帕金森病治療策略和進(jìn)展

1、帕金森病治療策略和進(jìn)展23神經(jīng)變性疾病中發(fā)生頻率最高的一種疾病，病因 系錐體系外病變所致，黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元可明顯變性或減少，甚至完全消失患病率 約為100/10萬；而在65歲以上的人群中其患病率為200/10萬；我國65歲以上老年人群患病率為2%。隨著老齡化社會的到來，帕金森病的患病率將進(jìn)一步增加。Factor 3癥狀 以運(yùn)動減少和運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、強(qiáng)直、姿勢步態(tài)異常為特征靜止性震顫 搓丸樣動作 肌強(qiáng)直 姿勢和平衡障礙治療原則治療原則o 1綜合治療綜合治療 PD的治療應(yīng)采取綜合治療，包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等，其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。目前應(yīng)用的治療手段，無論

2、藥物或手術(shù)，只能改善癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不能僅顧及眼前，而不考慮將來。2用藥原則用藥原則 o 應(yīng)堅持“劑量滴定”、“細(xì)水長流、不求全效”的用藥原則；用藥劑量應(yīng)以“最小劑量達(dá)到滿意效果”；治療應(yīng)遵循一般原則，也應(yīng)強(qiáng)調(diào)個體化特點(diǎn)，不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點(diǎn)，而且要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。藥物治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、控制癥狀，并盡可能延長癥狀控制的年限，同時盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥。帕金森病治療帕金森病治療藥物治療o 多巴替代治療：美多巴，息寧o 多巴胺受體激動劑o MAO-B抑制劑：司來吉蘭o COMT抑制劑：托卡朋（答是美），恩托

3、卡朋（柯丹）o 促多巴釋放劑：金剛烷胺o 抗膽堿能藥：安坦o VitE, CoQ10,腺苷A2A受體拮抗劑o 外科治療o 毀損術(shù)（蒼白球或丘腦）o 腦深部刺激術(shù)（DBS）PD的運(yùn)動并發(fā)癥的運(yùn)動并發(fā)癥o癥狀波動癥狀波動 劑末現(xiàn)象劑末現(xiàn)象 開關(guān)現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象 凍結(jié)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象o異動癥異動癥 峰劑量異動癥峰劑量異動癥 雙相異動癥雙相異動癥 肌張力障礙肌張力障礙促使運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生的因素o使用大劑量LDo長期使用LDo發(fā)病年齡輕者（70歲發(fā)病者很少發(fā)生)帕金森病的藥物治療帕金森病的藥物治療目前帕金森病的首選治療方法是藥物治療目前帕金森病的首選治療方法是藥物治療1左旋多巴是帕金森病治療的一個里程碑。自左旋多

4、巴應(yīng)用后，左旋多巴是帕金森病治療的一個里程碑。自左旋多巴應(yīng)用后，PD患者壽命期望值增加了一倍（平均患者壽命期望值增加了一倍（平均10年提高到平均年提高到平均20年）年）2除左旋多巴外，臨床上治療除左旋多巴外，臨床上治療PD還選擇還選擇兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑COMT抑制劑、抑制劑、單胺氧化酶B型抑制劑MAO-B抑制劑、多巴胺受體激動劑、谷抑制劑、多巴胺受體激動劑、谷氨酸拮抗劑等其它藥物。氨酸拮抗劑等其它藥物。左旋多巴類藥物最多能夠?yàn)榛颊咛峁┳笮喟皖愃幬镒疃嗄軌驗(yàn)榛颊咛峁?年持續(xù)穩(wěn)定的療效年持續(xù)穩(wěn)定的療效 3這段時間之后，左旋多巴類藥物的療效出現(xiàn)波動，疾病癥狀不這段時間之后，左旋多巴類藥

5、物的療效出現(xiàn)波動，疾病癥狀不能得到全面控制能得到全面控制3中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組.中國帕金森病治療指南(第二版). Chin J Neurol, May 2009. Vol. 42. N5Hoehn M, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality, Neurology. 1967 ; 17: 427-442Melamed E, Ziv I, Djaldetti R. Management of Motor Control Complications in Advanced Parkinsons Dise

6、ase. Movement Disorders, 2007;22(Suppl. 17)S379-S384.治療帕金森病除多巴胺替代療法外更進(jìn)一步的療法治療帕金森病除多巴胺替代療法外更進(jìn)一步的療法腦深部電刺激腦深部電刺激 DBSDBS是帕金森是帕金森病長期治療中不可缺的治療階段病長期治療中不可缺的治療階段4 4進(jìn)展進(jìn)展藥物治療藥物治療僵直僵直運(yùn)動遲緩運(yùn)動遲緩震顫震顫運(yùn)動波動運(yùn)動波動異動異動生活質(zhì)量下降生活質(zhì)量下降姿勢不穩(wěn)姿勢不穩(wěn)/ 步態(tài)異常步態(tài)異常對左旋多巴無反應(yīng)的癥狀對左旋多巴無反應(yīng)的癥狀認(rèn)知障礙認(rèn)知障礙癡呆癡呆嚴(yán)重行走和平衡問題嚴(yán)重行走和平衡問題20年年由于左旋多巴的吸收出現(xiàn)耐受，半衰期縮短

7、，紋狀體對多巴胺攝取能力的減弱，患者出現(xiàn)由于左旋多巴的吸收出現(xiàn)耐受，半衰期縮短，紋狀體對多巴胺攝取能力的減弱，患者出現(xiàn)“開開-關(guān)關(guān)”現(xiàn)象，現(xiàn)象，“劑末劑末”現(xiàn)象和異動癥狀現(xiàn)象和異動癥狀3當(dāng)藥物療效減退時，腦深部電刺激（當(dāng)藥物療效減退時，腦深部電刺激（DBS）療法成為帕金森病治療的又一座里程碑）療法成為帕金森病治療的又一座里程碑4根據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)會（根據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)會（ANN）報道，）報道，10%-20%的患者適合接受手術(shù)治療的患者適合接受手術(shù)治療5早期早期左旋多巴左旋多巴多巴胺受體激動多巴胺受體激動晚期晚期DBS“治療窗治療窗”5年年 改變劑量和間隔改變劑量和間隔 COMT COMT抑制劑抑制

8、劑 其他其他 （金剛烷胺、泵輸注治療（金剛烷胺、泵輸注治療) )新紀(jì)元新紀(jì)元中國帕金森病中國帕金森病DBSDBS專家共識在中華專家共識在中華神經(jīng)科雜志和中華神經(jīng)外科雜志上陸續(xù)發(fā)表神經(jīng)科雜志和中華神經(jīng)外科雜志上陸續(xù)發(fā)表推薦患者選擇推薦患者選擇Australian referral guidelines：DRT responsiveness and disease severityDisease duration and timing of surgeryAge中國中國DBS療法專家共識：療法專家共識：診斷診斷病程病程年齡年齡藥物使用情況藥物使用情況病情嚴(yán)重程度病情嚴(yán)重程度合理的手術(shù)預(yù)期合理的手術(shù)

9、預(yù)期共存疾病共存疾病患者選擇患者選擇中國專家共識中國專家共識中國中國DBS療法專家共識：療法專家共識：病程：病程：5年以上年以上確診的原發(fā)性確診的原發(fā)性PD患者，以震顫為主，經(jīng)規(guī)范藥物治療震顫改善不患者，以震顫為主，經(jīng)規(guī)范藥物治療震顫改善不理想，且震顫嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如患者強(qiáng)烈要求今早手術(shù)理想，且震顫嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如患者強(qiáng)烈要求今早手術(shù)以改善癥狀，經(jīng)評估后可放寬至病程已滿以改善癥狀，經(jīng)評估后可放寬至病程已滿3年以上年以上病情嚴(yán)重程度：合理的手術(shù)預(yù)期病情嚴(yán)重程度：合理的手術(shù)預(yù)期關(guān)期關(guān)期 Hoehn-Yahr 2.54期期運(yùn)動前期1:（9、10運(yùn)動神經(jīng)背核）嗅覺；運(yùn)動前期2:（延

10、髓和橋腦被蓋）睡眠、情感、頭痛、運(yùn)動減少；運(yùn)動前期3:（致密度）色覺、體溫調(diào)節(jié)、認(rèn)知、抑郁、疼痛；期4：四主癥四主癥；期5：運(yùn)動波動，頻發(fā)疲勞；期6：精神癥狀錯亂，視幻覺，癡呆5 5年年左旋多巴治療的分水嶺左旋多巴治療的分水嶺3. Melamed E, Ziv I, Djaldetti R. Management of Motor Control Complications in Advanced Parkinsons Disease. Movement Disorders. 2007;22(Suppl. 17)S379-S384.8. Williams A, Gill S, Varma T,

11、 et al. Deep brain stimulation plus best medical therapy versus best medical therapy alone for advanced Parkinsons disease (PD SURG trial): a randomized, open-label trial. Lancet Neuro. 2010;9:581-91.術(shù)后一年，術(shù)后一年，83%的患者的的患者的“關(guān)關(guān)”期時間僅占每日清醒狀態(tài)時間的期時間僅占每日清醒狀態(tài)時間的25%以下以下8。經(jīng)過經(jīng)過5年左旋多巴治療，帕金森患者開始出現(xiàn)年左旋多巴治療，帕金森患者開始出

12、現(xiàn)“開開-關(guān)關(guān)”期現(xiàn)象期現(xiàn)象3DBSDBS能夠能夠顯著延長顯著延長患者患者“開開”期時間期時間接受接受DBS手術(shù)手術(shù)6個月后：個月后：無異動的可運(yùn)動時間增加個小時無異動的可運(yùn)動時間增加個小時運(yùn)動不能的時間減少個小時運(yùn)動不能的時間減少個小時而僅用藥物治療患者的相關(guān)數(shù)據(jù)并未發(fā)生改變而僅用藥物治療患者的相關(guān)數(shù)據(jù)并未發(fā)生改變99. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al. A randomised trial of deep brain stimulation for Parkinsons disease. N Engl J Med. 2006;3

13、55:896908. DBSDBS合適的治療時機(jī)合適的治療時機(jī)盡早盡早為了獲得最佳的治療效果，病人需要在合適的時間轉(zhuǎn)診，鼓勵將合適的患者為了獲得最佳的治療效果，病人需要在合適的時間轉(zhuǎn)診，鼓勵將合適的患者盡早盡早轉(zhuǎn)診，完成評估轉(zhuǎn)診，完成評估16,17。治療窗治療窗經(jīng)最佳藥物治療后，療效下降或經(jīng)最佳藥物治療后，療效下降或出現(xiàn)棘手的運(yùn)動波動或異動癥，出現(xiàn)棘手的運(yùn)動波動或異動癥，影響患者生活質(zhì)量影響患者生活質(zhì)量 “開開”期伴隨異動（或其它非運(yùn)動癥狀）期伴隨異動（或其它非運(yùn)動癥狀）或或“關(guān)關(guān)”期出現(xiàn)震顫，僵直或運(yùn)動遲緩、運(yùn)期出現(xiàn)震顫，僵直或運(yùn)動遲緩、運(yùn)動不能動不能或或 不可預(yù)知的不可預(yù)知的“開開-關(guān)關(guān)”

14、期運(yùn)動波動期運(yùn)動波動或或 藥物難治性震顫藥物難治性震顫或或 藥物不能耐受藥物不能耐受16. Lang AE, Houeto JL, Krack P, et al. Deep brain stimulation: preoperative issues. Mov Disord . 2006;21(Suppl. 14):S17196.17. Schpbach WM, Maltte D, et al. Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease: a randomized, controlled trial. Neurology.200

15、7 Jan 23;68(4):267-71. Epub 2006 Dec 6.DBS禁忌癥禁忌癥Australian referral guidelines： Significant cognitive impairment Significant, refractory psychiatric co-morbidity Significant medical co-morbidity中國中國DBS療法專家共識：療法專家共識： 有明顯的認(rèn)知功能障礙，且此認(rèn)知障礙足以影響患者的日常生活有明顯的認(rèn)知功能障礙，且此認(rèn)知障礙足以影響患者的日常生活能力（如社交、工作和藥物服用等）能力（如社交、工作和藥物

16、服用等） 明顯嚴(yán)重（難治性）抑郁、焦慮、精神分裂癥等精神類疾病明顯嚴(yán)重（難治性）抑郁、焦慮、精神分裂癥等精神類疾病 明顯醫(yī)學(xué)共存疾病影響手術(shù)或生存期明顯醫(yī)學(xué)共存疾病影響手術(shù)或生存期術(shù)前評估術(shù)前評估Australian referral guidelines：Medication reviewMedical co-morbiditiesMRI scanMotor assessmentCognitive testsPsychiatric tests中國中國DBS療法專家共識：療法專家共識：MRI運(yùn)動評估運(yùn)動評估認(rèn)知測試認(rèn)知測試精神測試精神測試術(shù)前用藥指導(dǎo)術(shù)前用藥指導(dǎo)18由于術(shù)中要觀察由于術(shù)中要觀察

17、DBS的即刻療效，術(shù)前停藥或減量服用抗帕金森的即刻療效，術(shù)前停藥或減量服用抗帕金森病藥物是必要的。通常術(shù)前病藥物是必要的。通常術(shù)前3天停用多巴胺受體激動劑，術(shù)前天停用多巴胺受體激動劑，術(shù)前12小小時停用左旋多巴類藥物，以使患者術(shù)中處于相對時停用左旋多巴類藥物，以使患者術(shù)中處于相對“關(guān)關(guān)”期狀態(tài)（期狀態(tài)（要保證患者術(shù)中能配合）。要保證患者術(shù)中能配合）。18. Rezai AR, Kopell BH, Gross RE, et al. Deep brain stimulation for Parkinsons disease: Surgical issues. Mov Disord 2006;21

18、(Suppl. 14):S197218.腦深部電刺激（腦深部電刺激（DBSDBS）療法）療法腦內(nèi)放置一或兩根電極，通過電極腦內(nèi)放置一或兩根電極，通過電極發(fā)射電脈沖刺激控制運(yùn)動的區(qū)域，發(fā)射電脈沖刺激控制運(yùn)動的區(qū)域，例如蒼白球內(nèi)側(cè)部（例如蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和丘腦底）和丘腦底核（核（STN）發(fā)射的電脈沖可以抑制和調(diào)節(jié)活動發(fā)射的電脈沖可以抑制和調(diào)節(jié)活動異常的神經(jīng)信號，從而控制并消除異常的神經(jīng)信號，從而控制并消除帕金森病的主要癥狀帕金森病的主要癥狀7。 7. Kopell BH, Rezai AI, Chang JW, et al. Anatomy and physiology of the bas

19、al ganglia: Implications for deep brain stimulation for Parkinsons disease. Mov Disord. 2006;21(Suppl. 14):S23846. 一項(xiàng)獨(dú)立研究中顯示，一項(xiàng)獨(dú)立研究中顯示，DBSDBS對于帕金森病主要癥狀的對于帕金森病主要癥狀的改善可以維持五年以上改善可以維持五年以上10101 Year (n = 43)3 Years (n = 42)5 Years (n = 42)Percent Improvement in “Off” Medication UPDRS Motor Scores Compare

20、d with Pre-DBS Therapy Baseline6100806040200RigidityTremorAkinesiap 0.001 5 years after surgery versus baseline73%75%63%74%83%52%71%75%49%10. Krack R, Batir A, Van Blercom N, et al. Five-Year Follow-up of Bilateral Stimulation of the Subthalamic Nucleus in Advanced Parkinsons Disease. N Engl J Med.

21、2003;349:1925-34. DBS對于對于異動異動的的改善改善83%83%雙側(cè)雙側(cè)Gpi DBS對異動改善效果顯著，總體對異動改善效果顯著，總體TWSTRS（Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale）評分改善）評分改善83%1111. M. Skogsei, J. Ramm-Pettersen, et al. Good long-term efficacy of pallidal stimulation in cervical dystonia:a prospective, observer-blinded study. Eu

22、ropean Journal of Neurology . 2012, 19: 610615STN-DBSSTN-DBS對生活質(zhì)量的改善對生活質(zhì)量的改善6個月時，個月時，DBS治療患者有治療患者有25%左右的改善（主要表現(xiàn)在日常生活活左右的改善（主要表現(xiàn)在日常生活活動能力、活動能力、精神健康狀況、病灶和身體不適方面），而藥動能力、活動能力、精神健康狀況、病灶和身體不適方面），而藥物治療組生活生活質(zhì)量無改變物治療組生活生活質(zhì)量無改變9。9. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al. A randomised trial of deep bra

23、in stimulation for Parkinsons disease. N Engl J Med. 2006;355:896908. DBSDBS安全、微創(chuàng)安全、微創(chuàng)的有效治療手段的有效治療手段 截止至截止至2012年年7月，全球近月，全球近86,000名患者受益于名患者受益于DBS療法；療法；中國大陸有近中國大陸有近5,300名患者受益于名患者受益于DBS療療 較輕的并發(fā)癥（皮膚感染、電極移位）以及由刺激參數(shù)不較輕的并發(fā)癥（皮膚感染、電極移位）以及由刺激參數(shù)不當(dāng)或藥物劑量不合適導(dǎo)致的并發(fā)癥（構(gòu)音障礙、體重增加、當(dāng)或藥物劑量不合適導(dǎo)致的并發(fā)癥（構(gòu)音障礙、體重增加、抑郁、），這些并發(fā)癥短暫

24、且可調(diào)節(jié)抑郁、），這些并發(fā)癥短暫且可調(diào)節(jié)14 。14. Deuschl G, Herzog J, Kleiner-Fisman G, et al. Deep brain stimulation:postoperative issues. Mov Disord 2006;21(Suppl. 14):S21937.DBSDBS常用靶點(diǎn)常用靶點(diǎn)丘腦腹中間核丘腦腹中間核(Vim)蒼白球內(nèi)側(cè)部蒼白球內(nèi)側(cè)部(Gpi)丘腦底核丘腦底核(STN)震顫震顫TremorTremor僵直僵直RigidityRigidity運(yùn)動遲緩運(yùn)動遲緩BradykinesiBradykinesia a步態(tài)凍結(jié)步態(tài)凍結(jié)Frozen

25、 Frozen GaitGait異動異動DyskinesiaDyskinesia肌張力障礙肌張力障礙DystoniaDystoniaVIMVIM+- -+ +GPiGPi+ +STNSTN+ +患者關(guān)心的問題患者關(guān)心的問題 DBS手術(shù)療效怎樣？ DBS手術(shù)治療的最佳時機(jī)？ 我適合DBS手術(shù)治療嗎？20132013年年DBSDBS手術(shù)的最新進(jìn)展手術(shù)的最新進(jìn)展20132013年年EARLYSTIM研究成果發(fā)表在新英格蘭研究成果發(fā)表在新英格蘭雜志上，實(shí)驗(yàn)證明美敦力公司的雜志上，實(shí)驗(yàn)證明美敦力公司的DBSDBS療法，與療法，與最優(yōu)的藥物治療相比，具有更好的療效最優(yōu)的藥物治療相比，具有更好的療效This physician-initiated study received financial support from用于評估STN刺激對早期帕金森患者生活質(zhì)量的改善程度研究類型：多中心，兩個國家（德國，法國），隨機(jī)受控的