對薈萃分析和匯總分析的解析

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上對分析和匯總分析的解析 魏文強(qiáng) 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所 一、分析概述 分析的定義及發(fā)展歷史 年，英國教育心理學(xué)家首先將合并統(tǒng)計(jì)量將文獻(xiàn)進(jìn)行分析的方法稱為“”。雖然諸多統(tǒng)計(jì)學(xué)家都對分析給出自己的定義，但其核心內(nèi)容都包含“分析是對以往的研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)定量的綜合的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法”這一核心。近年來，隨著循證醫(yī)學(xué)（ ，）的興起和發(fā)展，越來越多的統(tǒng)計(jì)學(xué)家不再將分析簡單地局限為一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，而是匯總多個同類研究結(jié)果，并對研究效應(yīng)進(jìn)行定量合并的分析研究過程，是一種定量的系統(tǒng)評價(jià)。分析的英文同義詞有、 、 、 、 、 ， 等，分析的中文譯名有薈萃分析、匯總分析、二次分析、元分

2、析、集成分析等多種，但直接稱為分析逐漸被大家接受。 分析與傳統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述 傳統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述以定性分析描述為主，一般是羅列以往的研究結(jié)果。傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述不可避免帶有主觀性，綜述者往往只選擇他認(rèn)為“重要的”、“有意義的”或支持他觀念的信息進(jìn)行綜述，而且，綜述者很少考慮樣本大小、研究設(shè)計(jì)等影響研究結(jié)果的重要因素。 分析則嚴(yán)格按照一定的方法和步驟對以往的研究結(jié)果進(jìn)行定量合并，得到效應(yīng)合并值的點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)。分析強(qiáng)調(diào)在對研究課題進(jìn)行系統(tǒng)全面文獻(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上確定選擇文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，并對原始文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格評價(jià)，因此能最大限度地減少偏倚，保證結(jié)論的客觀性、真實(shí)性和可靠性。 分析與系統(tǒng)綜述是對某個研究問題，根據(jù)預(yù)先確定的

3、標(biāo)準(zhǔn)，在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合該主題的相關(guān)原始文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，依照一定的標(biāo)準(zhǔn)化方法，進(jìn)行系統(tǒng)的識別、評價(jià)和總結(jié)是客觀地評價(jià)和綜合針對某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段，是循證決策的良好依據(jù)。分析是一種對具有相同目的的相互獨(dú)立的多個研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的綜合分析的研究方法，是進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)的一種研究手段和方法。 （）與分析都屬于綜合分析的方法，但分析多是發(fā)表結(jié)果的綜合，而更多強(qiáng)調(diào)對納入研究的原始資料的合并及再分析。 二、分析的目的 增加統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)功效 單個研究結(jié)果可能會因?yàn)闃颖玖科?，而使結(jié)果出現(xiàn)“無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”的結(jié)論?；蛘呷〉谩坝薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義”的結(jié)論把握度不夠大。分析綜合多個研究，無形中擴(kuò)大了樣本量，提高

4、了檢驗(yàn)功效。 定量估計(jì)研究效應(yīng)的平均水平多個研究的結(jié)果可能在程度上和方向上出現(xiàn)不一致，有些結(jié)果可能彼此矛盾，分析的結(jié)論是多個研究結(jié)果的平均水平，結(jié)論比較明確，而且更加精確。 評價(jià)研究結(jié)果的不一致性多個研究由于研究水平、研究對象、樣本含量等不一樣，其研究質(zhì)量可能有很大差異。分析可以考察研究間變異的來源，估計(jì)可能存在的偏倚。如果多個研究的同質(zhì)性較好，則分析的結(jié)論就更具普遍性。 通過亞組分析，得出一些新的結(jié)論。單個研究受樣本含量限制，如果作亞組分析（分層分析），往往會得出不準(zhǔn)確甚至是錯誤的結(jié)論。分析將多個同類研究按一定的協(xié)變量分組后作分層或亞組分析，探討分析結(jié)果與協(xié)變量的關(guān)系，增加分析結(jié)論的針對性和

5、說服力。 提出新的假說和研究思路分析可以探討單個研究中未闞明的某些問題，發(fā)現(xiàn)以往研究的不足之處，提出新的研究課題和研究方向。 三、分析的基本步驟 分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，也包括掇出問題，收集和分析數(shù)據(jù)，報(bào)告結(jié)果等基本研究過程，具體可細(xì)分為以下個方面： 。提出問題，制定研究計(jì)劃 明確研究目的、提出研究問題是最重要和最基本的步驟；提盤問題的過程也是系統(tǒng)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)的過程；一般針對臨床研究或流行病研究中不確定或有爭議的問題。提出研究問題應(yīng)包含四個要素，即研究對象、研究設(shè)計(jì)、處理因素、研究效應(yīng)。確定分析課題后，應(yīng)制訂詳緩酶研寵計(jì)翅書，包括磅究星的、研究意義等背景赫料，文獻(xiàn)檢索的途徑秘方法，文獻(xiàn)納入和剔

6、除的標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)收集的方法及統(tǒng)計(jì)分析步驟，結(jié)果的解釋等。 檢索相關(guān)研究文獻(xiàn)系統(tǒng)、全蕊的收集相關(guān)文獻(xiàn)是分析有別于傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的重要特征之一，也是完成一份離囊羹的分析報(bào)告酶基礎(chǔ)。在制定分櫥的研究計(jì)鯔書時，就應(yīng)確定檢索策略。實(shí)際操作中一般先進(jìn)行預(yù)檢索，大致確定檢索范圍，根據(jù)預(yù)檢索的結(jié)果修改檢索策略。檢索時可進(jìn)行必要的限定，如研究對象、語種、出版年限、出版類型等。檢索文獻(xiàn)時應(yīng)綜合考慮檢索結(jié)果的敏感性幫特弊性。保誕較高的查全率是最重要的，因?yàn)槁z了重要文獻(xiàn)可麓直接影響分析結(jié)論的可靠性和真實(shí)性。但查全率往往查準(zhǔn)率就會下降，如果檢索范圍太過寬泛，也會帶來文獻(xiàn)鑒別、篩選的困難。因此，在制定檢索策略時可以咨詢專韭

7、圖書館員或傣息檢索人員，盡量避免漏檢和誤檢?，F(xiàn)在可供選擇的計(jì)算機(jī)檢索工具很多，檢索國外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)營選數(shù)據(jù)庫，檢索中國網(wǎng)內(nèi)文獻(xiàn)的首選國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，還有圖書館（ ）由協(xié)作網(wǎng)出版的晦子出版物，利用圖書館可了勰哪頊臨床研究課題已進(jìn)行了分析或系統(tǒng)評價(jià)。 除了這些常用的數(shù)據(jù)庫外，一些專業(yè)的醫(yī)學(xué)網(wǎng)站也可以查到很多醫(yī)學(xué)信息，特別是最新出版的醫(yī)學(xué)期刊中的信息、一些醫(yī)學(xué)期刊也在網(wǎng)上提供免費(fèi)的全文服務(wù)，如、等著名的醫(yī)學(xué)蠲穩(wěn)。手工檢索也是一種常用的檢索方式，是計(jì)算機(jī)檢索的重要補(bǔ)充。還有很多文獻(xiàn)如專著、會議論文、學(xué)位論文、政府出版物等。 。選擇符合要求的研究文獻(xiàn) 根據(jù)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，在檢出的相關(guān)文獻(xiàn)中選擇符合要求

8、的文獻(xiàn)。為了減少選擇偏倚，制訂納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)主要關(guān)注研究對象、研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施或暴露、研究的結(jié)局、研究的時間及文章發(fā)表時間、樣本量的大小、隨訪時間等方面。應(yīng)納入分析研究對象的疾癔類型、年齡、性別、病情嚴(yán)重程度均應(yīng)作出規(guī)定；明確哪些設(shè)計(jì)類型的研究可以納入，如果把各種設(shè)計(jì)類型的資料都納入，研究間可能有較大異質(zhì)性，這時可按照資料類型分組的單獨(dú)進(jìn)行分析；觀察性研究中應(yīng)確定暴露是什么，臨床試驗(yàn)中則應(yīng)規(guī)定干預(yù)措施的劑量和強(qiáng)度、病例的依從性等，而且要考慮不同研究中暴露或處理的一致性；選擇可以量化的、具可比性的、反映最終結(jié)局或預(yù)后的變量作為臨床試驗(yàn)中療效判定指標(biāo)或觀察性研究中暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)

9、，如相對危險(xiǎn)度、優(yōu)勢比、危險(xiǎn)度差值、均數(shù)之差等；應(yīng)明確如何查全早期文獻(xiàn)及文獻(xiàn)發(fā)表的語言等要求；應(yīng)對納入文獻(xiàn)樣本量及隧訪年限作趲規(guī)定。 需要淀意的是，納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)制定得過嚴(yán)或過寬都存在一定的弊端。如果制定的標(biāo)準(zhǔn)很嚴(yán)，盡管進(jìn)入分析的研究間同質(zhì)性很好，但可能符合要求的文獻(xiàn)很少，甚至只有一、二篇，這就有違通過分析增加統(tǒng)計(jì)學(xué)功效、定量估計(jì)研究效應(yīng)平均水平的初衷。如果標(biāo)準(zhǔn)定得太寬，又可能大大降低分析結(jié)果的可靠性和有效性。具體做法是，選擇文獻(xiàn)時一般先初篩，對檢出的相關(guān)文獻(xiàn)中明顯不合格的文獻(xiàn)，通過瀏覽題錄、文摘等信息即可剔除。進(jìn)一步通讀全文，根據(jù)文獻(xiàn)納入和剔除 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)致的鑒別篩選，對存有疑問的文獻(xiàn)，可以

10、先納入，待聯(lián)系原文作者獲取相關(guān)信息或分析評價(jià)后再作取舍。 提取納入研究的數(shù)據(jù)信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫 從符合納入要求的文獻(xiàn)中摘錄用于分析的數(shù)據(jù)信息，設(shè)計(jì)資料提取表格，可以設(shè)計(jì)專用表格記錄。一般資料包括研究名稱、作者、出處等，研究特征包括文獻(xiàn)類型、發(fā)表年月、設(shè)計(jì)方法、樣本大小等。研究對象的基本信息有年齡、性別、疾病的分級分類、病程等。干預(yù)措施資料包括治療方法、劑量、療程，對照措施等。結(jié)局資料包括研究的終點(diǎn)指標(biāo)及隨訪信息內(nèi)容。一些入選文獻(xiàn)缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，應(yīng)直接與原作者聯(lián)系。為保證數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量，在資料提取的過程中有時在發(fā)表的文章中缺乏所需要的數(shù)據(jù)，應(yīng)與原作者聯(lián)系獲得；為避免偏倚，確保質(zhì)量，應(yīng)采

11、用盲法，隱去那些對資料提取者可能產(chǎn)生影響作者信息、期刊信息等因素，并由兩人以上獨(dú)立按選擇標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)選擇和資料提取工作，然后對提取的資料進(jìn)行比較核對。對不一致的文獻(xiàn)應(yīng)復(fù)核并請專家評議。 納入研究的質(zhì)量評價(jià)納入研究的質(zhì)量評價(jià)指在設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過程中防止和減少系統(tǒng)誤差（偏倚）和隨機(jī)誤差的程度。以下幾個方面對納入研究的質(zhì)量開展評價(jià)：選擇偏倚，即病人是否真正隨機(jī)；實(shí)施偏倚，除要研究的干預(yù)或暴露外，其他處理或暴露在兩組是否一致；失訪偏倚，試驗(yàn)組和對照組是否存在因病例失訪所致的系統(tǒng)差異；測量偏倚，衡量結(jié)果時是否存在系統(tǒng)誤差，是否采用盲法判斷療效以及是否有選擇性地報(bào)告結(jié)果。 納入研究的質(zhì)量評價(jià)的主要內(nèi)

12、容有：收錄的文獻(xiàn)是否符合研究目的；是否詳細(xì)介紹了研究設(shè)計(jì)，是否隨機(jī)分組、隨機(jī)抽樣等；對退出研究或失訪對象是否討論和評估了可能的偏倚；主觀指標(biāo)是否實(shí)行了雙盲評價(jià)；是否說明了樣本量估計(jì)和實(shí)際樣本的符合情況；統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是否合適；是否在研究中采取了控制偏倚的措施；對納入研究還要進(jìn)行整體評價(jià)，是否存在明顯的異質(zhì)特征，研究對象的年齡特大或特小，臨床研究中研究對象的基線是否平衡，納入研究的病情程度、疾病分類是否和其他文獻(xiàn)的可比等。 資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理是分析最重要的步驟之一，是在有條件的情況下把收集到的結(jié)果以數(shù)據(jù)的形式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，正是這種定量合并的方式使分析有別于一般意

13、義上的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和述評。這個過程主要包括：明確資料類型，選擇適當(dāng)?shù)男?yīng)指標(biāo)。離散型的二分類變量，一般用優(yōu)勢比（）和相對危險(xiǎn)度（）作為效應(yīng)合并指標(biāo)；連續(xù)型變量，一般采用均數(shù)之差或標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)之差作為效應(yīng)合并指標(biāo)。對多個獨(dú)立研究的同質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，以證實(shí)合并這些研究的合理性，一般采用檢驗(yàn)。根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選擇模型（固定效應(yīng)模型、隨機(jī)效應(yīng)模型）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得到效應(yīng)合并值的點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)。固定效應(yīng)模型只考慮研究內(nèi)變異，隨機(jī)效應(yīng)模型則同時考慮了研究內(nèi)變異和研究間變異。應(yīng)注意檢驗(yàn)的功效較低，只能說明研究間的變異較小。如果檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量在界值附近，應(yīng)同時采用兩種模型比較參數(shù)估計(jì)是否有差異，使分析的結(jié)論更可靠。效應(yīng)

14、合并值的假設(shè)檢驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)推斷。效應(yīng)合并時，不同類型資料所采用的統(tǒng)計(jì)方法不同，具體可參考相關(guān)文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)計(jì)算可借助分析的專用軟件或統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件完成。 結(jié)果敏感性分析為保證結(jié)論的穩(wěn)健性，可以對分析的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。敏感性分析主要包括：選用不同模型時效應(yīng)合并值點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)的差異，考察結(jié)論有無變化；按研究質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)從納入的文獻(xiàn)中剔除質(zhì)量差的文獻(xiàn)后重新進(jìn)行分析，考察結(jié)論有無變化；根據(jù)樣本量的大小對納入的文獻(xiàn)作分層分析，考察結(jié)論有無變化；改變納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，考察結(jié)論有無變化。 結(jié)果的分析和討論 當(dāng)納入分析的研究間有異質(zhì)性時，應(yīng)討論異質(zhì)性的來源及其對效應(yīng)合并值的影響。由于各獨(dú)立研究的設(shè)計(jì)不同，進(jìn)行試驗(yàn)的

15、條件不同，試驗(yàn)所定義的暴露、結(jié)局及其測量方法不同，以及協(xié)變量的存在均可能產(chǎn)生異質(zhì)性。各研究之間存在下來情況是造成差異的可能原因：臨床異質(zhì)性（概念上的異質(zhì)性）：如對象特征、診斷、干預(yù)、對照、研究地點(diǎn)、評價(jià)結(jié)局等不 同；方法學(xué)異質(zhì)性：研究設(shè)計(jì)與質(zhì)量不同；統(tǒng)計(jì)學(xué)上的異質(zhì)性：不同試驗(yàn)中觀察得到的效應(yīng)，其變異性超過了機(jī)遇（隨機(jī)誤差）本身所致的變異性。 當(dāng)異質(zhì)性存在時要根據(jù)不同的情況采取不同的處理。研究在對象、干預(yù)措施和結(jié)局方面足夠相似的情況下，可以忽略異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果存在異質(zhì)性，但合并資料仍然具有臨床上的意義，則可采用隨機(jī)效應(yīng)模型；如果存在嚴(yán)重異質(zhì)性，建議不要進(jìn)行分析，而是根據(jù)試驗(yàn)

16、特征如性別、年齡、病情嚴(yán)重程度、疾病分期、基線危險(xiǎn)度、干預(yù)的強(qiáng)度和時間等進(jìn)行亞組分析，或進(jìn)行敏感性分析，或考慮協(xié)變量的影響進(jìn)行回歸分析，以解釋異質(zhì)性的來源。 分析的各個步驟中產(chǎn)生的偏倚，對分析的結(jié)果產(chǎn)生較大影響，應(yīng)具體討論各種偏倚的識別和控制。分析常見偏倚包括抽樣偏倚、選擇偏倚和研究內(nèi)偏倚等三類。抽樣偏倚指查找相關(guān)文獻(xiàn)時產(chǎn)生的偏倚，包括：研究結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或無效而不發(fā)表論文所致的發(fā)表偏倚；檢索用詞不當(dāng)或檢索策略失誤導(dǎo)致漏檢或誤檢文獻(xiàn)的查找偏倚；一項(xiàng)研究結(jié)果以系列研究形式發(fā)表可導(dǎo)致多重發(fā)表偏倚；檢索文獻(xiàn)時限定為英語文獻(xiàn)引起的英語語種偏倚；抽樣偏倚中研究最多的是發(fā)表偏倚。所謂發(fā)表偏倚是指“統(tǒng)計(jì)

17、學(xué)上有意義”的陽性研究結(jié)果較“統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有意義”和陰性研究結(jié)果或無效的研究結(jié)果更容易被發(fā)表所產(chǎn)生的偏倚。發(fā)表偏倚對分析結(jié)果的真實(shí)性和可靠性有很大的影響，特別是當(dāng)入選分析的研究主要以小樣本研究為主時，發(fā)表偏倚常使分析的效應(yīng)合并值被高估，甚至使結(jié)論逆轉(zhuǎn)，產(chǎn)生誤導(dǎo)，即本來沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)義的分析結(jié)果變?yōu)橛薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。如何識別和控制發(fā)表偏倚，應(yīng)用漏斗圖法、線性回歸法、計(jì)算失效安全數(shù)等，大多只能粗略、定性地估計(jì)發(fā)表偏倚，系統(tǒng)、全面、無偏地檢索出所有與課題相關(guān)的文獻(xiàn)是減少抽樣偏倚的最重要方法。 選擇偏倚是指根據(jù)文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)選擇符合分析的文獻(xiàn)時產(chǎn)生的偏倚，主要包括納入標(biāo)準(zhǔn)偏倚和選擇者偏倚等。 研究內(nèi)偏

18、倚是在資料提取時產(chǎn)生的偏倚，主要包括從納入的研究中提取的數(shù)據(jù)信息不準(zhǔn)確所致的提取者偏倚；對研究質(zhì)量的評價(jià)不恰當(dāng)產(chǎn)生的研究質(zhì)量評分偏倚；納人研究沒有報(bào)告分析所需要的數(shù)據(jù)信息產(chǎn)生的報(bào)告偏倚，如一個研究可能有多個研究結(jié)局，但文獻(xiàn)僅報(bào)告有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)局變量等。 四、分析的結(jié)果的解讀 分析的結(jié)果解釋必須十分小心。特別是流行病學(xué)上的觀察性研究，一些似是而非或相互矛盾的流行病學(xué)上的關(guān)聯(lián)，很多時候是因?yàn)榛祀s和偏倚引起的。而且，流行病學(xué)研究結(jié)果的異質(zhì)性較大，常導(dǎo)致分析結(jié)果出現(xiàn)很大差異。因此，報(bào)告分析結(jié)果時，應(yīng)結(jié)合研究背景和實(shí)際意義進(jìn)行討論，必要時也可以比較大樣本的單獨(dú)研究和分析的結(jié)果。 首先應(yīng)關(guān)注分析納入研究的入選標(biāo)準(zhǔn)。對于干預(yù)性研究應(yīng)關(guān)注基線的異質(zhì)性，評價(jià)指標(biāo)的異質(zhì)性，可能的影響因素是否控制，敏感度分析與對應(yīng)的敏感度分析結(jié)果的討論是否合理，納入研究的對象所屬的種族和地區(qū)。 其次關(guān)注效應(yīng)指標(biāo)點(diǎn)值估計(jì)及其可信區(qū)間（）。如果假設(shè)檢驗(yàn)的，對應(yīng)的或的一定不包含，對于兩個均數(shù)之差的一定不包含，同時可以由的上限或下限得到兩個總體均數(shù)差異大小的保守估計(jì)，這點(diǎn)在臨床試驗(yàn)的分析尤其重要，因?yàn)樵谠S多臨床試驗(yàn)的非劣性設(shè)計(jì)中，往往需要的下限作為非劣性界值的估