受體部分激動藥課件

1、受體部分激動藥第4章 臨床(ln chun)用藥中的藥效學問題 第一頁，共六十五頁。受體部分激動藥 臨床用藥的目的是利用(lyng)藥物作用以消除致病原因(如消滅病原體)，幫助機體調(diào)整因患病而致異常的功能，促進病損組織修復，使機體恢復健康或接近正常。這就要求選用藥物的作用在性質(zhì)、強度、以及起效和維持時間各方面都恰好符合該病人的特定需要。“對癥下藥”就是這個意思。 藥效學是研究藥物對機體作用的性質(zhì)、作用機制以及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學。藥物作用的性質(zhì)可分為特異性作用和非特異性作用。 第二頁，共六十五頁。受體部分激動藥 一部分藥物可以通過改變體表或體內(nèi)細胞內(nèi)外環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)揮非特異性作用，

2、如腐蝕、抗酸、脫水等。大多數(shù)藥物則是通過不同機制參與或干擾靶器官(細胞)的特定生物化學過程而發(fā)揮特異性作用。對于藥物特異性作用及其機制的研究現(xiàn)已發(fā)展到細胞、亞細胞和分子水平，對藥物作用的本質(zhì)及其對生命現(xiàn)象的影響有了更深入的了解。受體學說的建立和發(fā)展是這一領域研究成果的突出代表。它不僅有重大理論價值，而且對指導臨床用藥也有極大的實踐(shjin)意義。 第三頁，共六十五頁。受體部分激動藥 藥物作用的“量”的概念包括兩個方面：一是作用強度：作用有強弱，其幅度有寬窄；二是作用時間：起效時間有早遲，維持時間有長短。要使藥物作用的“量”恰好符合治病的需要，就必須熟悉藥物作用的“量”的規(guī)律，特別重要的是，

3、許多(xdu)藥物的作用并非固定不變的，而是可能受到藥物制作工藝、病人機體狀態(tài)、以及環(huán)境條件等方面的多種因素的影響而發(fā)生一定的量的、甚至質(zhì)的變化。因此，合理用藥要求醫(yī)生充分熟悉藥物的藥效學知識，結合藥物代謝動力學知識和病人的實際情況，采用適當?shù)挠盟幏桨竵碚{(diào)控藥物作用的性質(zhì)、強度和時間，使之盡量符合所治病人的特定需要，以增強其治療作用，防止或減輕其副作用和毒性。第四頁，共六十五頁。受體部分激動藥第1節(jié) 藥物作用(zuyng)“量”的概念 一、量效關系和量效曲線 多數(shù)藥物在一定范圍內(nèi)當藥物劑量增大時其作用強度也增強。但絕大多數(shù)藥物的量效之間并非簡單的直線關系。研究量效關系的規(guī)律有十分(shfn)重

4、要的價值。 以藥物的劑量(或對數(shù)劑量)為橫坐標，以藥物效應(實際數(shù)值或百分率)為縱坐標作圖可得量效曲線圖。不同藥物的量效曲線的圖形可有很大差別，但任何量效曲線都能提供以下四種信息： 第五頁，共六十五頁。受體部分激動藥 1.最大作用強度(maxinum efficacy) 2效價強度(potency) 3曲線的斜率 4曲線數(shù)值變異(biny)程度第六頁，共六十五頁。受體部分激動藥第七頁，共六十五頁。受體部分激動藥 必須指出，治療疾病時只要求藥物發(fā)揮治療所需強度的作用。作用太強有時反會產(chǎn)生不利影響(例如，利尿作用超過需要時可能導致脫水)。通常多以半數(shù)有效(yuxio)量(ED50)為參考來選擇試用

5、，最后決定治療用量(治療量)。 藥物劑量過大還會產(chǎn)生毒性，甚至導致死亡。以毒性作用或致死作用為效應指標作出量效曲線，可以觀察和計算半數(shù)中毒量(TD50)和半數(shù)致死量(LD50)。 第八頁，共六十五頁。受體部分激動藥二、藥物的安全性 藥物LD50KD50之比值叫作該藥的治療指數(shù)(therapeutic index， TI)。通常以TI的大小來衡量藥物的安全性。但考慮到表達治療作用的量效曲線和表達致死作用的量效曲線兩者的位置關系，TI數(shù)值較大并不總能反映其安全性較大，還必須(bx)參考LDl(或DI5)和ED99(或ED95)之間的距離來綜合考慮，作出評價。 第九頁，共六十五頁。受體部分激動藥三、

6、時效關系與時效曲線 用藥之后隨著時間的推移，藥物作用有一動態(tài)變化的過程。一次用藥之后相隔不同時間測定藥物效應，以時間為橫座標、藥物效應強度為縱座標作圖，即得到時效曲線。如果再在治療有效的效應強度處以及在出現(xiàn)毒性反應的效應強度處分別各作一條與橫軸平行(pngxng)的橫線(可稱為有效效應線和中毒效應線)，則在時效曲線圖上可以得到下列信息： 第十頁，共六十五頁。受體部分激動藥 1.起效時間 2.最大效應(xioyng)時間 3.療效維持時間 4.作用殘留時間第十一頁，共六十五頁。受體部分激動藥第十二頁，共六十五頁。受體部分激動藥四、時效曲線與血藥濃度曲線的關系 在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物

7、效應的變化。但有些藥物必須通過在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，或者是通過其它中間步驟以間接方式起作用，這些過程(guchng)都需要時間，故血藥濃度曲線和時效曲線的變化在時間上就可能不一致。另一方面，由于藥物作用的性質(zhì)和機制不同，有的藥物的作用強度往往有自限性(為受體飽和)，并不能隨著血藥濃度升高而一直增大；有的藥物在體內(nèi)生成的活性物質(zhì)半衰期長，作用時間也長，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。 總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。在分析資料時必須注意。 第十三頁，共六十五頁。受體部分激動藥五、藥物蓄積、作用蓄積和中毒 在前次給藥的藥物

8、尚未完全消除時即作第二次給藥，就會產(chǎn)生藥物蓄積。同樣，在前次給藥的“作用殘留時間”內(nèi)即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積。藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生(fshng)改變。蓄積過多可產(chǎn)生蓄積中毒。因此，在制訂連續(xù)用藥方案時必須同時考慮連續(xù)用藥時的藥代動力學資料和量效、時效關系，以防發(fā)生(fshng)蓄積中毒。 第十四頁，共六十五頁。受體部分激動藥第2節(jié) 藥物(yow)特異作用的機制受體學說 早在1878年Langley即提出有關受體的假說，用以解釋藥物作用的特異性質(zhì)及其機制。現(xiàn)在，受體的存在已得到多方證實，有的受體己能分離提純，弄清了分子結構，對受體的功能、信息的轉導

9、等過程也有了相當深入的了解。受體學說已被公認是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機制的基本理論，對指導合理用藥和發(fā)展(fzhn)新藥都有實際意義。第十五頁，共六十五頁。受體部分激動藥一、受體的基本概念 受體是糖蛋白或脂蛋白構成的實體，存在于細胞膜、胞漿或細胞核內(nèi)。各種不同的受體各有特異的結構和構型。受體上有多種功能部位。 受體的識別部位(recognition domain)能識別結構構型與受體互補的特異物質(zhì)，并與之相結合(jih)而形成復合物。能與受體結構互補并能與受體結合(jih)的物質(zhì)稱為該受體的配體(1igand)。藥物就是一種配體，只能和與之相應的受體相結合(jih)，這是藥物作用特異性的根本原

10、因。受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結合(jih)是可逆的。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價鍵與其受體牢固結合(jih)。這類藥物的作用是不可逆的。第十六頁，共六十五頁。受體部分激動藥 有的受體可有催化部位(catalytic domain)，即受體本身包含(bohn)有某種酶，當受體與配體結合成配體-受體復合物時，此酶被激活而直接催化相應的生化反應。有的受體本身不包含(bohn)催化部位，而在配體與受體結合之后，配體受體復合物偶聯(lián)某種中介物質(zhì)(如G蛋白)而激活受體附近的酶(如腺苷酸環(huán)化酶)，進而催化相應的生化反應。 有的受體可有抗原部位(antigenic

11、domain)，體內(nèi)生成的相應抗體可與此部位結合，從而影響受體功能。 有的受體還可有非特異結合部位(non-specific binding domain)，能與并非其配體的物質(zhì)結合。 第十七頁，共六十五頁。受體部分激動藥 配體與受體結合成復合物后激發(fā)相應生理效應的能力叫做內(nèi)在活性(intrinsic activity)。 有內(nèi)在活性的配體叫做受體激動藥(agonist)。通常受體即以其主要激動藥或內(nèi)源性激動藥來命名，如乙酰膽堿受體、多巴胺受體等。 沒有(mi yu)內(nèi)在活性的配體與受體結合后不能激發(fā)生理效應，反會妨礙受體激動藥的作用，這類配體叫做受體拮抗藥(antiagonist)。 第十八

12、頁，共六十五頁。受體部分激動藥 有些配體的內(nèi)在活性很小，當沒有別的、強大的受體激動藥存在時，這種配體與受體結合可激發(fā)(jf)弱的生理效應，起激動藥作用；但在有別的強激動藥存在時，這種配體與受體的結合妨礙了強激動藥的作用，因而起了受體拮抗藥的作用，這類配體叫做部分激動藥(partial agonist)。 有少數(shù)受體還存在第四種類型的配體，這類配體與受體結合之后可引起受體的構型向不能與其原來激動藥結合而發(fā)生生理效應的非激活狀態(tài)方向轉變，因而激起與原來激動藥相反的生理效應。這類配體則叫做反向激動藥(inverse agonist)。第十九頁，共六十五頁。受體部分激動藥 藥物，作為一種(y zhn)

13、配體，其作用的強弱由兩個方面的因素決定。 其一，藥物與受體結合的“量”的大小。 其二，藥物的內(nèi)在活性的大小。第二十頁，共六十五頁。受體部分激動藥二、受體激動藥激活受體的基本過程 受體激動藥與受體結合后激發(fā)生理效應的過程(又叫做受體后機制)有幾種基本類型： A.有的是影響細胞膜上的離子通道，使胞內(nèi)相應離子的濃度發(fā)生改變； B.有的是通過與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上的某些酶(如腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C等)，由此生成或釋出新的活性物質(zhì)(即第二信使、第三信使)，進而影響胞內(nèi)多種活性蛋白質(zhì)(如蛋白激酶)的活性，繼續(xù)傳導信息； C.有的受體本身包含某種酶，受體激動后可直接激活這些(zhxi)酶而轉導信息； D.還

14、有的是通過調(diào)節(jié)基因轉錄，影響特異活性蛋白質(zhì)的生成；等等。第二十一頁，共六十五頁。受體部分激動藥 總之，受體通過不同機制將信息轉導到效應細胞，改變效應細胞的功能而發(fā)生生理效應。在這些過程中，激動藥的原始生物信息經(jīng)過逐級放大，所以，藥物(yow)或體內(nèi)的天然激動藥(激素、神經(jīng)遞質(zhì)等)在很低濃度(10-910-12mol/L)即可產(chǎn)生明顯的作用。第二十二頁，共六十五頁。受體部分激動藥 受體在與激動藥結合而產(chǎn)生生理效應的過程中，本身也可發(fā)生一定改變。其中最重要的一點就是：受體對激動藥的敏感性降低，這一現(xiàn)象叫做減敏(desensitization)。 減敏現(xiàn)象可以視為機體為了精確調(diào)節(jié)受體作用、進行自我保

15、護的一種負反饋措施，其詳細(xingx)機制尚未完全闡明。但可能與下述各點有關： 受體發(fā)生可逆性的修飾或構象變化，最常見的是受體被磷酸化，由此產(chǎn)生與G蛋白脫偶聯(lián)等現(xiàn)象； 膜受體與激動藥結合后的復合物被聚集和內(nèi)吞(intemalization)，進入胞漿，膜上受體數(shù)目減少；第二十三頁，共六十五頁。受體部分激動藥 受體數(shù)目下調(diào)(down regulation)，這可能由于(yuy)受體降解加速，也可能由于(yuy)受體生成減少所致； 在G蛋白偶聯(lián)型受體還可能由于G蛋白降解增多、表達減少或mRNA穩(wěn)定性降低等原因而致G蛋白減少，而使受體減敏。受體減敏是受體調(diào)節(jié)(見下)中的重要現(xiàn)象對藥物作用的影響值得

16、重視。第二十四頁，共六十五頁。受體部分激動藥三、受體拮抗藥和部分激動藥 1.受體拮抗藥 可根據(jù)其作用(zuyng)方式不同而分為兩類： (1)競爭性拮抗藥第二十五頁，共六十五頁。受體部分激動藥 (2)非競爭性拮抗(ji kn)藥：第二十六頁，共六十五頁。受體部分激動藥 2受體部分(b fen)激動藥第二十七頁，共六十五頁。受體部分激動藥 臨床用藥時如將作用于同一機制或同一受體的二藥同用，則可能發(fā)生與此相類似的拮抗現(xiàn)象，這就是臨床上不應將作用機制相同的多種藥物(yow)同用的原理。 第二十八頁，共六十五頁。受體部分激動藥 四、受體的反向激動藥 在有些受體，如B-腎上腺受體和苯二氮草受體等，在一般

17、情況下存在兩種狀態(tài)的構型：小部分處于易激活狀態(tài)(R*)，而大部分處于非激活狀態(tài)(R)，R與R*兩者處于動態(tài)平衡。這類受體有三類配體物質(zhì)：激動藥能與R*結合，除能激發(fā)生理效應外，還使R*的穩(wěn)定性增強，從而使動態(tài)平衡向R*方向移動；反向激動藥對R的親和力很高，與R結合后促使動態(tài)平衡向R方向移動，使R數(shù)目增多，而R*數(shù)目減少；實際起了拮抗藥的作用；拮抗藥則對R和R的親和力相同，能同等拮抗激動藥和反向激動藥的作用。在現(xiàn)有的p受體阻斷藥中有一部分實際上是完全的反向激動藥，有的則表現(xiàn)出部分反向激動藥的特性。近年有人認為，苯二氮草類的耐藥性、依賴性與停藥反應(fnyng)可能與苯二氮蕈受體向R方向移動有關。

18、反向激動藥的發(fā)現(xiàn)，既有理論意義，也有臨床實踐方面的重要性。 第二十九頁，共六十五頁。受體部分激動藥 五、儲備受體與沉默受體 按照經(jīng)典的占領學說，激動藥占領的受體數(shù)目與其效應強度成正比。但后來發(fā)現(xiàn)，有時情況較此為復雜。已證明，有的激動藥結合受體后激發(fā)的生理效應(稱為受體后效應)的某一步驟是有最大限速的。在到達(dod)此最大限速值時所占領的受體數(shù)目往往不是受體總數(shù)的全部，而占領更多的受體并不能導致更強的效應。這表明受體總數(shù)是超過最大效應時需被占領的受體數(shù)的。多余的受體稱為儲備受體，(spare receptors)。因此，在因發(fā)生非可逆性結合或其它原因而喪失一部分受體時，并不總會立即影響最大效應

19、。進一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)在活性不同酌同類藥物產(chǎn)生同等強度效應時所占領的受體的數(shù)目是并不相等的。第三十頁，共六十五頁。受體部分激動藥 資料還表明，激動藥占領的受體數(shù)必須達到，定的閾值之后，才開始出現(xiàn)效應(作用)，也只有達到閾值之后被占領的受體數(shù)目增多時激動藥效應(作用)隨之增強的現(xiàn)象才能(cinng)成立。閾值以下的被占領受體被稱為沉默受體(silent receptor)。 上述資料進一步完善了占領學說，也使藥物的量效關系等“量”的規(guī)律更為復雜。第三十一頁，共六十五頁。受體部分激動藥 六、受體特異性的相對性 正如各種酶與其底物之間的反應的特異性并不特別嚴格一樣，受體和其配體的結構互補性關系也并不十

20、分嚴格。眾所周知，有些受體各有不同的亞型(如腎上腺素受體)，除去有針對該受體各亞型的選擇性激動藥和(或)拮抗藥之外，也有一些能同時作用于該受體各亞型的無選擇性的藥物。有時同一種藥物能和幾種不同的受體結合而引起效應(xioyng)。有時同一種受體可以為幾種不同的藥物所結合。這些都表明，受體特異性是相對的。 受體特異性的相對性使得許多藥物除有治療所需的作用外；同時可能出現(xiàn)副作用甚至毒性。為了防止或減輕臨床用藥時的副作用，除開發(fā)作用選擇；陛更強的藥物外，可以在副作用的機制水平或癥狀水平采用有針對性的聯(lián)合用藥，也可以在用藥劑量上巧作安排。 第三十二頁，共六十五頁。受體部分激動藥 七、受體的調(diào)節(jié) 歷史上

21、曾用來說明受體與配體的特異性的鎖與鑰匙的概念已為科學的發(fā)展所修正。目前已知，受體的數(shù)目(或密度)可因其配體的存在與否或其它因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)變化。通常情況下，受體激動藥的濃度增高時，受體的數(shù)目會適度減少，這叫做向下調(diào)節(jié)(下調(diào)，down regulation)；與此相反，激動藥的濃度低于正常，或者，受體被拮抗藥阻斷或因其它原因被抑制時；受體 的 數(shù) 目 會 適 度 增 多 ， 這 叫 做向 上 調(diào) 節(jié)( 上 調(diào) ， u p regulation)。受體與激動藥結合的親和力及激發(fā)反應的能力也可因受體分子結構、構型的修飾(如被磷酸化或脫磷酸化)、細胞膜流動性改變或G蛋白的變化等因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)

22、性改變。當受體對激動藥的敏感性增高(增敏)時，也能引起受體下調(diào)，而敏感性減低(減敏)時也能引起受體上調(diào)。足以引發(fā)受體調(diào)節(jié)變化的因素當不在少數(shù)。必須隨時關注科學在這些方面的發(fā)展，并在實際用藥過程中注意(zh y)觀察和考慮。 第三十三頁，共六十五頁。受體部分激動藥 上述受體調(diào)節(jié)可以是該受體本身的配體所引發(fā)(叫做(jiozu)同種調(diào)節(jié))，也可能是其它受體的配體所引發(fā)(叫做異種調(diào)節(jié))。臨床用藥過程中病人病情千差萬別，同時應用的其它藥物也各不相同，足以引起受體調(diào)節(jié)變化的因素當不在少數(shù)。必須注意隨時關注科學在這方面發(fā)展，并在實際用藥過程中注意觀察和考慮。第三十四頁，共六十五頁。受體部分激動藥八、受體學說

23、與臨床用藥 受體學說不僅理論性強，在臨床用藥中也有重要實用價值。以下只就幾個問題加以討論。 1.受體的調(diào)節(jié)變化對藥效學的影響 2.內(nèi)源性配體對藥效學的影響 3.協(xié)同和拮抗的新概念 4.病人整體功能(gngnng)狀態(tài)的重要性第三十五頁，共六十五頁。受體部分激動藥第3節(jié) 影響藥物(yow)作用的因素 文獻中所載各種藥物的作用及其強度、時間等資料都是根據(jù)實驗室或臨床研究(ynji)結果的數(shù)據(jù)統(tǒng)計所得的均數(shù)或其它綜合值。眾所周知，醫(yī)學研究(ynji)中許多事物現(xiàn)象都呈正態(tài)分布。藥物作用也不例外，在個體上的表現(xiàn)必然會有差異。其次，任何實驗研究(ynji)或臨床研究(ynji)都是在某種一定的條件(藥物

24、制劑，用藥方案，機體狀態(tài)和環(huán)境等)下進行的，如果這些條件有了改變，則個體差異就會更為明顯。所以，在臨床用藥時必須考慮可能影響藥物 作 用 的 各 種 因 素 ， 研 究( y n j i )用 藥 的 個 體 化(individualization)，才能得到良好效果。第三十六頁，共六十五頁。受體部分激動藥 本節(jié)將能影響藥物作用的主要因素分為(fn wi)藥物、機體狀態(tài)和環(huán)境條件等三個方面，略加討論。第三十七頁，共六十五頁。受體部分激動藥一、藥物方面(fngmin)的因素 1.劑量問題 2.藥物劑型問題 3.制藥工藝問題 4.復方制劑(zhj)(成藥)問題第三十八頁，共六十五頁。受體部分激動藥

25、二、機體方面的因素 1.年齡 不同年齡的病人對藥物的作用的反應可能有較大的差異。因為在機體生長發(fā)育以及衰老等過程的不同階段(jidun)，各項生理功能和對藥物的處置能力都可能有所不同，從而影響藥物的作用。老年人及兒童期尤其值得注意。 第三十九頁，共六十五頁。受體部分激動藥 (1)老年人：老年人的主要(zhyo)器官功能有所減退。例如，肝代謝某些藥物的能力可能降低，腎小球濾過率和腎小管分泌功能均有所下降，故應用相同劑量的藥物時老人的血藥濃度要比青年人高，半衰期則延長，有的藥物可相差數(shù)倍。第四十頁，共六十五頁。受體部分激動藥 (2)兒童：兒童，特別是幼兒(yu r)，身高體重均較成人為小，不能按成

26、人劑量用藥，這是不言而喻的。但兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同，而且正處于生長發(fā)育階段，多種功能參數(shù)存在著年齡依賴性的發(fā)展變化，因此，兒童用藥不能將成人劑量簡單地按體重比例遞減。 第四十一頁，共六十五頁。受體部分激動藥 2.性別 女性一般體重較男性為輕，肌肉較男性為少，用藥量相同(xin tn)時作用可能有強弱之別。女性體內(nèi)脂肪所占比例較男性為大，脂溶性藥物的分布也會有所不同。影響性器官的藥物如腦垂體后葉制劑催產(chǎn)素等在女性可收縮子宮；峻瀉藥和其它對腸道有刺激性的藥物可能引起骨盆充血和增強子宮收縮，可導致月經(jīng)增多，孕婦可能導致流產(chǎn)；性激素類藥物對兩性的作用也當然有區(qū)別。

27、除此之外，兩性對多數(shù)藥物作用的藥效學方面敏感性并無重要的差別。 但是，女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊問題，有一些特殊的用藥注意事項 。第四十二頁，共六十五頁。受體部分激動藥 另外有一個問題值得強調(diào)。許多育齡女性經(jīng)常應用口服避孕藥。因此，必須考慮這些口服避孕藥與擬用(n yn)藥物是否發(fā)生相互作用。已證明，某些口服避孕藥有藥酶抑制作用或誘導作用，可以影響諸如安定、強的松龍、茶堿、丙咪嗪等的代謝清除過程。同時，有藥酶抑制作用或藥酶誘導作用的藥物也能影響避孕藥的代謝消除過程，從而影響口服避孕藥的效果或引起不良反應。這是給女性病人用藥時應該考慮的又一個重要問題。 第四十三頁，共六十五頁。受體部分激動藥

28、3.營養(yǎng)狀態(tài) 營養(yǎng)不良者體重輕，脂肪組織少，血漿蛋白含量低，會影響藥物的分布和與血漿蛋白的結合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較高。嚴重營養(yǎng)不良者藥酶含量較少，肝代謝藥物的功能欠佳，藥物滅活慢，因而藥物可能顯示更強的作用(zuyng)。另一方面，嚴重營養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應激功能、免疫功能、代償調(diào)節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反應則較多。因此，對營養(yǎng)不良的病人用藥時，除應考慮劑量適當外，還應注意補充營養(yǎng)，改善全身狀況，以求提高療效。 第四十四頁，共六十五頁。受體部分激動藥 4.精神因素 精神因素對藥物作用確實可有明顯(mngxin)影響，例如，安慰劑(placebo)有

29、時也能產(chǎn)生療效，其機制未闡明。病人對醫(yī)護人員的信任和本人的樂觀情緒可對療效產(chǎn)生良好的正面影響。假如醫(yī)患關系和本人情緒的情況與此相反，則可能降低療效，甚至帶來不良后果，成為醫(yī)源性疾病的原因之一。醫(yī)護人員應該重視這一因素的影響，恰當?shù)匕l(fā)揮其積極作用。但另一方面，在評價藥物的療效時，又應盡量排除精神因素的干擾。例如，必須設置對照組和采用單盲法或雙盲法等，以便得出確切的結論。 第四十五頁，共六十五頁。受體部分激動藥 (1)疾病對藥物體內(nèi)過程的影響：震顫麻痹、胃潰瘍病、偏頭痛、抑郁癥、創(chuàng)傷或手術后胃排空時間往往延長，因而延緩口服藥的吸收，而甲狀腺功能亢進，焦慮不安及皰疹性皮炎時則胃排空時間縮短，但同時伴

30、有腸蠕動加速，這就可從兩個方面(fngmin)影響藥物的吸收。能影響腸粘膜的功能的某些疾病也能影響藥物的吸收。心功能不全或休克等疾病時血循環(huán)不暢，口服與肌內(nèi)或皮下注射的藥物的吸收會減慢，從而減低藥物療效；在經(jīng)過治療后一旦糾正了血循環(huán)障礙，則儲積在給藥部位的藥物又會大量吸收，有時可能發(fā)生中毒癥狀。 各種原因引起的低白蛋白血癥時血中游離藥物增多，能影響藥物作的強度，也影響藥物的分布和消除；慢性腎功能衰竭時能產(chǎn)生“結合抑制因子”，也能減少藥物與血漿蛋白的結合，產(chǎn)生類似影響。在此類情況均應適當減少藥物用量。血漿或體液pH的改變可能影響藥物的解離程度，從而影響藥物的分布。 第四十六頁，共六十五頁。受體部

31、分激動藥 中樞神經(jīng)系統(tǒng)有炎癥時常能減弱血腦屏障功能，這對促進抗感染藥物進入中樞可能有利，但也可能增強某些藥物的中樞毒性。 肝實質(zhì)細胞受損的疾病(jbng)可致某些肝藥酶減少，主要由肝滅活的藥物作用會加強；肝病時常有血漿蛋白減少，更加重了這一影響。因此，在慢性肝病及肝硬化患者應用主要由肝滅活的藥物時必須減量慎用，甚至禁用。肺部急性疾患所致之低氧血癥能減弱肝藥酶的氧化代謝功能。休克和心衰時肝血流量減少或減慢，也能減弱肝對藥物的滅活。對于這類病人應用肝滅活的藥物時也須酌減用量。一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血癥可以代償性地增強肝藥酶活性，所產(chǎn)生的影響與上述相反。第四十七頁，共六十五頁。受體部分激動

32、藥 肝藥酶活性對藥物作用的影響還有另一方面：有些藥物必須先經(jīng)肝藥酶催化的反應轉變?yōu)榛钚孕褪讲拍馨l(fā)揮作用，例如，可的松和潑尼松均須先經(jīng)肝代謝將3位酮基轉化為羥基，即轉化為氫化可的松和氫化潑尼松，才能發(fā)揮作用，在肝藥酶功能不佳時，可的松和潑尼松的作用也會減弱(jinru)。一般認為，在有上述疾病時應選用3位為羥基的糖皮質(zhì)激素類制劑。第四十八頁，共六十五頁。受體部分激動藥 能使腎血流減少或損傷腎小球功能的疾病可使藥物的濾過減少，也能影響腎小管的重吸收和主動排泌功能。腎功能不全時往往蓄積有內(nèi)源性的有機酸類物質(zhì)，也能干擾弱酸類藥物的腎小管排泌。此時主要經(jīng)腎消除的藥物，如氨基苷類，頭孢唑啉等的半衰期延長，

33、在應用時必須減量，腎疾病病情嚴重者應禁用此類藥物。酸堿平衡失調(diào)時導致原尿pH改變(gibin)，會影響某些藥物的腎小管重吸收，從而使這些藥物的排出增多或減少。嚴重的腎疾患如腎病綜合征時腎小球膜受損，結合型的藥物也能通過。低蛋白血癥時游離藥物比例增多，也能使藥物濾過排泄增多。這些影響在用藥時也須考慮。第四十九頁，共六十五頁。受體部分激動藥 有些藥物經(jīng)膽道排泄。肝功能不良，心衰或休克時肝血流減少，肺疾患所致之肝缺氧等都會減少藥物的膽汁(dnzh)排泄。藥物的肝腎排泄有相互代償?shù)默F(xiàn)象。例如，腎功能不良病人應用頭孢乙腈(cefacetrile)時膽汁(dnzh)排泄量較腎功能正常者多；呋塞米(furo

34、semide)來主要由腎排泄，而腎功能不良時則膽汁(dnzh)排泄也增多。因此，當病人肝腎功能均不正常時尤應適當減少有關藥物的劑量。 第五十頁，共六十五頁。受體部分激動藥 (2)疾病對機體對藥物反應性的影響：某些病可以影響某些受體的數(shù)目(密度)和親和力的改變，從而影響藥物的作用。例如，哮喘病人支氣管平滑肌上的B受體數(shù)目減少，而且與腺苷酸環(huán)化酶的偶聯(lián)有缺陷，而a受體的功能相對(xingdu)明顯，因而導致支氣管收縮。應用B受體激動藥往往效果不佳，加用a受體拮抗藥則可有良效。糖皮質(zhì)激素則能恢復B受體-腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-cAMP依賴性蛋白激酶系統(tǒng)功能。近年發(fā)現(xiàn)，大劑量B受體激動藥不僅本身療效不

35、佳，而且能拮抗內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的上述調(diào)節(jié)功能，對哮喘病人嚴重不利，因而主張將糖皮質(zhì)激素列為治療哮喘的一線藥物，而盡量不用大劑量B受體激動藥。此外，高血壓病和肝硬化病人B受體也有下調(diào)現(xiàn)象。敗血癥休克時糖皮質(zhì)激素受體也較正常為少，因此，必須應用大劑量糖皮質(zhì)激素才易見效。 第五十一頁，共六十五頁。受體部分激動藥 疾病時機體整體調(diào)節(jié)功能狀態(tài)與正常人有一定差異，也能影響藥物的作用。 例如，解熱藥能使發(fā)熱患者(hunzh)體溫下降，而對正常體溫影響甚小。強心苷對正常心臟和慢性心功能不全的心臟都有加強心收縮力的作用，但此藥對兩種情況的最終藥效卻不一樣：對正常人心臟，心輸出量并不增加，而心肌耗氧量因心縮加強而

36、增多；而對功能不全的心臟則在增加心收縮力的同時能增加回心血量，因而顯著增加心輸出量。因功能不全而擴大的心臟心室的肌張力增高，耗氧量較正常時大大提高，強心苷改善心功能后心臟回縮，室壁肌張力減少，可使心肌耗氧量顯著降低，其幅度往往超過因心縮加強而增加的耗氧量?？偟慕Y果是增強心縮力而不增加，甚至能減低心肌耗氧量 。第五十二頁，共六十五頁。受體部分激動藥 疾病所致機體的某些病變有時可以成為增強藥物不良反應的因素。例如，結核病患者(hunzh)使用糖皮質(zhì)激素時，有結核感染擴散的危險；有潰瘍病時應用刺激性藥物(口服)，或應用拮抗兒茶酚胺類藥或擴張血管藥，則能加重潰瘍病變。 6.遺傳因素、種族差異與種屬差異

37、 藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用時，與藥效和藥物代謝動力學有關的許多大分子物質(zhì)，包括藥物作用的受體，藥物體內(nèi)轉運過程中涉及的多種蛋白質(zhì)，以及藥物代謝酶等，都與遺傳密切相關。眾所周知，藥物作用有個體差異。更應注意藥物作用的種族差異和種屬差異：動物實驗的結果不能簡單地推論到人體；西方人身上總結的資料特別是藥物劑量等，也不能簡單地搬用。對此問題請參閱本書第12章。 第五十三頁，共六十五頁。受體部分激動藥三、環(huán)境條件方面的因素 1.給藥途徑 不同途徑給藥時藥物吸收的程度不同，吸收的速度也不同，體內(nèi)過程也可能不同，從而能影響藥物作用的質(zhì)和量。例如，硫酸鎂口服時吸收甚少，只起致瀉作用；注射給藥則可起抗驚厥作用。口服時

38、藥物吸收后首先通過肝，相當一部分藥物被代謝(dixi)而滅活，叫做首過效應；舌下給藥則藥物吸收后不經(jīng)肝而直接進入血循環(huán)，不經(jīng)過首過效應；藥物吸收速率能影響血藥濃度的高低和其升高的快慢，后者又間接影響藥物的分布和消除，因此，吸收速率可以影響藥物作用的強度和維持時間。第五十四頁，共六十五頁。受體部分激動藥 2.時間藥理學因素 許多生物學現(xiàn)象都有時間節(jié)律性。時間生物學(chronobiology)已知，從單細胞生物直到人類的生理功能活動、生長繁殖等的時間節(jié)律，或者叫生物周期，有晝夜節(jié)律，周節(jié)律，月節(jié)律，年節(jié)律等。受此類生物節(jié)律的影響，藥物作用也存在(cnzi)節(jié)律問題，時間(時辰)藥理學(chron

39、opharmacology)就是研究藥物作用的時間節(jié)律問題的一門藥理學分支。目前研究得最多的是晝夜節(jié)律。 時間(辰)藥動學(chronopharmacokinetics)的研究表明，機體在不同時辰處置藥 物的能力可有不同。例如，患者口服吲哚美辛(消炎痛)，如在上午7時服藥則血藥濃度之峰值較高，約比一晝夜各時間點服藥時濃度之峰平均值高20，到達峰值也快；而如在下午19時服藥，則峰濃度比24時平均值低約20。二價鐵制劑則正相反，19時服藥時吸收率較上午7時服藥之吸收率高約一倍。 第五十五頁，共六十五頁。受體部分激動藥 機體對藥物作用的敏感性也有時辰節(jié)律，例如，皮膚對組胺和過敏原(如灰塵)的敏感性在

40、19時至23時之間為高峰。呼吸道對乙酰膽堿和組胺反應之峰值在0時至2時之間。根據(jù)男青年實驗資料，去甲腎上腺素之升壓反應曲線在3時為谷，69時為峰。12時又為谷，21時又有一個峰，以后又漸下降。因此，降血壓藥的用量早晨應較中午為多。但另一方面，清晨時因血容量最低，因而血壓也較低，故半衰期長的降血壓藥如胍乙啶在清晨時可能作用更強，甚至可引起體位性低血壓。激素類藥物的作用與內(nèi)源性激素的生理節(jié)律關系更密切。例如，內(nèi)源性ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌(fnm)有晝夜節(jié)律，血濃度在午夜后最低，以后逐漸升高，到上午6-8時達到最高，以后又漸降，直至午夜后又達最低點。另一方面，下丘腦和腺垂體對血中靶腺激素的負反饋

41、抑制作用的敏感性也有節(jié)律性變化：生理條件下ACTH與皮質(zhì)醇血濃度高時下丘腦和腺垂體對負反饋抑制的第五十六頁，共六十五頁。受體部分激動藥 敏感性低，而此兩者生理血濃度低時則對負反饋抑制的敏感性高。因此，在用糖皮質(zhì)激素作替代療法時早晨多應用全日劑量的23，下午用全日劑量的13。而在必須長程使用糖皮質(zhì)激素治療時，則采用早晨一次給藥，或隔日早晨給藥一次的療法(隔日療法)，可以減輕對下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)的負反饋抑制所引起的不良反應后果。用實驗動物作藥物毒性試驗時，動物的生物節(jié)律也可影響實驗結果。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性試驗，在14時給動物190mgkg，則動物全部死亡(swng)，而在23

42、時至1時之間給同樣劑量，則動物全部存活。與此相反，煙堿對大鼠的毒性則以14時給藥為最小。有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象；例如，對氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。時間(辰)節(jié)律對藥物毒性的影響目前尚未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)一的規(guī)律性。應該加強這方面的研究。 第五十七頁，共六十五頁。受體部分激動藥 3.連續(xù)用藥 有些藥物在連續(xù)用藥后能使機體(jt)產(chǎn)生耐受性(tolerance)。這種后天性耐受性產(chǎn)生的機制有多種：或者是由于誘導藥酶而加速了藥物的滅活和消除；或者是由于受體的向下調(diào)節(jié)而減低了藥物反應；或者由于機體(jt)調(diào)節(jié)機制發(fā)生了適應性變化。多數(shù)藥物連續(xù)用藥時是逐漸產(chǎn)生耐受性的，但也有少數(shù)藥物在

43、連續(xù)用藥肘很快產(chǎn)生耐受，叫做快速耐受性。化學結構類似的幾種藥物之間，或作用機制相同的幾種藥物之間，有時有交叉耐受現(xiàn)象。少數(shù)結構完全不同的藥物之間，如乙醇和巴比妥，也能產(chǎn)生交叉耐受。臨床用藥時要盡量防止耐受性的產(chǎn)生。 第五十八頁，共六十五頁。受體部分激動藥 病原菌對抗菌藥物也能產(chǎn)生耐受性，此時抗菌藥物的療效降低甚至消失，通常稱為抗藥性(resistance)?？顾幮灾a(chǎn)生可能是病原菌接觸藥物后未被殺滅，反而導致基因突變；或者在胞質(zhì)體內(nèi)產(chǎn)生抗藥因子（R因子)，由此成為抗藥菌株；且能傳給子代。抗藥菌株感染(gnrn)是臨床的一個棘手的問題。抗藥菌株之所以能拮抗或耐受抗菌藥的作用，其生化機制有下列幾種可能：細菌產(chǎn)生了能降解或滅活藥物的酶；改變了對藥物的通透性，因而藥物不易進入菌體；菌體結構或其代謝途徑發(fā)生了改變，從而避開或繞過了藥物作用的環(huán)節(jié)使藥物不能發(fā)揮作用。因此，應用抗菌藥時必須選擇抗菌譜合適的藥物，且必須使用足量，用夠必要的療程，以求徹底消滅病原菌。切忌隨便應用，隨便停藥，以免產(chǎn)生抗藥菌株，貽害社會。寄生蟲也能產(chǎn)生抗藥性，應用抗寄生蟲病藥時也應注意。 第五十九頁，共六十五頁。受體部分激動藥 有些藥物，主要是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，連續(xù)應用后可使人體產(chǎn)生藥物依賴性(drug dependence)。典型的例子是阿片類藥，可卡因，大麻等，以及