表觀遺傳學(xué)簡介

1、表觀遺傳學(xué)簡介表觀遺傳學(xué)簡介20131121Jomi表觀遺傳學(xué)簡介表觀遺傳學(xué)簡介基因突變？基因突變？表觀遺傳學(xué)研究意義表觀遺傳學(xué)研究意義表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)概述表觀遺傳學(xué)概述表觀遺傳學(xué)簡介表觀遺傳學(xué)簡介4表觀遺傳學(xué)概述表觀遺傳學(xué)概述-表觀遺傳（表觀遺傳（Epigenetics） 所謂表觀遺傳就是不基于所謂表觀遺傳就是不基于DNA差異的核酸遺傳。即細胞差異的核酸遺傳。即細胞分裂過程中，分裂過程中，DNA 序列不變的前提下，全基因組的基因表達序列不變的前提下，全基因組的基因表達調(diào)控所決定的表型遺傳，涉及染色質(zhì)重編程、整體的基因表調(diào)控所決定的表型遺傳，涉及染色質(zhì)重編程、整體

2、的基因表達調(diào)控（如隔離子，增強子，弱化子，達調(diào)控（如隔離子，增強子，弱化子，DNA甲基化，組蛋白甲基化，組蛋白修飾等功能修飾等功能 ), 及基因型對表型的決定作用。及基因型對表型的決定作用。-表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué) 研究不涉及研究不涉及DNA序列改變的基因表達和調(diào)控的可遺傳變化序列改變的基因表達和調(diào)控的可遺傳變化的，或者說是研究從基因演繹為表型的過程和機制的一門新興的，或者說是研究從基因演繹為表型的過程和機制的一門新興的遺傳學(xué)分支。的遺傳學(xué)分支。5-詞源及定義表觀遺傳學(xué)概述表觀遺傳學(xué)概述1942，C. H. Waddington；作為一個后生論和遺傳學(xué)的合詞；作為一個后生論和遺傳學(xué)的合詞而提出。

3、而提出。1968，Erik Erikson；在他的著作里提到；在他的著作里提到“后生論后生論”，“任任何生長的事物都有一個平面圖，在這個圖之外各個部分出現(xiàn)，何生長的事物都有一個平面圖，在這個圖之外各個部分出現(xiàn)，每個部分都有其特定的優(yōu)勢期，直至所有的部分出現(xiàn)從而形每個部分都有其特定的優(yōu)勢期，直至所有的部分出現(xiàn)從而形成一個功能整體。成一個功能整體?！?1990，Robin Holliday；將表觀遺傳學(xué)定義為；將表觀遺傳學(xué)定義為“在復(fù)雜有機在復(fù)雜有機體的發(fā)育過程中，基因活性在時間和空間中調(diào)控機制的研體的發(fā)育過程中，基因活性在時間和空間中調(diào)控機制的研究。究。”1993，Li E et,al；引進；引

4、進“表觀遺傳模板表觀遺傳模板”這個術(shù)語。這個術(shù)語。1996，Arthur Riggs et,al；一項關(guān)于能引起可遺傳的基因功；一項關(guān)于能引起可遺傳的基因功能改變的有絲分裂和能改變的有絲分裂和/或減數(shù)分裂的研究，而這些變化是或減數(shù)分裂的研究，而這些變化是DNA序列的改變無法解釋的。序列的改變無法解釋的。2007，Adrian Bird；將表觀遺傳學(xué)定義為染色體的構(gòu)造適應(yīng)，；將表觀遺傳學(xué)定義為染色體的構(gòu)造適應(yīng)，以便啟始、發(fā)出信號或保持變構(gòu)的活性狀態(tài)。以便啟始、發(fā)出信號或保持變構(gòu)的活性狀態(tài)。2008，冷泉港會議；達成了關(guān)于表觀遺傳學(xué)的共識，即，冷泉港會議；達成了關(guān)于表觀遺傳學(xué)的共識，即“染染色體的

5、改變所引起的穩(wěn)定的可遺傳的表現(xiàn)型，而非色體的改變所引起的穩(wěn)定的可遺傳的表現(xiàn)型，而非DNA序列序列的改變。的改變。”概念模型概念模型定義深化定義深化概念共識概念共識表觀遺傳機制表觀遺傳機制表觀遺傳學(xué)概述表觀遺傳學(xué)概述7表觀遺傳學(xué)概述表觀遺傳學(xué)概述-表觀遺傳學(xué)的主要特點表觀遺傳學(xué)的主要特點 可遺傳的，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細胞或個可遺傳的，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細胞或個體世代間遺傳；體世代間遺傳； 可逆性的基因表達調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)者描述為基因活性或功能可逆性的基因表達調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)者描述為基因活性或功能的改變；的改變； 沒有沒有DNA序列的改變或不能用序列的改

6、變或不能用DNA序列變化來解釋。序列變化來解釋。8表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容l 基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達的調(diào)控的調(diào)控uDNA甲基化甲基化u組蛋白修飾組蛋白修飾u染色質(zhì)重塑染色質(zhì)重塑u基因印記等基因印記等l 基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控uRNA干擾（干擾（RNAi）u基因組中非編碼基因組中非編碼RNAu微小微小RNA（miRNA）u核糖開關(guān)等核糖開關(guān)等表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容 CpG島（島（CpG island） 許多基因，尤其是管家基因的啟動子區(qū)，基因的末端通常存在一些許多基因，尤其是管家基因的啟動子區(qū)，基因的末端通常存在一些富含雙核苷酸富含雙核苷酸“CG

7、”的區(qū)域；的區(qū)域； CpG表示核苷酸對，其中表示核苷酸對，其中G在在DNA鏈中緊隨鏈中緊隨C后，長度通常在幾百到后，長度通常在幾百到幾千核苷酸的長度內(nèi)變化；幾千核苷酸的長度內(nèi)變化； 在在人類基因組內(nèi)，存在有近在在人類基因組內(nèi)，存在有近3萬個萬個CpG島；在大多數(shù)染色體上，平島；在大多數(shù)染色體上，平均每均每100萬堿基含有萬堿基含有515個個CpG島，其中有島，其中有1.8萬多個萬多個CpG島的島的GC含量含量為為60%70%； 正常細胞的正常細胞的CpG島由于被保護而處于非甲基化狀態(tài)；島由于被保護而處于非甲基化狀態(tài)； 全基因組低甲全基因組低甲基化，維持甲基化模式酶的基化，維持甲基化模式酶的調(diào)節(jié)

8、失控調(diào)節(jié)失控和正常非甲基化和正常非甲基化 CpG島的高島的高甲基化甲基化是人類是人類腫瘤腫瘤中普遍存在的現(xiàn)象；中普遍存在的現(xiàn)象； 研究證明啟動子區(qū)的高甲基化導(dǎo)致抑癌基因失活是人類腫瘤所具有研究證明啟動子區(qū)的高甲基化導(dǎo)致抑癌基因失活是人類腫瘤所具有的共同特征之一，而且這種高甲基化是導(dǎo)致的共同特征之一，而且這種高甲基化是導(dǎo)致抑癌基因失活抑癌基因失活的又一個機制。的又一個機制。表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化的轉(zhuǎn)錄抑制機制甲基化的轉(zhuǎn)錄抑制機制 直接干擾特異轉(zhuǎn)錄因子與各自啟動子結(jié)合的識別位置。直接干擾特異轉(zhuǎn)錄因子與各自啟動子結(jié)合的識別位置。 DNA

9、的大溝是許多蛋白因子與的大溝是許多蛋白因子與DNA結(jié)合的部位，胞嘧啶的甲基化結(jié)合的部位，胞嘧啶的甲基化干擾轉(zhuǎn)錄因子與干擾轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合。的結(jié)合。 轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物干擾基因轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物干擾基因轉(zhuǎn)錄。 甲基化甲基化DNA結(jié)合蛋白與啟動子區(qū)內(nèi)的甲基化結(jié)合蛋白與啟動子區(qū)內(nèi)的甲基化CpG島結(jié)合，再與其島結(jié)合，再與其他一些蛋白共同形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物（他一些蛋白共同形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物（TRC），阻止轉(zhuǎn)錄因子與啟動子），阻止轉(zhuǎn)錄因子與啟動子區(qū)靶序列的結(jié)合，從而影響基因的轉(zhuǎn)錄。區(qū)靶序列的結(jié)合，從而影響基因的轉(zhuǎn)錄。 通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)而抑制基因表達。通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)而抑制基因表達。 染色質(zhì)構(gòu)型變化

10、伴隨著組氨酸的乙?；腿ヒ阴；?，許多乙酰化和染色質(zhì)構(gòu)型變化伴隨著組氨酸的乙?；腿ヒ阴；?，許多乙酰化和去乙?；旧砭头謩e是轉(zhuǎn)錄增強子和轉(zhuǎn)錄阻遏物蛋白。去乙?；旧砭头謩e是轉(zhuǎn)錄增強子和轉(zhuǎn)錄阻遏物蛋白。表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化甲基化(DNA methylation) 主要是基因組主要是基因組 DNA上的胞嘧啶第上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基間的共價結(jié)位碳原子和甲基間的共價結(jié)合，胞嘧啶由此被修飾為合，胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mC)，是目前研究得最清楚、是目前研究得最清楚、 也是最重要的表觀遺傳修飾形式。也是最重要的表觀遺

11、傳修飾形式。DNMT1胞嘧啶胞嘧啶C5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶5-mCS-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶甲基化轉(zhuǎn)移酶胞嘧啶甲基化反應(yīng)胞嘧啶甲基化反應(yīng)表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-DNA甲基化的遺傳與保持甲基化的遺傳與保持 DNA復(fù)制后，新合成鏈在復(fù)制后，新合成鏈在DNMT1的作用下，以舊鏈為模板進行的作用下，以舊鏈為模板進行甲基化甲基化； 甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的結(jié)果，其以某種機制甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的結(jié)果，其以某種機制識別沉默基因，后進行甲基化識別沉默基因，后進行甲基化； DNA全新甲基化。引發(fā)因素可能包括：全新甲基化。引發(fā)因素可能包括： DNA

12、本身的序列、成分和次級結(jié)構(gòu)本身的序列、成分和次級結(jié)構(gòu)； RNA根據(jù)序列同源性可能靶定的區(qū)域根據(jù)序列同源性可能靶定的區(qū)域； 特定染色質(zhì)蛋白、組蛋白修飾或相當(dāng)有序的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)特定染色質(zhì)蛋白、組蛋白修飾或相當(dāng)有序的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容甲基化狀態(tài)保持的方式甲基化狀態(tài)保持的方式表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾（組蛋白修飾（histone modification） 組蛋白（組蛋白（histone） 組蛋白是存在于染色體內(nèi)上與組蛋白是存在于染色體內(nèi)上與DNA結(jié)合的堿性蛋白質(zhì)，結(jié)合的堿性蛋白質(zhì)，賴氨酸和精氨酸含量豐富；賴氨酸和精氨酸含量豐富； 染色質(zhì)中的組蛋白與染

13、色質(zhì)中的組蛋白與DNA的含量之比為的含量之比為1:1； 幾乎所有真核細胞染色體的組蛋白均可分成幾乎所有真核細胞染色體的組蛋白均可分成5種主要的組種主要的組分：分：H1，H2A，H2B，H3，H4；核小體核小體組成的核心蛋白；組成的核心蛋白； 是脫氧核糖核酸（是脫氧核糖核酸（DNA）折疊時所依賴的線軸；）折疊時所依賴的線軸； 組蛋白的基因非常保守，親緣關(guān)系較遠的種屬中，四種組蛋白的基因非常保守，親緣關(guān)系較遠的種屬中，四種組蛋白（除組蛋白（除H1外）氨基酸序列都非常相似；外）氨基酸序列都非常相似； 表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾組蛋白修飾 組蛋白修飾是表觀遺傳研究的重要內(nèi)容。組蛋

14、白修飾是表觀遺傳研究的重要內(nèi)容。 組蛋白的組蛋白的 N端是不穩(wěn)定的、無一定組織的亞單位端是不穩(wěn)定的、無一定組織的亞單位， 其延伸至核其延伸至核小體以外，會受到不同的化學(xué)修飾（小體以外，會受到不同的化學(xué)修飾（甲基化、乙?；⒘姿峄?、泛素甲基化、乙?；⒘姿峄?、泛素化等化等），這種修飾往往與基因的表達調(diào)控密切相關(guān)。），這種修飾往往與基因的表達調(diào)控密切相關(guān)。 被組蛋白覆蓋的被組蛋白覆蓋的基因如果要表達，首先要改變組蛋白的修飾狀基因如果要表達，首先要改變組蛋白的修飾狀態(tài)，使其與態(tài)，使其與DNA的結(jié)的結(jié)合由緊變松，這樣靶基因才能與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互合由緊變松，這樣靶基因才能與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用。因此，組蛋白

15、是重要的染色體結(jié)構(gòu)維持單元和基因表達的負控作用。因此，組蛋白是重要的染色體結(jié)構(gòu)維持單元和基因表達的負控制因子。制因子。 組蛋白中被修飾氨基酸的種類、位置和修飾類型被稱為組蛋白組蛋白中被修飾氨基酸的種類、位置和修飾類型被稱為組蛋白密碼（密碼（histone code），遺傳密碼的表觀遺傳學(xué)延伸，決定了基因表），遺傳密碼的表觀遺傳學(xué)延伸，決定了基因表達調(diào)控的狀態(tài)，并且可遺傳。達調(diào)控的狀態(tài)，并且可遺傳。表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-組蛋白修飾種類組蛋白修飾種類乙酰化乙?；?Acetylation 大多發(fā)生在大多發(fā)生在H3、H4的的 Lys 殘基上殘基上，一般與一般與活化的染色質(zhì)構(gòu)型活化的染色

16、質(zhì)構(gòu)型、活化狀態(tài)、活化狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。相關(guān)聯(lián)。甲基化甲基化 Methylation 發(fā)生在發(fā)生在H3、H4的的 Lys 和和 Arg殘基上，可殘基上，可與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修飾的位置和程度。飾的位置和程度。磷酸化磷酸化 Phosphorylation 發(fā)生與發(fā)生與 Ser 殘基，一般與基因活化相殘基，一般與基因活化相關(guān)。關(guān)。泛素化泛素化 Ubiquitination 一般是一般是C端端Lys修飾，啟動基因表達修飾，啟動基因表達。 泛素是一種存在于大多數(shù)真核細胞中的小蛋白，它的主要功能是標記需要分解掉的蛋白質(zhì)，

17、使其被水解；當(dāng)附有泛素的蛋白質(zhì)移動到桶狀的蛋白酶的時候，蛋白酶就會將該蛋白質(zhì)水解，泛素也可以標記跨膜蛋白，如受體，將其從細胞膜上除去。表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-染色質(zhì)重塑（染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）染色質(zhì)與染色體的區(qū)別？核小體有什么特殊結(jié)構(gòu)？H1H2-H4是由染色質(zhì)重塑復(fù)合物(Chromatin Remodeling Complexes,CRC)介導(dǎo)的一系列以染色質(zhì)上核小體變化為基本特征的生物學(xué)過程。表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-調(diào)節(jié)基因表達的機制調(diào)節(jié)基因表達的機制 機制機制1： 1 個轉(zhuǎn)錄因子獨立地與核小個轉(zhuǎn)錄因子獨立地與核小體體DNA 結(jié)合結(jié)

18、合(DNA 可以是核小體或核小可以是核小體或核小體之間的體之間的) , 然后然后, 這個轉(zhuǎn)錄因子再結(jié)合這個轉(zhuǎn)錄因子再結(jié)合1 個重塑因子個重塑因子（重塑復(fù)合物）（重塑復(fù)合物）, 導(dǎo)致附近核導(dǎo)致附近核小體結(jié)構(gòu)發(fā)生穩(wěn)定性的變化小體結(jié)構(gòu)發(fā)生穩(wěn)定性的變化, 又導(dǎo)致其他又導(dǎo)致其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合, 這是一個串聯(lián)反應(yīng)的過這是一個串聯(lián)反應(yīng)的過程程; 機制機制2： 由重塑因子首先獨立地與由重塑因子首先獨立地與核小體結(jié)合核小體結(jié)合, 不改變其結(jié)構(gòu)不改變其結(jié)構(gòu), 但使其松動但使其松動并發(fā)生滑動并發(fā)生滑動, 這將導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合這將導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合, 不斷地不斷地從而使新形成從而使新形成染色質(zhì)染色質(zhì)的

19、區(qū)域穩(wěn)定。的區(qū)域穩(wěn)定。（A A）結(jié)合）結(jié)合（B B）松鏈）松鏈（C C) )重塑重塑八聚體轉(zhuǎn)移八聚體轉(zhuǎn)移八聚體滑動八聚體滑動+ATP+ATP重塑重塑復(fù)合復(fù)合物物-核小體定位（核小體定位（Nucleosome location） 概念概念 核小體在核小體在DNADNA上特異性定位的現(xiàn)象。上特異性定位的現(xiàn)象。 機制機制 內(nèi)在定位機制：每個核小體被定位于特定的內(nèi)在定位機制：每個核小體被定位于特定的DNA片斷；片斷； 外在定位機制：內(nèi)在定位結(jié)束后，核小體以確定的長度特性重復(fù)出現(xiàn)。外在定位機制：內(nèi)在定位結(jié)束后，核小體以確定的長度特性重復(fù)出現(xiàn)。 意義意義 是是DNA正確包裝的條件；正確包裝的條件； 調(diào)節(jié)基

20、因表達。調(diào)節(jié)基因表達。表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-RNA干擾干擾（RNA interference，RNAi） 是指一種分子生物學(xué)上由雙鏈是指一種分子生物學(xué)上由雙鏈RNA誘誘發(fā)的基因沉默現(xiàn)象，其機制是通過阻礙特發(fā)的基因沉默現(xiàn)象，其機制是通過阻礙特定基因的翻譯或轉(zhuǎn)錄來抑制基因表達。當(dāng)定基因的翻譯或轉(zhuǎn)錄來抑制基因表達。當(dāng)細胞中導(dǎo)入與內(nèi)源性細胞中導(dǎo)入與內(nèi)源性mRNA編碼區(qū)同源的編碼區(qū)同源的雙鏈雙鏈RNA時，該時，該mRNA發(fā)生降解而導(dǎo)致基發(fā)生降解而導(dǎo)致基因表達沉默。因表達沉默。 在線蟲與植物中，在線蟲與植物中，EGO1（一種（一種RNA-dependent RNA Polymerase,R

21、dRP）為）為RNAi必須因子，但在人和果蠅中是非必須必須因子，但在人和果蠅中是非必須的。的。不同物種之間不同物種之間RNAi機制的基本框架機制的基本框架雖然相同，但存在著微妙差異。雖然相同，但存在著微妙差異。表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容siRNA介導(dǎo)的介導(dǎo)的RNAi表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容miRNA（microRNA）介導(dǎo)的介導(dǎo)的RNAi表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)研究內(nèi)容-其他內(nèi)容其他內(nèi)容轉(zhuǎn)錄后基因沉默（轉(zhuǎn)錄后基因沉默（Post-transcriptional Gene Silencing ,PTGS） 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)有大量的轉(zhuǎn)基因植株

22、不能正常表達，通常這并不是由研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)有大量的轉(zhuǎn)基因植株不能正常表達，通常這并不是由于轉(zhuǎn)基因的缺失或突變引起的，而是基因失活的結(jié)果。這種失活的現(xiàn)象于轉(zhuǎn)基因的缺失或突變引起的，而是基因失活的結(jié)果。這種失活的現(xiàn)象稱為基因沉默。部分的植物中的基因沉默是在轉(zhuǎn)錄后發(fā)生的，稱為轉(zhuǎn)錄稱為基因沉默。部分的植物中的基因沉默是在轉(zhuǎn)錄后發(fā)生的，稱為轉(zhuǎn)錄后基因沉默。后基因沉默。基因印記（基因印記（genomic imprinting） 指在配子或合子發(fā)生期間，來自親本的等位基因或染色體在發(fā)育過指在配子或合子發(fā)生期間，來自親本的等位基因或染色體在發(fā)育過程中產(chǎn)生專一性的加工修飾，導(dǎo)致后代體細胞中兩個親本來源的等位基程中

23、產(chǎn)生專一性的加工修飾，導(dǎo)致后代體細胞中兩個親本來源的等位基因因(IGF2)有不同的表達方式，又稱遺傳印記或配子印記。它是一種伴有有不同的表達方式，又稱遺傳印記或配子印記。它是一種伴有基因組改變的非孟德爾遺傳形式，可遺傳給子代細胞，但并不包括基因組改變的非孟德爾遺傳形式，可遺傳給子代細胞，但并不包括DNA序列的改變。序列的改變。核糖開關(guān)（核糖開關(guān)（riboswitches） mRNA一些非編碼區(qū)的序列折疊成一定的構(gòu)象，這些構(gòu)象的改變應(yīng)一些非編碼區(qū)的序列折疊成一定的構(gòu)象，這些構(gòu)象的改變應(yīng)答于體內(nèi)的一些代謝分子，從而通過這些構(gòu)象的改變達到調(diào)節(jié)答于體內(nèi)的一些代謝分子，從而通過這些構(gòu)象的改變達到調(diào)節(jié)mR

24、NA轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄的目的，如抗終止子的形成。錄的目的，如抗終止子的形成。在多細胞真核生物的生長、發(fā)育中非常重要；在多細胞真核生物的生長、發(fā)育中非常重要；細胞記憶，調(diào)節(jié)基因表達。表觀遺傳在醫(yī)學(xué)上有巨大潛在應(yīng)用，同時它在世表觀遺傳在醫(yī)學(xué)上有巨大潛在應(yīng)用，同時它在世界上趨向多面的；界上趨向多面的；先天性遺傳性疾：普拉德-威利綜合征，Angelman綜合征等。表觀遺傳的改變可影響進化，長期或短暫更好適表觀遺傳的改變可影響進化，長期或短暫更好適應(yīng)當(dāng)前環(huán)境；應(yīng)當(dāng)前環(huán)境；表突變率突變率多種復(fù)合物被認為是表觀遺傳致癌物；多種復(fù)合物被認為是表觀遺傳致癌物；組蛋白乙酰化前列腺癌.表觀遺傳學(xué)研究意義表觀遺傳學(xué)研究意義RNA

25、干擾干擾表觀遺傳表觀遺傳Epigenetics 相同點相同點/聯(lián)系點聯(lián)系點siRNAmiRNA長度及特征長度及特征都約在都約在22nt左右，左右，5端是磷酸基，端是磷酸基，3端是羥基端是羥基合成的底物合成的底物miRNA和和siRNA合成都是由雙鏈的合成都是由雙鏈的RNA或或RNA前體形成的前體形成的Dicer酶酶依賴依賴Dicer酶的加工，是酶的加工，是Dicer的產(chǎn)物，所以具有的產(chǎn)物，所以具有Dicer產(chǎn)物的特點產(chǎn)物的特點Argonaute家族蛋家族蛋白白都需要都需要Argonaute家族蛋白參與家族蛋白參與RISC組分組分二者都是二者都是RISC組分，所以其功能界限變得不清晰，如二者在介

26、導(dǎo)沉默機制上有重疊組分，所以其功能界限變得不清晰，如二者在介導(dǎo)沉默機制上有重疊；產(chǎn)生了；產(chǎn)生了on target和和off target的問題的問題作用方式作用方式都可以阻遏靶標基因的翻譯，也可以導(dǎo)致都可以阻遏靶標基因的翻譯，也可以導(dǎo)致mRNA降解，即在轉(zhuǎn)錄水平后和翻譯水平起降解，即在轉(zhuǎn)錄水平后和翻譯水平起作用作用進化關(guān)系進化關(guān)系可能的兩種推論：可能的兩種推論：siRNA是是miRNA的補充，的補充，miRNA在進化過程中替代了在進化過程中替代了siRNA不同點不同點/分歧點分歧點siRNAmiRNA來源、來源、機制機制往往是往往是外源外源引起的，如病毒感染引起的，如病毒感染和人工插入和人工插

27、入dsRNA之后誘之后誘導(dǎo)而產(chǎn)生，屬于異常情況導(dǎo)而產(chǎn)生，屬于異常情況是是生物體自身生物體自身的一套正常的調(diào)控機制的一套正常的調(diào)控機制分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)dsRNA,3端有端有2個非配對堿基，個非配對堿基，通常為通常為UUmiRNA是發(fā)夾狀單鏈是發(fā)夾狀單鏈RNA對靶對靶RNA特異性特異性較高，一個突變?nèi)菀滓疠^高，一個突變?nèi)菀滓餜NAi沉默效應(yīng)的改變沉默效應(yīng)的改變相對較低，一個突變不影響相對較低，一個突變不影響miRNA的效的效應(yīng)應(yīng)生物合成，成熟過程生物合成，成熟過程由由dsDNA在在Dicer酶切割下產(chǎn)生酶切割下產(chǎn)生;發(fā)生在細胞質(zhì)中發(fā)生在細胞質(zhì)中pri-miRNA在核內(nèi)由一種稱為在核內(nèi)由一種稱為

28、Drosha酶酶處理后成為處理后成為60nt的帶有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的的帶有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的Precursor miRNAs (pre-miRNAs)；這些；這些pre-miRNAs在轉(zhuǎn)在轉(zhuǎn)運到細胞核外之后再由運到細胞核外之后再由Dicer酶進酶進行處理，酶切后成為成熟的行處理，酶切后成為成熟的miRNAs；發(fā)生在細胞核和細胞質(zhì)發(fā)生在細胞核和細胞質(zhì)中中互補性（互補性（complementarity）一般要求一般要求完全互補完全互補不完全互補，存在不完全互補，存在錯配現(xiàn)象錯配現(xiàn)象生物學(xué)功能生物學(xué)功能抵抗病毒的防御機制抵抗病毒的防御機制; 沉默那些過分表達的沉默那些過分表達的mRNA; 保護基因組免受轉(zhuǎn)座子的破壞；保護基因組免受轉(zhuǎn)座子的破壞；對有機體的對有機體的生長發(fā)育生長發(fā)育有重要作用有重要作用重要特性重要特性高度特異性高度特異性高度的保守性、時序性和組織特異性高度的保守性、時序性和組織特異性作用機制作用機制單鏈的單鏈的siRNA結(jié)合到結(jié)合到RISC復(fù)合物中，引導(dǎo)復(fù)合復(fù)合物中，引導(dǎo)復(fù)合物與物與mRNA完全互補