間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床應用

1、Deon 黃黃慶慶雷雷2016年年8月月24日日間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床應用及臨床應用1.間充質(zhì)干細胞簡介2.間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用的機制3.間充質(zhì)干細胞所分泌的細胞因子4.間充質(zhì)干細胞免疫調(diào)節(jié)的可塑性5.間充質(zhì)干細胞的臨床應用MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床應用的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床應用20062006年國際細胞治療協(xié)會對年國際細胞治療協(xié)會對MSCsMSCs的定義的定義Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal s

2、tromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy 2006;8:315-7.臨床已被批準用作藥物的細胞產(chǎn)品或制劑臨床已被批準用作藥物的細胞產(chǎn)品或制劑二、間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用機制二、間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用機制Experimental & molecular medicine 2013.MSCs exert immunomodulatory effects by both cell-to-cell contacts and by secretin

3、g biologically active substances, growth factors, cytokines and chemokines. 間充質(zhì)干細胞通過細胞與細胞間的直接接觸，以及分泌生物活性物質(zhì)，如生長因子，細胞因子和趨化因子等行使其免疫調(diào)節(jié)的作用。It should be pointed out that the immunomodulatory effects of MSCs are jointly executed by both secretory factors and direct cell-to-cell contacts. 間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用是通過分泌

4、生物活性物質(zhì)和細胞與細胞之間的直接接觸兩者聯(lián)合來起作用的。A large body of studies also indicates that MSCs possess an immunosuppressive function both in vitro and in vivo. Direct cell-cell contactJournal of immunology research, 2015 Soluble factors interactionsStem cell research & therapy 2010 胞外囊泡（EV）具備脂質(zhì)外膜，能特異性地將 “母細胞” 中的

5、某些蛋白、 RNA 等物質(zhì)包被其內(nèi)，并傳遞至靶細胞中，是細胞間聯(lián)系的一種重要方式。MSC-EV 是 MSC 在靜息、缺氧、饑餓等應激條件下釋放的一群異質(zhì)性囊泡結(jié)構(gòu)，能表達 CD13、CD29、 CD44、 CD73、 CD105 等 MSC 標志分子，包含蛋白、mRNA、微小 RNA（microRNA，miRNA）等物質(zhì)。 Human gene therapy, 2015, 26(8): 506-517.MSCs have been shown to exert profound anti-inflammatory and immunomodulatory effects on almost

6、all the cells of the innate and adaptive immune systems via a variety of mechanisms, notably cytokine and chemokine secretion. 間充質(zhì)干細胞具有很強的抗炎作用和顯著的免疫調(diào)節(jié)效果，其通過一系列復雜的調(diào)控機制幾乎對固有免疫和獲得性免疫所有的免疫細胞都具有調(diào)節(jié)作用，最顯著的調(diào)節(jié)機制是細胞因子和趨化因子的分泌。Cytokines most commonly do not directly affect the target cells but interact with ot

7、her biologically active factors to achieve the effect of immunosuppression. 細胞因子通常不直接作用于靶細胞，而是通過與其它的生物活性物質(zhì)相互作用來達到免疫抑制的效果。Annual review of immunology 2013 細胞因子（細胞因子（cytokine，CK）是一種主要由參與固有免疫和獲得性免疫應答的細胞合成分泌的小分子蛋白質(zhì)，能調(diào)節(jié)細胞生長，分化成熟，功能維持和免疫應答；參與炎性反應，創(chuàng)傷愈合和腫瘤消長等。MSCs isolated from different tissues are differe

8、nt in some fine specifics. However, no data have been published describing significant differences in the profiles of secreted cytokines by different types of MSCs. 不同組織來源的間充質(zhì)干細胞在某些特性方面會有不同，但至今還沒有文獻表明不同組織來源的間充質(zhì)干細胞在分泌細胞因子方面存在顯著差異。三、間充質(zhì)干細胞所分泌的細胞因子三、間充質(zhì)干細胞所分泌的細胞因子Clinical and experimental immunology 20

9、07Experimental & molecular medicine 2013MSCs secrete cytokines either “spontaneously” or after induction by other cytokines, the most important being IFN, TNF and IL-1. 間充質(zhì)干細胞分泌細胞因子，或者是“自發(fā)的”，或者是通過其它細胞因子誘導活化而產(chǎn)生的，可誘導間充質(zhì)干細胞激活的最重要的細胞因子有IFN, TNF 和IL-1。四、間充質(zhì)干細胞免疫調(diào)節(jié)的可塑性四、間充質(zhì)干細胞免疫調(diào)節(jié)的可塑性MSC-mediated immu

10、nosuppression requires preliminary activation of the MSCs by immune cells through the secretion of the proinflammatory cytokine IFN, alone or together with TNF, IL-1 or IL-1. 間充質(zhì)干細胞介導的免疫抑制作用需要免疫細胞分泌的促炎因子的激活。It should be pointed out that MSCs themselves are objects of cytokine regulation. 應當明確的是間充質(zhì)干細

11、胞本身也是細胞因子調(diào)節(jié)的目標。 Clin Immunol 2013;148:328-34.Ryan JM et al. Clin Exp Immunol. (2007)Wang et al. Journal of Hematology & Oncology 20122012, 5:19五、五、MSCsMSCs臨床試驗的疾病分類臨床試驗的疾病分類643 studies found for: mesenchymal stem cell by 2016/8/24 n=643 BMC medicine, 2015, 13: 186.MSCsMSCsMSCs參與多種組織損傷修復參與多種組織損傷修

12、復 the journal of the American Society of Gene Therapy, 2015 第一，胞外囊泡（EV）更穩(wěn)定，更好保存，易于管理和控制，可以人為的改變其內(nèi)容物的種類和數(shù)量。 第二，EV更安全。EV沒有異倍體性的風險。EV體積小，不會像MSC那樣容易堵塞血管。MV可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)用量。 第三，EV能夠穿過質(zhì)膜，并且發(fā)生免疫排斥的可能性更小。 因此，EV有代替MSC的趨勢，從依賴MSC的細胞替代療法向依賴EV的生物療法轉(zhuǎn)變。與與MSCMSC相比，相比，EVEV的優(yōu)勢的優(yōu)勢MSCs與與HSCs共移植可提高移植成功率共移植可提高移植成功率減少減少GVHD的發(fā)生的發(fā)生M