藥理學課件：第25章 抗心律失常藥物

1、抗心律失常藥抗心律失常藥Antiarrhythmic drugs正常心律正常心律：竇性心律，頻率：竇性心律，頻率：60100次次/分分 規(guī)則：每2個心動周期間隔時間均相等心律失常心律失常心動頻率或節(jié)律異常。心動頻率或節(jié)律異常。 過快或過慢或不規(guī)則心房心房束支束支心心 室室竇房結竇房結房室結房室結浦肯野纖維與心室肌細胞浦肯野纖維與心室肌細胞緩慢型心律失常（緩慢型心律失常（BradycardiaBradycardia): ): HR60HR抑制抑制Na+內流內流APDERP利多卡因利多卡因對心室肌細胞對心室肌細胞APD 和和ERP及心電圖的影響及心電圖的影響ERP,APD均縮短，均縮短，APD更顯

2、著更顯著對對PR,QRS,QT間期間期影響小；影響小；給藥前給藥前給藥后給藥后【體內過程】 首關消除明顯首關消除明顯，不宜口服，靜脈給藥，不宜口服，靜脈給藥【臨床應用】 窄譜窄譜，急診急診治療治療室性心動過速型心律失常室性心動過速型心律失常, , 如如強心苷中毒和急性心梗并發(fā)的室早、室速強心苷中毒和急性心梗并發(fā)的室早、室速【不良反應】 相對較少 中樞神經系統(tǒng)癥狀：中樞神經系統(tǒng)癥狀：思睡、眩暈、感覺異常（常見）思睡、眩暈、感覺異常（常見） 大劑量語言障礙、驚厥，甚至呼吸抑制大劑量語言障礙、驚厥，甚至呼吸抑制心血管：心血管：大劑量大劑量竇性心動過緩、房室傳導阻滯、低血壓竇性心動過緩、房室傳導阻滯、

3、低血壓 可致竇性停搏、驚厥、可致竇性停搏、驚厥、心臟驟停心臟驟停。苯妥英鈉苯妥英鈉 PhenytoinPhenytoin sodium sodium 作用機制：與利多卡因相似，抑制失活態(tài)作用機制：與利多卡因相似，抑制失活態(tài)NaNa+ +通道通道 臨床應用：臨床應用：治療室性心律失常，治療室性心律失常，尤尤強心甙中毒所致強心甙中毒所致機制：機制：1.1.與強心苷競爭與強心苷競爭NaNa+ +/K/K+ +-ATP-ATP酶，抑制酶，抑制DADDAD 2. 2. 改善強心苷中毒引起的房室傳導阻滯改善強心苷中毒引起的房室傳導阻滯美西律美西律 Mexiletine 口服有效，心肌梗死后急性室性心律失常

4、口服有效，心肌梗死后急性室性心律失常I IC C類類（重度阻滯重度阻滯NaNa+ +通道，通道，recovery10s） 降低自律性：降低自律性：抑制抑制4 4相相NaNa+ +內流內流 明顯抑制傳導：明顯抑制傳導：0 0相上升速率和幅度相上升速率和幅度 延長延長APD、ERP：阻斷阻斷K+通道通道 易折返，致心律失常易折返，致心律失常注意注意: 安全范圍窄，致心律失常作用明顯，安全范圍窄，致心律失常作用明顯， 增高病死率！增高病死率！代表藥物：代表藥物：普羅帕酮，氟卡尼普羅帕酮，氟卡尼38普羅帕酮普羅帕酮 （Propafenone ，心律平），心律平）【體內過程】 首過消除明顯，血漿蛋白結合

5、率90%【藥理作用】 主要作用于浦肯野纖維主要作用于浦肯野纖維 阻斷阻斷NaNa+ + 通道通道, ,也阻斷也阻斷K K+ +通道通道( (延長延長APDAPD和和ERP)ERP) 弱的弱的 受體阻斷作用受體阻斷作用 竇性心動過緩，哮喘，加重心衰竇性心動過緩，哮喘，加重心衰 阻滯阻滯L-L-型型CaCa2+2+通道通道輕度負性肌力作用輕度負性肌力作用普羅帕酮普羅帕酮 Propafenone【臨床應用】 室性心律失常室性心律失常，尤，尤難治性難治性 預激綜合征伴室上性心動過速：抑制快反應性預激綜合征伴室上性心動過速：抑制快反應性 房室旁道的傳導房室旁道的傳導【不良反應及注意事項】 禁用或慎用于器

6、質性心臟?。ú「]綜合征、心衰、房室傳導阻滯等） 與CYP 2D6抑制劑（如奎尼?。┩?，不良反應加重1.1.阻斷阻斷 受體受體抑制交感神經活性抑制交感神經活性 竇房結、心房竇房結、心房及浦肯野纖維自律性及浦肯野纖維自律性2.2.膜穩(wěn)定作用：膜穩(wěn)定作用：抑制抑制NaNa+ +內流內流減慢房室結、浦氏纖減慢房室結、浦氏纖維的傳導，延長房室結維的傳導，延長房室結ERPERP3.3.抗心肌缺血和逆轉左室結構：抗心肌缺血和逆轉左室結構：減輕鈣超載，抑制減輕鈣超載，抑制后除極后除極4.4.抗抗RAASRAAS和降血壓：和降血壓：減輕心肌氧化應激損傷減輕心肌氧化應激損傷抗心律失常機制：抗心律失常機制：廣譜廣

7、譜受體阻斷藥抗心律失常機制受體阻斷藥抗心律失常機制兼具兼具I、II、III、IV類藥作用類藥作用普萘洛爾普萘洛爾（Proprenolol）阻斷阻斷1 1及及2 2受體受體【藥理作用藥理作用】 降低自律性：降低自律性：竇房結、心房、浦氏纖維自律性竇房結、心房、浦氏纖維自律性 降低兒茶酚胺所致遲后除極降低兒茶酚胺所致遲后除極明顯減慢傳導：房室結、浦氏纖維明顯減慢傳導：房室結、浦氏纖維 （膜穩(wěn)定作用）（膜穩(wěn)定作用）明顯延長房室結明顯延長房室結 ERPERP 降低慢性心衰、心梗后患者的死亡率降低慢性心衰、心梗后患者的死亡率1.1. 室上性心律失常室上性心律失常：與交感興奮有關的竇性心動過：與交感興奮有

8、關的竇性心動過速、心房纖顫、心房撲動和陣發(fā)性室上性心動過速速、心房纖顫、心房撲動和陣發(fā)性室上性心動過速 （+ +強心苷強心苷 控制心室率控制心室率） 機制：延長房室結機制：延長房室結ERPERP和減慢傳導和減慢傳導2. 2. 室性心律失常：室性心律失常：運動和情緒激動、甲狀腺功能亢運動和情緒激動、甲狀腺功能亢進等所誘發(fā)的；缺血性心臟病患者的室性心律失常進等所誘發(fā)的；缺血性心臟病患者的室性心律失?！九R床應用臨床應用】ECMA (EMIAT-CAMIAT Meta-Analysis)單用或聯(lián)用單用或聯(lián)用受體阻斷劑可降低心梗后受體阻斷劑可降低心梗后心臟猝死和因心律失常死亡率心臟猝死和因心律失常死亡率

9、 共性共性：阻滯復極相關的阻滯復極相關的K+通道，通道，延長延長APD及及ERP延延長長EPREPR可取消折返；但也可能延長可取消折返；但也可能延長Q-TQ-T間期，引起間期，引起尖端扭轉型室速尖端扭轉型室速代表藥物代表藥物：胺碘酮胺碘酮 Amiodarone 索他洛爾索他洛爾 sotalol : sotalol : 阻斷阻斷 受體和受體和I IK K 多非利特多非利特 dofetilidedofetilide：I IKrKr 訣萘達隆訣萘達隆 dronedarone :dronedarone :胺碘酮類似物，不含碘胺碘酮類似物，不含碘胺碘酮胺碘酮 Amiodarone【藥理作用藥理作用】 多

10、離子通道阻滯劑，兼具多離子通道阻滯劑，兼具I、II、III、IV類特點類特點1、阻滯K+通道明顯延長APD及ERP;2、阻滯Na+、Ca2+通道具有I類和IV類抗心律失常藥特性 心肌缺血時作用更明顯（抑制失活態(tài)Na+通道）3 3、非競爭性阻斷、非競爭性阻斷 、 受體受體 擴張冠脈，擴張冠脈，外周血管阻力，保護缺血心肌外周血管阻力，保護缺血心肌 類似類似IIII類抗心律失常藥作用，但效弱，可與其合用類抗心律失常藥作用，但效弱，可與其合用胺碘酮胺碘酮 Amiodarone【臨床應用臨床應用】 廣譜，廣譜，降低心律失?；蜮缆式档托穆墒С；蜮缆?，降低總病死率降低總病死率。 各種室上性和室性心律失常

11、各種室上性和室性心律失常：心房撲動、心房纖心房撲動、心房纖顫、陣發(fā)性室上性心動過速、室性期前收縮、顫、陣發(fā)性室上性心動過速、室性期前收縮、室性心動過速等室性心動過速等心臟毒性心臟毒性：較小。較小。劑量過大時，偶有劑量過大時，偶有TdPTdP、室顫。、室顫。靜注給藥靜注給藥低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯、低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯、QTQT間期延長間期延長心外毒性：心外毒性：因因t1/2長（長（10-100d），長期應用應予注意），長期應用應予注意1 1、肝功能異常肝功能異常（11.5%)11.5%)：轉氨酶：轉氨酶，致死性肝炎，致死性肝炎2 2、眼角膜微粒沉淀眼角膜微粒沉淀，皮膚色素沉著，

12、應避免太陽直曬，皮膚色素沉著，應避免太陽直曬3 3、肺毒性肺毒性：間質性肺炎、：間質性肺炎、致死性肺纖維化致死性肺纖維化與高劑量長療程與高劑量長療程相關，應定期胸部相關，應定期胸部X X片檢查片檢查4 4、甲亢或甲減甲亢或甲減：因含有碘；監(jiān)測血清：因含有碘；監(jiān)測血清T T3 3,T,T4 4。5 5、藥物相互作用：藥物相互作用：抑制肝藥酶抑制肝藥酶CYP2C9CYP2C9，應下調華法林用量。，應下調華法林用量。 【不良反應不良反應】 TdpTdp機制：機制：心率緩慢時，心率緩慢時，I IKrKr是主要復極電流是主要復極電流 ；心率加快時，；心率加快時，I IKsKs是主要復極電流是主要復極電流

13、 ； I IKrKr特異性阻滯劑在心率加快時，特異性阻滯劑在心率加快時，其延長其延長APDAPD作用減弱，而作用減弱，而QTQT間期延長誘發(fā)間期延長誘發(fā)TdpTdp。 單通道阻滯劑單通道阻滯劑（特異性阻滯（特異性阻滯I IKrKr ）：）： 多菲利特多菲利特（Dofetilide）心臟外不良反應心臟外不良反應AmAmAm 多通道阻滯劑多通道阻滯劑（阻滯（阻滯I IKrKr ，I IKsKs ）：）： 訣奈達隆訣奈達?。―ronedarone） AmAm類似物，不含碘；對甲狀腺作用類似物，不含碘；對甲狀腺作用AmAm。 VernakalantVernakalant：心房選擇性：心房選擇性 （阻滯

14、（阻滯Kv1.5Kv1.5） 作用于慢反應細胞：作用于慢反應細胞：竇房結和房室結竇房結和房室結 常用藥物：常用藥物：維拉帕米、地爾硫卓維拉帕米、地爾硫卓維維 拉拉 帕帕 米米 Verapamil 【抗心律失常機制抗心律失常機制】 阻滯L型Ca2+通道1降低自律性： 抑制竇房結和房室結4相舒張期除極速率 消除后除極與觸發(fā)活動2減慢竇房結和房室結傳導: 抑制動作電位0相上升的速率和振幅。3延長慢反應細胞ERP取消房室結折返【臨床應用臨床應用】v陣發(fā)性室上性心動過速陣發(fā)性室上性心動過速v房顫、房撲：減慢房室結傳導，減少心室率房顫、房撲：減慢房室結傳導，減少心室率v防治缺血再灌注損傷引起的心律失常防治

15、缺血再灌注損傷引起的心律失常 負性肌力，抑制鈣超載，保護缺血心肌負性肌力，抑制鈣超載，保護缺血心肌v禁忌禁忌：預激綜合征：預激綜合征五、其他類五、其他類-腺苷腺苷 AdenosineAdenosine機制：機制：作用于心房、竇房結及房室結處作用于心房、竇房結及房室結處腺苷受體腺苷受體1 1、激活、激活AChACh敏感的敏感的K K+ +通道通道 K K+ +外流外流APD,APD,自律性自律性2 2、抑制抑制CaCa2+2+內流內流延長房室結的延長房室結的ERPERP減慢房室傳導減慢房室傳導3 3、抑制交感神經興奮引起的遲后除極抑制交感神經興奮引起的遲后除極4 4、保護缺血心肌保護缺血心肌臨床應用：臨床應用：迅速終止陣發(fā)性室上性心動過速；迅速終止陣發(fā)性室上性心動過速； 急性心梗急性心梗應用注意：應用注意：支氣管哮喘禁用，因半衰期短，需快速靜注支氣管哮喘禁用，因半衰期短，需快速靜注抗心律失常藥物的合理應用抗心律失