胰島素的研發(fā)-有趣的歷程

1、胰島素的研發(fā)胰島素的研發(fā)內(nèi)內(nèi) 容容胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢 231胰島素的歷史胰島素的歷史 胰島素的藥物動力學(xué)胰島素的發(fā)現(xiàn)胰島素的發(fā)現(xiàn) 證實胰腺損傷可導(dǎo)致糖尿病Thomas Canley (英)1788年年 發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)具有分泌功能的細胞團Langerhans (德) 1869年年 證實胰腺細胞團產(chǎn)生降血糖物質(zhì)Von mering 和 Minkowski (德)1889-1893年年 將胰腺細胞團命名為胰島Edouard Laguesse (法)1893年年 將胰島分泌的降糖物質(zhì)命名為胰島素Jean de Meyer (比利時)1909年年James BCollip (化學(xué)家)Frederic

2、k G.Banting (醫(yī)生) 獲1923年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎 Charies HBest (學(xué)生助理) J.J.RMacleod(生理學(xué)家) 獲1923年諾貝爾生理學(xué)獎1921年 從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床胰島素的誕生胰島素的誕生為紀念四位科學(xué)家為糖尿病治療做出的杰出貢獻將班廷（Banting）醫(yī)生的生日（11月14日）定為世界糖尿病日促成了“諾德”和“諾和”兩家胰島素制造企業(yè)的誕生。在此后65年這兩家公司公司一直運用國際最前沿的生物研究方法，不斷推陳出新，雙雙成為這一領(lǐng)域的先驅(qū)。1989年，“諾德”和“諾和”兩家公司決定合并重組，成立了諾和諾德公司胰島素的誕生：促成諾和諾德公司成立Aug

3、ust Krogh是哥本哈根大學(xué)的教授 1920年因發(fā)現(xiàn)毛細血管機制而獲得諾貝爾獎krogh太太本人就患有糖尿病。1922年Krogh攜太太前往美國講學(xué)，在途中不斷聽到“加拿大的Banting, Best與Macleod提取出了一種有望治療糖尿病的物質(zhì)”多倫多的會面1922年11月末前往多倫多拜訪Macleod，并獲得了在丹麥生產(chǎn)胰島素的許可權(quán)胰島素初次在臨床使用胰島素初次在臨床使用胰島素治療后胰島素治療后胰島素治療前胰島素治療前1922年1月1日，Banting和Best給14歲的糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平另一位糖尿病兒童則因之活至76歲胰島素正式使用于臨床胰島素發(fā)

4、展歷程胰島素發(fā)展歷程1923 動物胰島素動物胰島素1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 20001973 單組分胰島素單組分胰島素1978 人胰島素人胰島素1996 胰島素類似物胰島素類似物1946 NPH 胰島素胰島素1953 長效胰島素長效胰島素 未來胰島素未來胰島素胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢 231胰島素的歷史 胰島素的藥物動力學(xué)胰島素的藥物動力學(xué)內(nèi)內(nèi) 容容胰島素胰島素（mu/l）802508162408864時鐘時間（小時）時鐘時間（小時）進餐進餐葡萄糖葡萄糖胰島素葡萄糖正常的胰島素分泌與血糖水平的正常的胰島素分泌與血糖水平的關(guān)系關(guān)系正常人胰腺

5、分泌的胰島素首先作用于肝臟胰島素葡萄糖攝取肝糖產(chǎn)生脂肪沉積葡萄糖攝取肝臟是胰島素作用的首要靶器官肝臟是胰島素作用的首要靶器官靶細胞組織儲庫降解循環(huán)胰島素溶解解聚擴散抗體 結(jié)合自由胰島素吸收分布作用給藥飲食運動反調(diào)節(jié)降解腎臟排泄（1%）l肌肉及脂肪10%-20%l腎臟10%-20%l肝臟60%-80%清除細胞胰島素制劑生物作用外源性人胰島素的代謝情況外源性人胰島素的代謝情況皮下注射短效人胰島素皮下注射短效人胰島素與進餐之間的重要時間間隔與進餐之間的重要時間間隔l當(dāng)食物被攝入時，胰島素達峰時間與血糖升高同步非常重要，因此注射時間尤為關(guān)鍵l在進餐前30-60分鐘注射短效人胰島素，餐后血糖的漂移將會降

6、低l進餐即刻注射速效胰島素類似物與餐前30分鐘注射短效人胰島素制劑可以獲得相似甚至更好的血糖控制l 胰島素的吸收在不同部位是不同的腹部最快、腿部最慢、臂部中l(wèi) 不同種類胰島素注射部位也應(yīng)不同短效的應(yīng)注射在吸收快的部位長效的可注射在吸收慢些的部位* * * * * * *腹部臂腿100908070605040300306090120 135初始記錄的百分率125I胰島素注射胰島素注射注冊后時間（分鐘）吸收的變異性吸收的變異性胰島素抗體的作用具有循環(huán)胰島素儲庫的作用理論上，可能激發(fā)無法預(yù)料的低血糖的發(fā)生，但機率小胰島素從血漿中的消失健康人：血漿中胰島素壽命3-5分鐘病理狀態(tài)會影響胰島素的清除率：如

7、肝病、尿毒癥等降解及排泄介導(dǎo)胰島素降解的主要器官：肝臟（60%-80%）、腎臟（10-20%）、外周組織胰島素清除：肝臟通過受體介導(dǎo)、腎臟通過腎小球及受體介導(dǎo)循環(huán)中的胰島素動力學(xué)循環(huán)中的胰島素動力學(xué)內(nèi)源胰島素首要靶器官是肝臟內(nèi)源胰島素首要靶器官是肝臟皮下注射后人胰島素的交聯(lián)狀態(tài)，即從胰島素六聚體充分稀皮下注射后人胰島素的交聯(lián)狀態(tài)，即從胰島素六聚體充分稀釋、解聚成較小單位所需的時間，是影響胰島素吸收的主要釋、解聚成較小單位所需的時間，是影響胰島素吸收的主要因素因素人胰島素注射劑量大則六聚體稀釋、解聚所需的時間延長，人胰島素注射劑量大則六聚體稀釋、解聚所需的時間延長，使得胰島素作用時間延長使得胰島

8、素作用時間延長不同注射部位胰島素吸收速率不同不同注射部位胰島素吸收速率不同小結(jié)小結(jié)胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢 231胰島素的歷史 胰島素的藥物動力學(xué)內(nèi)內(nèi) 容容胰島素的三維結(jié)構(gòu)胰島素的三維結(jié)構(gòu)胰島素六聚體的三維結(jié)構(gòu)圖胰島素六聚體的三維結(jié)構(gòu)圖用用X線衍射法測出豬胰島素晶體的立線衍射法測出豬胰島素晶體的立體結(jié)構(gòu)為體結(jié)構(gòu)為(中國，中國，1971)：六個胰島：六個胰島素分子和兩個鋅離子的胰島素六聚體素分子和兩個鋅離子的胰島素六聚體兩個胰島素分子形成二聚體，三個二兩個胰島素分子形成二聚體，三個二聚體圍繞著三重軸形成對稱排列的六聚體圍繞著三重軸形成對稱排列的六聚體聚體作為胰島素的儲

9、存形式，在胰島素作為胰島素的儲存形式，在胰島素制劑注射到人體內(nèi)也需要經(jīng)過由六制劑注射到人體內(nèi)也需要經(jīng)過由六聚體解離為二聚體，再分解為單體聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用的過程釋放入血液被利用的過程基因重組胰島素基因重組胰島素胰島素凈化胰島素凈化人胰島素人胰島素動物胰島素動物胰島素胰島素發(fā)展史上的第一次革命胰島素發(fā)展史上的第一次革命長效胰島素長效胰島素獲得生產(chǎn)資格獲得生產(chǎn)資格解決免疫原性問題解決免疫原性問題人胰島素的產(chǎn)生，降低了免疫源性人胰島素的產(chǎn)生，降低了免疫源性 胰島素的兩個肽鏈分別為21個氨基酸組成的A鏈和 30個氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異人胰島素的一級結(jié)構(gòu)人胰島

10、素人胰島素胰島素類似物胰島素類似物類似物類似物 解決模擬生理的問題胰島素發(fā)展史上的第二次革命胰島素發(fā)展史上的第二次革命基因重組胰島素基因重組胰島素胰島素凈化胰島素凈化長效胰島素長效胰島素獲得生產(chǎn)資格獲得生產(chǎn)資格不同的胰島素類似物不同的胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素類似物速效胰島素類似物速效胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物速效胰島素類似物速效胰島素類似物人胰島素人胰島素胰島素類似物胰島素類似物胰島素發(fā)展史上的第三次革命？胰島素發(fā)展史上的第三次革命？口服胰島素口服胰島素或者還有或者還有長效胰島素長效胰島素胰島素凈化胰島素凈化基因重組胰島素基因重組胰島素類似物類似物獲得生產(chǎn)資格獲得生產(chǎn)資格非注射給藥非注射給藥: 口服胰島素口服胰島素?口服蛋白質(zhì)和多肽類藥物的挑戰(zhàn)口服蛋白質(zhì)和多肽