藥劑學(xué) 第四章滅菌制劑與無菌制劑之注射劑

1、注射劑 概述 注射劑處方組成 注射劑的制備 注射劑的質(zhì)量檢查 混懸型注射劑和乳劑型注射劑 典型注射劑處方與制備工藝分析 注射劑注射劑(injections)系指藥物與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無菌制劑。優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：吸收快，作用迅速 劑量準(zhǔn)確，作用可靠 適于不宜口服的藥物 適于不能口服給藥的病人 缺點(diǎn)缺點(diǎn)：使用不便 注射疼痛 制造過程復(fù)雜、車間設(shè)備和包裝要求高 成本較高 概述（一一）、注射劑的分類、注射劑的分類1.按分散系統(tǒng)分類按分散系統(tǒng)分類溶液型注射劑溶液型注射劑 易溶性藥物制成溶液型注射劑，溶劑可用水、油或其他非水溶劑。（大多為水溶液）混懸型注射劑混懸型注射劑 難溶性藥物可制成水或油的混懸液

2、。此類注射劑有延長藥效作用，油性混懸液更具有這種作用。這一類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。乳狀型注射劑乳狀型注射劑 水中難溶性液體藥物可制成乳濁型注射劑。 供注射用的一般為O/W型。注射用無菌粉末注射用無菌粉末 亦稱粉針劑，為藥物的無菌粉末或疏松的凍干塊狀物，臨用前加溶劑溶解或混懸后注射。2.按注射體積分類按注射體積分類 小體積注射劑小體積注射劑 每次注射體積在150 ml之間。常用規(guī)格為1、2、5、10、20、50ml 大體積注射劑大體積注射劑 即輸液，每次注射體積在100 ml數(shù)千毫升之間。常用規(guī)格為100、250、500ml。3.按劑型的物態(tài)分類按劑型的物態(tài)分類 液體注射劑液體注射劑 也稱注射

3、液 ，指藥物與適宜的輔料制成的注入體內(nèi)的無菌液體制劑。包括水溶液、油溶液、水或油混懸液、乳狀液。小體積水溶液注射劑俗稱“水針”或“小水針”。 注射用粉末注射用粉末 即粉劑 注射用濃溶液注射用濃溶液 指藥物與適宜的輔料制成的供臨用前稀釋后靜脈滴注用的無菌濃溶液。 （二二）、注射劑的給藥途徑、注射劑的給藥途徑1.靜脈注射：靜脈注射：分為靜脈推注和靜脈滴注推注用量為550 ml，而滴注用量可多達(dá)數(shù)千毫升,常用水溶液，近年來臨床使用O/W靜脈脂肪乳劑及含有藥物的脂質(zhì)體等靜脈注射劑,粒徑小于1 m, 以免造成毛細(xì)血管栓塞。凡能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物均不宜靜脈注射。靜脈注射的藥物溶液必須調(diào)節(jié)至

4、與血漿等滲或微高滲狀態(tài)，并不得加抑菌劑。2.脊椎腔注射脊椎腔注射：由于脊椎神經(jīng)組織分布較為稠密且脊椎液循環(huán)較慢，因此，注入體積應(yīng)小于10 ml ，只能用藥物水溶液，pH 58之間，滲透壓必須調(diào)節(jié)至與脊椎液相等且不得加抑菌劑 。3. 肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射：注射部位大多為臀肌及上臂三角肌，注射體積為15ml。由于存在吸收過程，起效比靜脈注射慢，但持續(xù)時間卻較長。除水溶液、油溶液、乳濁液或混懸液均可肌內(nèi)注射。可加入適宜的抑菌劑。4.4.皮下注射皮下注射 注射于真皮與肌肉之間的皮下組織，注射體積12ml。此部位藥物吸收更趨緩慢，皮下注射主要是水溶液。5.5.皮內(nèi)注射皮內(nèi)注射 注射于表皮與真皮之間，注射體積

5、小于0.2ml，皮內(nèi)注射常用于疾病診斷、脫敏治療及過敏試驗(yàn)。主要為水溶液。6.6.動脈內(nèi)注射動脈內(nèi)注射 注入靶區(qū)動脈末端，如診斷用的動脈造影劑、肝動脈栓塞劑等7. 7. 心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔內(nèi)組設(shè)、心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔內(nèi)組設(shè)、穴位注射及鞘內(nèi)注射等。穴位注射及鞘內(nèi)注射等。靜脈注射靜脈注射iv iv、肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射imim、皮下注射皮下注射sc sc、皮內(nèi)注射皮內(nèi)注射ic ic， 注射劑處方組成注射劑處方主要由主藥、溶劑、附加劑組成。（一）注射用原料的要求（一）注射用原料的要求設(shè)備注射劑需使用可注射用的原料藥，與口服制劑的原料相比，注射用原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求更高。（二）常用注射用溶

6、劑（二）常用注射用溶劑1.注射用水（詳見之后注射劑制備中注射劑的水處理）2.注射用油 常用大豆油、茶油、麻油等植物油。（藥典對對其碘值、皂化值、酸值等有明確規(guī)定）3.其他注射用溶劑 乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺（三）注射劑主要的附加劑（三）注射劑主要的附加劑注射劑除主藥外，可適當(dāng)加入其他物質(zhì)以增強(qiáng)注射劑除主藥外，可適當(dāng)加入其他物質(zhì)以增強(qiáng)主藥的安全性、穩(wěn)定性及有效性，這些藥物統(tǒng)主藥的安全性、穩(wěn)定性及有效性，這些藥物統(tǒng)稱為稱為注射劑的附加劑注射劑的附加劑。選用附加劑的原則：在有效濃度是對機(jī)體無毒；與主藥物配伍禁忌；不影響主藥療效；對產(chǎn)品含量測

7、定不產(chǎn)生干擾常用的附加劑有：常用的附加劑有：（1）pH調(diào)節(jié)及緩沖液（2）增溶劑、潤濕劑與乳化劑（3）助懸劑（4）抗氧劑（5）金屬離子螯合劑（6）抑菌劑（7）等滲調(diào)節(jié)劑（8）止痛劑（9）粉針填充劑（10）蛋白質(zhì)藥物保護(hù)劑注射劑的制備注射劑的水處理注射劑的水處理注射劑容器的處理注射劑容器的處理注射劑的配制注射劑的配制注射劑的灌裝與封口注射劑的灌裝與封口注射劑的滅菌與檢漏注射劑的滅菌與檢漏注射劑的燈檢注射劑的燈檢（一）注射劑的水處理（一）注射劑的水處理純化水一般用于注射劑容器的初期清洗；注射用水主要用于注射液的配制和注射劑容器的最后清洗。注射用水的制備流程：1.1.流程一流程一: :原水多介質(zhì)過濾碳

8、濾精濾超濾一級反滲透二級反滲透多效蒸餾注射用水2.2.流程二：流程二：原水多介質(zhì)過濾碳濾精濾超濾一級反滲透離子交換多效蒸餾注射用水3.3.流程三：流程三：原水多介質(zhì)過濾碳濾精濾超濾電滲透離子交換多效蒸餾注射用水（二）注射劑容器的處理（二）注射劑容器的處理注射劑容器一般是指硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或注射劑容器一般是指硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或容器，也有塑料容器。容器，也有塑料容器。1.1.安瓿的分類安瓿的分類（1)1)安瓿的式樣安瓿的式樣注射劑容器：有頸安瓿、粉末安瓿等注射劑容器：有頸安瓿、粉末安瓿等安瓿規(guī)格：安瓿規(guī)格：1 1、2 2、5 5、1010、2020mlml等。等。 國標(biāo)國標(biāo)GB2637

9、-1995GB2637-1995規(guī)定水針劑使用的安瓿規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲一律為曲頸易折安瓿頸易折安瓿。易折安瓿分為色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿。易折安瓿分為色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿。 （2)2)安瓿的顏色安瓿的顏色多為無色，對需要避光的藥物采用琥珀色（琥珀色安瓿含氧多為無色，對需要避光的藥物采用琥珀色（琥珀色安瓿含氧化鐵，若產(chǎn)品中含有的成分能被鐵離子催化，則不能使用琥化鐵，若產(chǎn)品中含有的成分能被鐵離子催化，則不能使用琥珀色玻璃容器）珀色玻璃容器）（3)3)安瓿的材質(zhì)安瓿的材質(zhì)分為玻璃安瓿和塑料安瓿分為玻璃安瓿和塑料安瓿玻璃安瓿分為玻璃安瓿分為中性硼硅玻璃安瓿中性硼硅玻璃安瓿和和低硼

10、硅玻璃安瓿低硼硅玻璃安瓿2.2.安瓿的質(zhì)量檢查安瓿的質(zhì)量檢查物理檢查：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等。 化學(xué)檢查：玻璃容器的耐酸、堿性和中性檢查。 相容性試驗(yàn)：證明藥物與容器之間無相互作用或?qū)ψ⑸淦鞯馁|(zhì)量無影響方可使用，如當(dāng)安瓿材料變更或新研制的注射劑的安瓿選用時就應(yīng)該進(jìn)行相容性實(shí)驗(yàn)。3.3.安瓿的洗滌安瓿的洗滌洗滌方法：洗滌方法：（1）甩水洗滌法：三次，適用于）甩水洗滌法：三次，適用于 5ml以下的安瓿以下的安瓿（2）加壓噴射氣水洗滌法）加壓噴射氣水洗滌法（洗滌質(zhì)量比甩水洗（洗滌質(zhì)量比甩水洗滌發(fā)高）滌發(fā)高） 沖洗順序一般為：氣沖洗順序一般為：氣-水水-氣氣-水水 （4-8次），次），

11、特別適用于特別適用于大安瓿大安瓿的洗滌的洗滌 最后一次洗滌用水：微孔濾膜精濾的注射用水最后一次洗滌用水：微孔濾膜精濾的注射用水4.4.安瓿的干燥與滅菌安瓿的干燥與滅菌一般置于120-140干燥；用于盛裝無菌分裝藥物或低溫滅菌藥物的安瓿則必須170180干燥滅菌1h以上。（滅菌好的安瓿存放不應(yīng)超過24小小時時）（三）注射劑的配制（三）注射劑的配制(1)(1)配制用具與處理配制用具與處理用具的材料：用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等化學(xué)穩(wěn)定的材料烯等化學(xué)穩(wěn)定的材料大量生產(chǎn)時常用大量生產(chǎn)時常用裝有攪拌器的夾層鍋裝有攪拌器的夾層鍋配液配液 ( (2 2) )配

12、液方法配液方法 濃配法：濃配法：配制藥物濃溶液配制藥物濃溶液過濾過濾 稀釋稀釋 稀配法：稀配法：一次配置成所需濃度的藥物溶液一次配置成所需濃度的藥物溶液過濾過濾對于不易濾清的藥液則加活性碳：對于不易濾清的藥液則加活性碳：助濾助濾吸附：除熱原、脫色、除雜質(zhì)（注意對藥物也有吸附：除熱原、脫色、除雜質(zhì)（注意對藥物也有吸附作用）吸附作用）（四）注射劑的灌裝與封口（四）注射劑的灌裝與封口(1)(1)注射劑的濾過注射劑的濾過一般采用二級過濾，先將藥液用常規(guī)的濾器進(jìn)行預(yù)一般采用二級過濾，先將藥液用常規(guī)的濾器進(jìn)行預(yù)過濾，再使用微孔濾膜過濾過濾，再使用微孔濾膜過濾( (2 2) )注射劑的灌封注射劑的灌封分為灌

13、注藥液和封口兩步。灌注后立即封口，以免分為灌注藥液和封口兩步。灌注后立即封口，以免污染。污染。灌注藥液：劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶、不污染灌注藥液：劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶、不污染 增加裝量增加裝量封口方法分為封口方法分為拉封拉封和頂封（目前已規(guī)定必須用拉封）和頂封（目前已規(guī)定必須用拉封）封口時要求不漏氣、頸端圓整光滑、無焦頭、尖頭、封口時要求不漏氣、頸端圓整光滑、無焦頭、尖頭、鼓泡鼓泡（五）注射劑的滅菌與檢漏（五）注射劑的滅菌與檢漏(1)(1)滅菌滅菌采用終端滅菌工藝，首選過度滅菌法（采用終端滅菌工藝，首選過度滅菌法（F0F012),12),如如產(chǎn)品不能耐受住過度殺滅的條件，可考慮殘存概率產(chǎn)品不能耐受

14、住過度殺滅的條件，可考慮殘存概率法（法（8 8F0F01212），但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的），但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SALSAL不不大于大于10-610-6。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)（一般為注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)（一般為12h12h）完成。）完成。滅菌效果與滅菌溫度及時間相關(guān)，但由于藥物穩(wěn)定滅菌效果與滅菌溫度及時間相關(guān)，但由于藥物穩(wěn)定性相矛盾，所以在滅菌時要注意這兩個方面。性相矛盾，所以在滅菌時要注意這兩個方面。( (2 2) )檢漏檢漏一般對于滅菌柜內(nèi)抽真空沖入有色水對安瓿進(jìn)行檢一般對于滅菌柜內(nèi)抽真空沖入有色水對安瓿進(jìn)行檢漏。漏。（六）注射劑的燈檢（六）注射劑的燈檢主

15、要是檢查注射液中有無微粒、小白點(diǎn)、纖維、玻主要是檢查注射液中有無微粒、小白點(diǎn)、纖維、玻屑等異物，其結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定?？捎媚苛z查（燈屑等異物，其結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。可用目力檢查（燈檢檢) )，也可用光散射全自動可見異物檢測儀檢查。，也可用光散射全自動可見異物檢測儀檢查。目力檢測法是在一定光照射（目力檢測法是在一定光照射（1000-4000 xl1000-4000 xl）和不）和不反光的黑色和白色背景下進(jìn)行。反光的黑色和白色背景下進(jìn)行。注射劑的質(zhì)量檢查(1)(1)PHPH測定測定( (2 2) )可見異物可見異物( (3 3) )不溶性微粒不溶性微粒( (4 4) )無菌無菌( (5 5) )細(xì)菌內(nèi)毒

16、素和熱原細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原( (6 6) )其他檢查其他檢查混懸型注射劑和乳劑型注射劑（一）混懸型注射劑（一）混懸型注射劑(1)(1)混懸型注射劑的質(zhì)量要求混懸型注射劑的質(zhì)量要求除溶液型注射劑的某些基本要求外，根據(jù)混懸型除溶液型注射劑的某些基本要求外，根據(jù)混懸型注射劑的質(zhì)量要求，顆粒粒徑大小有要求；若有注射劑的質(zhì)量要求，顆粒粒徑大小有要求；若有可見沉淀，振搖時應(yīng)容易分散均勻?；鞈倚妥⑸淇梢姵恋恚駬u時應(yīng)容易分散均勻。混懸型注射劑不得用于靜脈注射或椎管注射。劑不得用于靜脈注射或椎管注射。( (2 2) )混懸型注射劑的制備方法混懸型注射劑的制備方法 分散法分散法 結(jié)晶法結(jié)晶法( (3 3) )混懸

17、型注射劑的制備注意事項(xiàng)混懸型注射劑的制備注意事項(xiàng)選用合適的晶型選用合適的晶型選擇適宜的助懸劑和表面活性劑選擇適宜的助懸劑和表面活性劑（二）乳劑型注射劑（二）乳劑型注射劑(1)(1)乳劑型的質(zhì)量要求乳劑型的質(zhì)量要求除符合注射劑的一般要求外，乳劑型注射劑應(yīng)穩(wěn)除符合注射劑的一般要求外，乳劑型注射劑應(yīng)穩(wěn)定，不得有相分離現(xiàn)象，乳滴粒徑大小有要求；定，不得有相分離現(xiàn)象，乳滴粒徑大小有要求；應(yīng)能耐受熱壓滅菌，在滅菌和儲存期間應(yīng)能保持應(yīng)能耐受熱壓滅菌，在滅菌和儲存期間應(yīng)能保持各成分穩(wěn)定不變，粒子大小不得超限。各成分穩(wěn)定不變，粒子大小不得超限。( (2 2) )乳劑型注射劑的制備方法乳劑型注射劑的制備方法 濕膠法較多濕膠法較多( (3 3) )乳劑型注射劑的穩(wěn)定性乳劑型注射劑的穩(wěn)定性是乳劑型注射劑突出的問題，包括物理穩(wěn)定性和是乳劑型注射劑突出的問題，包括物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，物理穩(wěn)定性包括分層、破裂、轉(zhuǎn)相、化學(xué)穩(wěn)定性，物理穩(wěn)定性包括分層、破裂、轉(zhuǎn)相、絮凝等。絮凝等。典型注射劑處方與設(shè)備工藝分析利巴韋林注射液利巴韋林注射液處方處方 利巴韋林利巴韋林 100g 100g 氯化鈉氯化鈉9g9g 10% 10%枸櫞酸枸櫞酸 適量適量 注射用水加至注射用水