設(shè)計與確認(rèn)策略在生產(chǎn)工藝中使用的設(shè)施、設(shè)備、公用設(shè)施與儀器（統(tǒng)稱為系統(tǒng)）應(yīng)適當(dāng)并適用于工藝用途，其操作期間的性能應(yīng)穩(wěn)定可靠。影響產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)，已減少設(shè)備性能中的工藝變量。應(yīng)按預(yù)先制定的項目計劃對這些系統(tǒng)進(jìn)行審核和確認(rèn)，并在第二階段的工藝性能確認(rèn)活動前完成，并處理完所有偏差。系統(tǒng)確認(rèn)順序如圖1圖1 系統(tǒng)確認(rèn)順序確認(rèn)研究確保了生產(chǎn)系統(tǒng)按照設(shè)計與運行的要求處于受控狀態(tài)。為了保持工藝有效期且受控，系統(tǒng)必須保持在類似于確認(rèn)期間呈現(xiàn)的狀態(tài)。因此，重要的是要定期評估、評價系統(tǒng)，以判斷其控制狀態(tài)。評估審核的信息應(yīng)包括，但不僅限于：l 校準(zhǔn)記錄l 預(yù)防和糾正維護(hù)

25、記錄l 設(shè)備日志l 培訓(xùn)記錄l 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程l 變更l 工作指令l 監(jiān)測結(jié)果與趨勢l 不符合項報告與偏差l 故障調(diào)查l 再確認(rèn)研究對系統(tǒng)的定期評估可引起額外的相關(guān)確認(rèn)或測試。工藝的有關(guān)變更、超標(biāo)數(shù)據(jù)結(jié)果與趨勢、調(diào)查等也可引發(fā)事件驅(qū)動評估與重新確認(rèn)。  工藝性能確認(rèn)a）工藝性能確認(rèn)遵循的一般原則及策略：工藝性能確認(rèn)標(biāo)志著將開發(fā)和臨床生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到日常商業(yè)化生產(chǎn)中。其證明了商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模中工藝設(shè)計的有效性及工藝控制策略的適用性。同時使日常生產(chǎn)中的系統(tǒng)監(jiān)控及規(guī)程能夠探測并修復(fù)產(chǎn)品生命周期中潛在的工藝變異源頭。工藝性能確認(rèn)應(yīng)結(jié)合實際設(shè)施、公用設(shè)施、設(shè)備、以及在商品化制造工藝、控制程序和生

26、產(chǎn)商品批次組份方面接受過培訓(xùn)的人員。工藝性能確認(rèn)方法應(yīng)該基于可靠的科學(xué)，以及生產(chǎn)商對產(chǎn)品和工藝的理解和工藝控制水平。為充分理解商品化工藝，生產(chǎn)商需考慮規(guī)模效應(yīng)。不過，如果有工藝設(shè)計階段數(shù)據(jù)提供保證，通常不需要在商品化大規(guī)模生產(chǎn)探索整個運行范圍。來自所有相關(guān)研究的累積數(shù)據(jù)（例如，經(jīng)過設(shè)計的實驗、實驗室小試、中試、以及商品批次）應(yīng)當(dāng)用于在工藝性能確認(rèn)中建立生產(chǎn)條件。工藝性能確認(rèn)研究中的“成功”執(zhí)行批次數(shù)不應(yīng)視為工藝性能確認(rèn)階段的首要目標(biāo)。更重要的是通過商業(yè)規(guī)模批次的成功運行可表明操作的熟練程度和工藝設(shè)計健全性的同時，還應(yīng)將這些批次視為一種獲取信息及數(shù)據(jù)的手段，來證明工藝控制策略的有效性。應(yīng)基于風(fēng)險

27、的方法來定義驗證的批數(shù)，使研究批數(shù)與工藝風(fēng)險達(dá)成平衡。工藝性能研究批數(shù)的影響因素通常包括：性能與可接受標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)的類型與數(shù)量，對第一階段的理解水平，生產(chǎn)技術(shù)的類型及復(fù)雜性，先驗知識，原料/設(shè)備/操作人員的變異性等。在絕大多數(shù)情況下，與典型的常規(guī)化生產(chǎn)相比，工藝性能確認(rèn)將擁有較高的取樣和額外檢測水平，以及更仔細(xì)的工藝性能詳查。監(jiān)測和檢測水平應(yīng)足以在整個批次內(nèi)確認(rèn)始終如一的產(chǎn)品質(zhì)量。工藝性能確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于第一階段數(shù)據(jù)、先驗知識以及設(shè)備能力。通?？紤]因素包括：歷史數(shù)據(jù)/先驗知識，臨床前、開發(fā)、臨床、預(yù)商業(yè)批，早期分析方法的適用性，可獲得的數(shù)據(jù)量（工藝?yán)斫馑剑?，工藝中的取樣點，藥典要求。為確

28、定工藝性能確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將所有考慮的要素進(jìn)行描述或引用（如其他文件中有描述）。應(yīng)規(guī)定批內(nèi)和批間一致性的標(biāo)準(zhǔn)。所有用于第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)中跟蹤與趨勢分析所指定的參數(shù)與屬性應(yīng)列入工藝性能可接受標(biāo)準(zhǔn)中。在工藝驗證生命周期法中，除了第一階段的研究數(shù)據(jù)外，還可使用先驗知識即從相似產(chǎn)品與工藝中獲得的先驗經(jīng)驗來支持工藝控制狀態(tài)的高度置信，比如，從先驗經(jīng)驗中獲得的某些中控標(biāo)準(zhǔn)、保留時間限等。用于支持工藝性能確認(rèn)階段的既存數(shù)據(jù)（先驗經(jīng)驗），應(yīng)將其原理與科學(xué)證據(jù)記錄與工藝驗證總計劃中。所有支持工藝性能確認(rèn)的先驗知識及第一階段數(shù)據(jù)必須可恢復(fù)、可追溯、經(jīng)過確認(rèn)。使用過程分析檢測（PAT）的生產(chǎn)工藝可能需要一種

29、不同的工藝性能確認(rèn)方法證明。無論如何，驗證任何生產(chǎn)工藝的目的只有一個，即為工藝可重現(xiàn)和始終如一地產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品建立科學(xué)證據(jù)。從第一階段過渡到第二階段并非嚴(yán)格按序進(jìn)行，會存在交叉、重疊。盡管工藝性能確認(rèn)活動的開始并不取決于第一階段所有活動的完成，但仍應(yīng)進(jìn)行就緒評估活動，以確定有足夠的信息與完成活動的時間來支持并推進(jìn)工藝性能確認(rèn)批次生產(chǎn)。就緒評估應(yīng)包括來自第一階段以及其他要素的的交付成果：n 質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案n 關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵性評估n 商業(yè)生產(chǎn)工藝描述n 分析方法n 已經(jīng)批準(zhǔn)的商業(yè)批記錄n 工藝設(shè)計報告n 工藝驗證總計劃n 質(zhì)量體系與培訓(xùn)n 批準(zhǔn)的工藝性能確認(rèn)方案n 工藝性能確認(rèn)方案工藝性能確認(rèn)

30、方案是一個用于實施工藝性能確認(rèn)研究的文件。方案應(yīng)經(jīng)過包括質(zhì)量部在內(nèi)的交叉智能小組的審核批準(zhǔn)。必須在工藝性能確認(rèn)活動開始前得到批準(zhǔn)。工藝性能確認(rèn)方案應(yīng)包括一下要素：生產(chǎn)條件，包括運行參數(shù)、工藝限度和組份（原材料）輸入。待收集數(shù)據(jù)以及何時和如何對其進(jìn)行評估。每一個重要工藝步驟需開展的檢測（過程、放行、鑒定）以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。取樣方案及計劃，包括每一單元操作及屬性的取樣點、樣品數(shù)和取樣頻率。用于分析所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)方法描述（如：定義批內(nèi)及批間變異的統(tǒng)計度量） 強調(diào)期望條件與非一致性數(shù)據(jù)處理之間的偏差規(guī)定。廠房設(shè)施、設(shè)備、公用系統(tǒng)、檢測儀器的確認(rèn)，人員培訓(xùn)與確認(rèn)，以及材料來源核實等。用于檢測的

31、分析方法驗證狀態(tài)。相應(yīng)部門及質(zhì)量部門對方案的審核和批準(zhǔn)。  工藝性能確認(rèn)執(zhí)行與報告在相應(yīng)部門、包括質(zhì)量部門對方案已經(jīng)審核和作出批準(zhǔn)前，不應(yīng)開始執(zhí)行工藝性能確認(rèn)方案。在工藝性能確認(rèn)期間，必須遵照商品化制造工藝和日常程序。工藝性能確認(rèn)批次應(yīng)在正常條件下由日常要求進(jìn)行工藝中每一單元操作中的每一步驟的生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用設(shè)施系統(tǒng)、物料、人員、環(huán)境和制造工序。方案完成后，應(yīng)編寫報告，用文件記錄和評價遵守書面工藝性能確認(rèn)方案情況。報告應(yīng)：討論并相互參照方案的所有方面。按照方案規(guī)定，總結(jié)所收集的數(shù)據(jù)和對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對任何意外的觀察和方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)行評估?？偨Y(jié)和討論生產(chǎn)

32、中所有不符合項，例如偏差、異常檢測結(jié)果或與工藝有效性有關(guān)的其他信息。充分詳細(xì)的說明應(yīng)該對現(xiàn)行程序與控制措施采取的任何整改措施或變更。對數(shù)據(jù)是否顯示工藝符合方案建立的條件，和工藝是否被認(rèn)為處于受控狀態(tài)，應(yīng)詳述并明確結(jié)論。包括所有相應(yīng)部門和質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)。4. 持續(xù)工藝確認(rèn)第三階段驗證的目標(biāo)是在商品化生產(chǎn)期間持續(xù)保證工藝處于受控狀態(tài)（已驗證狀態(tài)）。持續(xù)工藝確認(rèn)計劃提供一種手段，來確保工藝確認(rèn)階段成功后工藝仍處于受控狀態(tài)。持續(xù)工藝確認(rèn)計劃必須建立一個持續(xù)和不斷發(fā)展的監(jiān)測程序，收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的信息和數(shù)據(jù)，從而使探測出非期望的工藝變異。通過評估工藝性能，發(fā)現(xiàn)問題和確定是否采取行動整改、提前預(yù)見和防止問題，從而使工藝保持受控。除此之外，為了維持驗證狀態(tài)，持續(xù)工藝確認(rèn)計劃還需建立基于事件的審核系統(tǒng)，就審核結(jié)果與生產(chǎn)、質(zhì)量、藥政利益相關(guān)者進(jìn)行溝通，修改控制策略（改進(jìn)或出于法規(guī)符合性等原因）。4.1. 持續(xù)工藝確認(rèn)計劃的文件編制某產(chǎn)品特定的持續(xù)工藝確認(rèn)計劃應(yīng)包括至少以下要素：u 各職能小組的角色和職責(zé)u 取樣與測試策略u 數(shù)據(jù)分析方法的選擇與應(yīng)用u 可接受標(biāo)準(zhǔn)u 超趨勢（OOT）和超標(biāo)準(zhǔn)（