耐較嚀(硝酸甘油舌下片)說(shuō)明書

1、耐較嚀TM NitrostatTM核準(zhǔn)日期：2021年02月20日修改日期：2021年04月16日；2021年03月23日；2021年02月16日硝酸甘油舌下片說(shuō)明書請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：硝酸甘油舌下片商品名稱：耐較嚀TMNitrostatTM英文名稱：Nitroglycerin sublingual tablets漢語(yǔ)拼音：Xiaosuan Ganyou Shexia Pian【成份】本品主要成份為硝酸甘油。化學(xué)名稱：1，2，3-丙三醇三硝酸脂化學(xué)結(jié)構(gòu)式： NO2 OO2N-O-CH2CHCH2-O-NO2分子式：C3H5N3O9分子量：227.09【性狀】

2、本品為白色片【適應(yīng)癥】用于預(yù)防和迅速緩解因冠狀動(dòng)脈疾病引起的心絞痛發(fā)作?！疽?guī)格】 0.6mg【用法用量】 在心絞痛急性發(fā)作時(shí)，應(yīng)舌下或在口腔頰粘膜處含化一片本品。可每5分鐘重復(fù)一次直至病癥緩解。如果15分鐘內(nèi)給藥3片胸痛仍不緩解或者如果疼痛較之前加劇，應(yīng)立即采取其他醫(yī)療措施。如果應(yīng)用本品作為預(yù)防性治療，應(yīng)在進(jìn)行有可能導(dǎo)致心絞痛發(fā)作的活動(dòng)之前5到10分鐘用藥。建議靜息狀態(tài)用藥，最好取坐位。腎功能不全的患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。【不良反響】 用藥后可能立即出現(xiàn)劇烈和持久的頭痛。偶而出現(xiàn)眩暈、頭暈、無(wú)力，心悸和其他體位性低血壓的病癥，特別是在直立體位的患者中。對(duì)硝酸酯類藥物降壓效應(yīng)特別敏感的反響如惡心

3、、嘔吐、無(wú)力、出汗、蒼白和虛脫等可在治療劑量下發(fā)生。已有因硝酸酯類藥物擴(kuò)張血管導(dǎo)致暈厥的報(bào)道。接受硝酸酯類藥物治療的患者中曾有潮紅、藥疹和剝脫性皮炎的報(bào)道。 【禁忌】有機(jī)硝酸酯類藥物的過敏反響極為罕見，但確有發(fā)生。對(duì)有機(jī)硝酸酯類過敏者禁用本品。早期心肌梗死、嚴(yán)重貧血、顱內(nèi)壓升高患者及對(duì)硝酸甘油高度敏感者，禁用本品。正在服用磷酸二酯酶-5PDE-5抑制劑如枸櫞酸西地那非，他達(dá)拉非，鹽酸伐地那非的患者禁用本品。因?yàn)橐炎C明這些化合物可增強(qiáng)硝酸酯類藥物的降壓作用?！究记绊氈烤妫荷嘞潞跛岣视蛯?duì)急性心肌堵塞或充血性心力衰竭患者的療效尚未確定?？紤]到發(fā)生低血壓或心動(dòng)過速的可能，如果應(yīng)用本品，必須密切

4、監(jiān)測(cè)患者的血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和臨床情況。一般考前須知：盡量使用最小劑量的藥物到達(dá)有效緩解心絞痛發(fā)作的治療目的。過量用藥可致耐藥性。本品應(yīng)舌下含化或頰部給藥，而不應(yīng)吞服。小劑量的硝酸甘油也可能導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓特別是在直立體位時(shí)。血容量缺乏的患者或不管何種原因已經(jīng)伴有低血壓的患者應(yīng)慎用硝酸甘油。伴隨硝酸甘油導(dǎo)致的低血壓，還可能發(fā)生反常的心動(dòng)過緩和心絞痛程度加重。硝酸酯類藥物可加重由肥厚性心肌病引起的心絞痛。當(dāng)對(duì)其他硝酸酯類藥物已發(fā)生耐藥性時(shí)，雖然舌下含化硝酸甘油仍能改善運(yùn)動(dòng)耐量但其作用已減弱。在長(zhǎng)時(shí)間接觸有機(jī)硝酸酯類藥物具體劑量不詳，估計(jì)為大量的工人中，耐藥性很少發(fā)生。但當(dāng)他們突然不接觸硝酸酯類藥物時(shí)，

5、曾有胸痛、急性心肌梗死甚至猝死的發(fā)生，也證實(shí)了機(jī)體依賴性的存在。幾個(gè)心絞痛患者使用硝酸甘油貼劑或靜注硝酸甘油的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了間隔10-12小時(shí)的用藥方案。局部試驗(yàn)顯示，少數(shù)患者在給藥間隔期間心絞痛發(fā)作頻率增高。在其中的一項(xiàng)試驗(yàn)中，患者在給藥間隔末期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)耐量降低。血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的反彈很少見，但另一方面，即使反彈發(fā)生，也很少有試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上能保證發(fā)現(xiàn)這種反彈。因舌下含化硝酸甘油而導(dǎo)致耐藥的可能性雖不能除外，但這僅發(fā)生于血漿硝酸酯水平持續(xù)增高超過10或12小時(shí)的患者。只有每日應(yīng)用大量舌下片才會(huì)導(dǎo)致此種情況，而這種用法是不被推薦的。如果患者出現(xiàn)視物模糊或口干，應(yīng)予停藥。過量硝酸甘油可致嚴(yán)重頭痛?；颊?/p>

6、須知：本品為舌下片，不可以咀嚼、壓碎或吞服。如果可能，患者應(yīng)于坐位含化本品并且恢復(fù)站立體位時(shí)應(yīng)小心，以防止由于頭暈或頭昏而跌倒。一旦有心絞痛急性發(fā)作的跡象，應(yīng)在舌下或在口腔頰粘膜處含化一片本品?？擅?分鐘重復(fù)一次直至病癥緩解。如果15分鐘內(nèi)給藥3片胸痛仍不緩解，或者如果疼痛較之前加劇，應(yīng)立即采取其他醫(yī)療措施。如果應(yīng)用本品作為預(yù)防性治療，應(yīng)在進(jìn)行有可能導(dǎo)致心絞痛發(fā)作的活動(dòng)之前5到10分鐘用藥。在舌下含化本品時(shí)，可能有燒灼或刺痛感。但是不能用是否發(fā)生燒灼感或麻刺感來(lái)判斷藥物作用的強(qiáng)弱。硝酸甘油治療有時(shí)會(huì)伴有頭痛。對(duì)于有頭痛反響的患者，頭痛可能是藥物產(chǎn)生效力的標(biāo)志。應(yīng)用硝酸甘油的患者在站立位時(shí)可能會(huì)

7、出現(xiàn)頭暈，尤其是在剛由坐位或臥位站起來(lái)時(shí)。飲過酒的患者出現(xiàn)頭暈的頻率更高。硝酸甘油應(yīng)保存于原包裝瓶中，并且每次用藥后必須蓋緊瓶蓋，以防止藥效損失。【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：尚未進(jìn)行過硝酸甘油片的動(dòng)物生殖毒性和致畸試驗(yàn)。給大鼠和兔使用硝酸甘油膏，劑量分別為80mg/kg/day和240mg/kg/day，進(jìn)行致畸試驗(yàn)。沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)母鼠或胎仔有毒性作用。懷孕婦女應(yīng)用硝酸甘油的研究尚不充分。懷孕婦女只有在明確需要情況下才能應(yīng)用硝酸甘油。【兒童用藥】尚無(wú)硝酸甘油在兒童中的平安性和有效性方面的研究?！纠夏暧盟帯繉?duì)年齡65歲老人沒有足夠臨床試驗(yàn)資料證實(shí)老年患者使用本品與年輕患者臨床效果的差異。其他臨床

8、報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者臨床療效的差異。老年患者的劑量選擇應(yīng)謹(jǐn)慎，由于老年發(fā)生肝、腎、心臟功能減退、并發(fā)癥和并用其他藥物治療的頻率更高，通常從低劑量開始用藥?！舅幬锵嗷プ饔谩繎?yīng)用硝酸酯類藥物的患者同時(shí)服用抗高血壓藥物、受體阻滯劑或酚噻嗪類藥物，應(yīng)注意觀察可能出現(xiàn)的疊加低血壓反響。已有報(bào)道，同時(shí)服用鈣通道拮抗劑和有機(jī)硝酸酯類藥物出現(xiàn)了明顯的體位性低血壓。同時(shí)服用硝酸鹽和飲酒可導(dǎo)致低血壓。阿斯匹林可增強(qiáng)硝酸甘油的血管擴(kuò)張和血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。靜脈給予硝酸甘油可降低阿替普酶(alteplase)的溶解血栓的作用。通過增加肝臟的血流量而加速血漿中纖溶酶原激活劑的去除因此使用阿替普酶(alteplas

9、e)治療的患者，應(yīng)慎用硝酸甘油片。靜脈給予硝酸甘油會(huì)降低肝素的抗凝血作用，應(yīng)監(jiān)控接受肝素和靜脈輸注硝酸甘油患者的活化局部凝血活酶時(shí)間APTT。單純舌下含化硝酸甘油是否會(huì)產(chǎn)生此種效果還不清楚。由于三環(huán)抗抑郁藥阿米替林，地昔帕明，多塞平等和乙酰膽堿拮抗劑可導(dǎo)致口干及唾液分泌減少，因而使得硝酸甘油片溶解困難。咀嚼口香糖以增加唾液分泌或使用人工唾液制品能有效幫助硝酸甘油片的溶解?？诜跛岣视蜁?huì)明顯降低雙氫麥角胺的首過代謝，因此能提高其口服生物利用度。麥角胺可誘發(fā)心絞痛，舌下含化硝酸甘油的患者應(yīng)防止使用麥角胺和類似藥物。如不能防止，應(yīng)注意麥角中毒病癥。正在服用磷酸二酯酶-5PDE-5抑制劑如枸櫞酸西地那

10、非，他達(dá)拉非，鹽酸伐地那非的患者禁用本品。已證明這些化合物可增強(qiáng)有機(jī)硝酸酯類藥物的降壓作用。服用長(zhǎng)效硝酸酯類藥物制劑可導(dǎo)致硝酸甘油片的療效降低。藥物/實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用：硝酸酯類藥物可干擾Zlatkis-Zak顯色反響而出現(xiàn)低血清膽固醇的假相?！舅幬镞^量】血液動(dòng)力學(xué)影響：硝酸甘油藥物過量的反響起因于硝酸甘油的血管擴(kuò)張作用、靜脈擴(kuò)張、心臟輸出血量降低和低血壓。血液動(dòng)力學(xué)的改變有多種表現(xiàn)，包括顱內(nèi)壓升高，可伴有持續(xù)搏動(dòng)性頭痛、意識(shí)模糊或中度發(fā)燒、眩暈；心悸；心動(dòng)過速；視力障礙；惡心、嘔吐可有腹部絞痛甚至血性腹瀉；暈厥尤其是直立位；呼吸困難，隨后伴有換氣減弱；出汗、皮膚潮紅或濕冷；心臟傳導(dǎo)阻滯和心

11、動(dòng)過緩；癱瘓；昏迷；癲癇發(fā)作；死亡。目前尚無(wú)針對(duì)硝酸甘油血管擴(kuò)張的拮抗藥，也沒有治療硝酸甘油過量的對(duì)照研究。由于硝酸甘油過量導(dǎo)致的低血壓是靜脈擴(kuò)張和動(dòng)脈低血容量引起，因此治療時(shí)應(yīng)直接采取擴(kuò)大中心血容量的方法，抬高患者下肢即可能有效，但也可能需靜脈輸注生理鹽水或類似液體。應(yīng)用腎上腺素或其它動(dòng)脈血管收縮藥物可能弊大于利。對(duì)于伴有腎臟疾病或充血性心力衰竭的患者，擴(kuò)大中心血容量的方法可能會(huì)有危險(xiǎn)。此時(shí)處理硝酸甘油過量的難度較大，可能需要有創(chuàng)性血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。高鐵血紅蛋白血癥：與有機(jī)硝酸酯類藥物相關(guān)的高鐵血紅蛋白血癥的報(bào)道比擬罕見。患者在心輸出量和動(dòng)脈PO2都充足時(shí)，出現(xiàn)供氧缺乏的體征，應(yīng)考慮診斷高鐵血

12、紅蛋白血癥。通常，高鐵血紅蛋白血癥患者的血液呈巧克力色且暴露于空氣中不變色。如果出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥，應(yīng)予1-2mg/kg的亞甲藍(lán)靜脈注射治療。【藥物毒理】 硝酸甘油為有機(jī)硝酸類藥物，其主要作用是擴(kuò)張血管。臨床藥理學(xué)： 硝酸甘油主要的藥理學(xué)作用是松弛血管平滑肌。盡管其對(duì)靜脈血管作用占主導(dǎo)地位，硝酸甘油對(duì)動(dòng)脈和靜脈血管床產(chǎn)生劑量依賴性的擴(kuò)張作用。毛細(xì)血管后血管包括大靜脈擴(kuò)張后，外周血容量增加，靜脈回心血量減少，左心室舒張末壓前負(fù)荷下降。動(dòng)脈擴(kuò)張后，外周血管阻力下降，動(dòng)脈壓力后負(fù)荷下降。硝酸甘油也可擴(kuò)張心外膜的大冠狀動(dòng)脈，但是這一作用機(jī)制在硝酸甘油緩解心絞痛的效應(yīng)中所占的比重尚不明確。治療劑量的硝

13、酸甘油可降低收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓力。在一般情況下可保證冠狀動(dòng)脈有效灌注壓力不受影響。但是如果血壓下降過于顯著或增快的心率影響了心室舒張充盈時(shí)間，那么可能會(huì)使冠狀動(dòng)脈的灌注壓力降低。硝酸甘油還可降低升高的中心靜脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓，也降低肺血管阻力和全身血管阻力。心率通常會(huì)輕度加快，這主要是機(jī)體對(duì)血壓下降的補(bǔ)償反響。心臟指數(shù)可能會(huì)增加、下降或不變。心肌耗氧量或需氧量以血壓-心率乘積、張力-時(shí)間指數(shù)和心搏-做功指數(shù)測(cè)算下降，并到達(dá)更為有利的供求平衡。如果患者在左心室充盈壓力較高，全身血管阻力較大，同時(shí)伴有心臟指數(shù)較低，硝酸甘油可能會(huì)使心臟指數(shù)有所升高；反之，如果左心室充盈壓力和全身血管阻力正

14、常，給予硝酸甘油可能會(huì)使心臟指數(shù)輕度下降。作用機(jī)制：硝酸甘油產(chǎn)生一氧化氮NO自由基，激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加平滑肌和其他組織中3，5，單磷酸鳥苷cGMP，使調(diào)節(jié)平滑肌收縮狀態(tài)的肌球蛋白輕鏈去磷酸化，從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張。藥效學(xué)：與心絞痛病癥的緩解一致，數(shù)字體積描記法顯示舌下含化硝酸甘油約13分鐘可起舒張血管作用，服藥后5分鐘達(dá)最大藥效。藥效可持續(xù)至少25分鐘。致癌作用、致突變作用、對(duì)生育力的影響：尚未進(jìn)行動(dòng)物舌下含化硝酸甘油以評(píng)估其致癌性的試驗(yàn)。大鼠于進(jìn)食時(shí)434mg/kg/day硝酸甘油兩年，肝臟出現(xiàn)與劑量相關(guān)的纖維化或腫瘤性改變，包括癌，以及睪丸間質(zhì)細(xì)胞腫瘤。劑量高時(shí)，雄性大鼠中肝細(xì)胞癌的發(fā)生率

15、為48%，雄性為33%，對(duì)照組為0%。睪丸腫瘤的發(fā)生率為52%，對(duì)照組為8%。終生服用1058mg/kg/day硝酸甘油對(duì)小鼠無(wú)致癌作用。在兩個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行Ames實(shí)驗(yàn)顯示，硝酸甘油有輕度的致突變作用。然而，不管口服劑量高達(dá)363mg/kg/day的雄性大鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，還是大鼠及狗的組織細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳實(shí)驗(yàn)，均沒有本品致突變性的證據(jù)。在一項(xiàng)三代大鼠生殖毒性實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)0代大鼠交配前6個(gè)月攝食劑量高達(dá)434mg/kg/day的硝酸甘油，所產(chǎn)F1代和F2代大鼠同樣給予硝酸甘油。在所有的交配季節(jié)雌雄兩性都有進(jìn)食減少和體重增加。沒有發(fā)現(xiàn)F0代的生育能力受到特殊影響。但在后代中發(fā)現(xiàn)了不育癥，其原因是雄性

16、大鼠的間質(zhì)細(xì)胞組織增多和精子生成缺乏。該實(shí)驗(yàn)沒有本品致畸性的證據(jù)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】 吸收：舌下含化后硝酸甘油迅速被吸收。平均給藥后6-7分鐘硝酸甘油血漿濃度達(dá)峰值見下表。Camx及AUC隨藥量由0.3mg至0.6mg成比例增長(zhǎng)。本品的絕對(duì)生物利用度約為40%，但可隨影響藥物吸收的因素如舌下水化作用和粘膜代謝而變化。 表 硝酸甘油舌下片的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)給藥劑量參數(shù)2×0.3mg1×0.6mgCamxng/ml2.31.72.11.5Tamxmin6.42.57.23.2AUC0-min14.98.214.911.4T1/2min2.81.12.60.6分布：靜脈給藥硝

17、酸甘油的分布容積為3.3L/kg，血漿濃度為50-500ng/ml時(shí)，其血漿蛋白結(jié)合率約為60%，而1，2-二硝酸甘油和1，3-二硝酸甘油那么分別為60%和30%。代謝：一種肝臟復(fù)原酶在硝酸甘油代謝為二硝酸甘油和單硝酸甘油并最終代謝為甘油和有機(jī)硝酸鹽的過程中起主要作用。的肝外代謝場(chǎng)所包括血紅細(xì)胞和血管壁。在血漿中除硝酸甘油外還發(fā)現(xiàn)其二個(gè)主要活性代謝產(chǎn)物1，2-二硝酸甘油和1，3-二硝酸甘油，平均血漿濃度峰值約出現(xiàn)在用藥后15分鐘，消除半衰期分別為36分鐘和32分鐘。據(jù)報(bào)道，1，2-二硝酸甘油和1，3-二硝酸甘油分別約占硝酸甘油藥理活性的2%和10%。二硝基代謝產(chǎn)物的較高血漿濃度和近10倍于硝酸甘油的長(zhǎng)半衰期對(duì)維持藥效時(shí)間可能起到重要作用。硝酸甘油的代謝產(chǎn)物單硝