第2章 藥物代謝動力學

1、整理ppt1整理ppt2學習內容與要求學習內容與要求整理ppt3整理ppt4 4 簡單擴散載體轉運 l主動轉運 l易化擴散整理ppt5 整理ppt6整理ppt7臨床應用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們臨床應用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們在不同在不同pH值的溶液中的解離狀態(tài)不同。藥物的值的溶液中的解離狀態(tài)不同。藥物的pKa值和值和所在環(huán)境的所在環(huán)境的PH值值可用可用Handerson-Hasselbalch公公式計算。式計算。pKa是弱酸性或弱堿性藥物在是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的解離時溶液的pH，是解離常數(shù)，是解離常數(shù)Ka的負對數(shù)，表示酸的強弱，其值越的負對數(shù)，表示酸的

2、強弱，其值越小酸性越強。小酸性越強。整理ppt8 弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在而在堿性環(huán)境中，解離度大，吸收少，排泄多。堿性環(huán)境中，解離度大，吸收少，排泄多。 臨床意義臨床意義: 弱酸性藥物中毒時弱酸性藥物中毒時,堿化體液和尿液堿化體液和尿液是急救措施之一。是急救措施之一。 哺乳期婦女哺乳期婦女服用服用弱堿性弱堿性藥物藥物(如嗎啡如嗎啡)易從血液進入偏酸性的易從血液進入偏酸性的乳汁中乳汁中,故不宜服用故不宜服用,以免引起乳兒中毒。以免引起乳兒中毒。整理ppt9Handerson-Hasselbalch公式整理ppt10藥物

3、的藥物的pKa值：由公式可見，當溶液中藥物的離子型值：由公式可見，當溶液中藥物的離子型與非離子型的濃度相等時，與非離子型的濃度相等時，pH=pKa，即藥物的，即藥物的pKa值值是該藥是該藥50%為離子型時所在溶液的為離子型時所在溶液的pH值。溶液值。溶液pH值改值改變與藥物的解離度改變呈指數(shù)關系。變與藥物的解離度改變呈指數(shù)關系。pH值每增減就值每增減就可以使弱酸性或弱堿性藥物的解離度改變可以使弱酸性或弱堿性藥物的解離度改變10倍，從而倍，從而影響其跨膜轉運。影響其跨膜轉運。 藥物的理化性質決定其固定的藥物的理化性質決定其固定的pKa值。值。整理ppt113.載體轉運載體轉運1.主動轉運（上山轉

4、運）主動轉運（上山轉運） 特點：特點：（1）藥物逆濃度差轉運）藥物逆濃度差轉運 （2）耗能）耗能 （3）需要載體參與）需要載體參與 （4）有飽和現(xiàn)象及競爭性抑制）有飽和現(xiàn)象及競爭性抑制2.易化轉運易化轉運 特點特點：（：（1）藥物順濃度差轉運）藥物順濃度差轉運 （2）不耗能）不耗能 （3）需要載體參與）需要載體參與整理ppt124.膜動轉運膜動轉運 指大分子物質通過膜的運動而轉運，包指大分子物質通過膜的運動而轉運，包括胞飲和胞吐。括胞飲和胞吐。整理ppt13整理ppt14 14 體內藥物濃度體內藥物濃度隨時間變化的隨時間變化的動力學規(guī)律動力學規(guī)律 藥物體內處置藥物體內處置 (Dispositi

5、on) 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代謝代謝 (Metabolism) 排泄排泄 (Excretion) 整理ppt15整理ppt16口服口服(per os)(per os)是最常用的給藥途徑。如片劑、膠囊劑、溶液劑等小腸粘膜小腸粘膜 特點： 簡便、經濟、安全； 吸收慢、不規(guī)則； 不適用與昏迷、嘔吐及急重癥患者； 不適用于易被消化液破壞的藥物。整理ppt17首關消除首關消除 口服口服藥物經胃腸黏膜吸收后，首先經門靜脈進入肝臟，藥物經胃腸黏膜吸收后，首先經門靜脈進入肝臟，當通過腸黏膜及肝臟時部分藥物可被代謝滅活，使進入體當通過腸黏膜及肝臟時部分藥物

6、可被代謝滅活，使進入體循環(huán)的循環(huán)的藥量減少、藥效降低藥量減少、藥效降低的現(xiàn)象。的現(xiàn)象。意義：意義：首關消除強的藥物應加大給藥劑量，或改用其他首關消除強的藥物應加大給藥劑量，或改用其他給藥途徑，以避免療效降低。給藥途徑，以避免療效降低。如硝酸甘油舌下給藥，水如硝酸甘油舌下給藥，水合氯醛直腸給藥，利多卡因以靜脈注射給藥等。合氯醛直腸給藥，利多卡因以靜脈注射給藥等。整理ppt18 18 代謝代謝 代謝糞糞 體循環(huán)體循環(huán)腸壁腸壁 吸收過程是藥物從用藥部位進入體內檢測部位吸收過程是藥物從用藥部位進入體內檢測部位 門靜脈門靜脈 首過消除首過消除 (First pass eliminaiton) 整理ppt

7、19 靜脈注射靜脈注射(intravenous injection,iv)(intravenous injection,iv) 靜脈滴注靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop)(intravenous infusion,iv in drop) 肌內注射肌內注射(intramuscular injection,im)(intramuscular injection,im) 皮下注射皮下注射(subcutaneous injection,sc(subcutaneous injection,sc) 小分子脂溶性、揮發(fā)性的液體或氣體藥物經吸入后，可小分子脂溶性、揮發(fā)性

8、的液體或氣體藥物經吸入后，可從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收。例如從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收。例如 吸入性全麻藥，異丙吸入性全麻藥，異丙腎上腺素氣霧劑用于治療支氣管哮喘。腎上腺素氣霧劑用于治療支氣管哮喘。 藥物藥物+ +賦形劑：敷在皮膚上，藥物溶出后可進入表皮賦形劑：敷在皮膚上，藥物溶出后可進入表皮 藥物藥物+ +促皮吸收劑：經皮給藥可達到局部或全身療效促皮吸收劑：經皮給藥可達到局部或全身療效 例如：硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油貼皮劑例如：硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油貼皮劑整理ppt20 整理ppt21整理ppt22整理ppt23整理ppt24當藥物結合達到當藥物結合達到飽和飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離后，繼

9、續(xù)增加藥量，游離 型藥物濃度增升高，會使藥效增強甚至出現(xiàn)毒型藥物濃度增升高，會使藥效增強甚至出現(xiàn)毒 性反應；性反應；同時使用兩種以上的藥物時，可發(fā)生同時使用兩種以上的藥物時，可發(fā)生競爭性競爭性置置 換，使結合能力較弱的藥物被置換下來，其游換，使結合能力較弱的藥物被置換下來，其游 離型增加，使藥效增強甚至出現(xiàn)毒性反應。離型增加，使藥效增強甚至出現(xiàn)毒性反應。 如同時口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰如同時口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰 松時，雙香豆素被置換下來，使抗凝效果增強松時，雙香豆素被置換下來，使抗凝效果增強 甚至出血；甚至出血；當血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或當血液血漿蛋白過少

10、（慢性腎炎、肝硬化）或 變質（尿毒癥），使可與藥物結合的血漿蛋白變質（尿毒癥），使可與藥物結合的血漿蛋白 下降，也容易發(fā)生藥物作用增強和中毒現(xiàn)象。下降，也容易發(fā)生藥物作用增強和中毒現(xiàn)象。臨床意義：臨床意義：整理ppt25如如碘碘主要集中在甲狀腺，因此可用主要集中在甲狀腺，因此可用131I 診斷和治療甲狀腺功能亢進；診斷和治療甲狀腺功能亢進；四環(huán)素四環(huán)素和鈣絡合沉積于骨骼和牙齒，影響兒童骨骼發(fā)育及形成四環(huán)素牙等；和鈣絡合沉積于骨骼和牙齒，影響兒童骨骼發(fā)育及形成四環(huán)素牙等；如：如：弱酸性藥物（巴比妥類）弱酸性藥物（巴比妥類）中毒時，可用碳酸氫鈉中毒時，可用碳酸氫鈉堿化堿化血液和尿液，使血液和尿液，

11、使巴比妥類藥物從腦組織細胞向血液轉移，同時使腎小管的重吸收減少巴比妥類藥物從腦組織細胞向血液轉移，同時使腎小管的重吸收減少，加快藥物的排出。，加快藥物的排出。整理ppt26磺胺嘧啶為什么可治療磺胺嘧啶為什么可治療化膿性腦脊髓膜炎整理ppt27整理ppt28整理ppt29存在于肝細胞滑面內質網上的細胞色素存在于肝細胞滑面內質網上的細胞色素P P450450（CYPCYP450 450 ）酶）酶系，是肝內促進藥物轉化的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶系，是肝內促進藥物轉化的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶整理ppt30整理ppt31整理ppt32整理ppt33 整理ppt34第三節(jié)：房室模型第三節(jié)：房室模型定量分析藥

12、物在體內動態(tài)變化規(guī)律的數(shù)學模型定量分析藥物在體內動態(tài)變化規(guī)律的數(shù)學模型. . 一室模型一室模型：假定機體由一個房室組成；：假定機體由一個房室組成； 藥物進入體循環(huán)后，即刻均勻的分布至機體全身各體液和組藥物進入體循環(huán)后，即刻均勻的分布至機體全身各體液和組織，迅速達到動態(tài)平衡?？?，迅速達到動態(tài)平衡。 二室模型二室模型：假定機體有兩個房室組成，即中央室：假定機體有兩個房室組成，即中央室(血漿、血流血漿、血流豐富的器官）豐富的器官）和和周邊室周邊室(血流量少的器官血流量少的器官)。給藥后藥物首先給藥后藥物首先分布到中央室，然后由中央室進入周邊室，并達到動態(tài)平衡分布到中央室，然后由中央室進入周邊室，并達

13、到動態(tài)平衡。 整理ppt35整理ppt36整理ppt37整理ppt38整理ppt39 時量關系時量關系 AUCAUC是血藥濃度隨時間變化的積分值。是血藥濃度隨時間變化的積分值。 單位是單位是g/(mlg/(ml. .h)h)整理ppt40整理ppt41整理ppt42峰濃度峰濃度達峰時間達峰時間潛伏期潛伏期持續(xù)期持續(xù)期殘留期殘留期濃度濃度時間時間血管外給時血管外給時-量曲線量曲線曲線下面積曲線下面積整理ppt43tC肌內注射肌內注射皮下注射皮下注射口服口服靜脈注射靜脈注射 整理ppt44穩(wěn)態(tài)血藥濃度或穩(wěn)態(tài)濃度（穩(wěn)態(tài)血藥濃度或穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state concentration, Css

14、），也稱坪水平（），也稱坪水平（plateau level），多次給藥后，在給藥間隔內藥物的消），多次給藥后，在給藥間隔內藥物的消除量等于給藥劑量，達到平衡，此時的血藥濃除量等于給藥劑量，達到平衡，此時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。整理ppt450 01 12 23 34 45 56 61 12 2靜脈滴注靜脈滴注靜脈滴注靜脈滴注D Dmm/t /t1/21/2肌肉注射肌肉注射肌肉注射肌肉注射D Dmm/t /t1/21/2肌肉注射肌肉注射肌肉注射肌肉注射1/21/2D Dmm/2t/2t1/21/2連續(xù)恒速給藥時的時效曲線連續(xù)恒速給藥時的時效曲線連續(xù)恒速給藥時的時效曲線連續(xù)

15、恒速給藥時的時效曲線經經經經5 5個半衰期血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，給藥間隔越短，血藥濃度波動越小。個半衰期血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，給藥間隔越短，血藥濃度波動越小。個半衰期血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，給藥間隔越短，血藥濃度波動越小。個半衰期血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，給藥間隔越短，血藥濃度波動越小。給藥劑量越大，血藥濃度越高。給藥劑量越大，血藥濃度越高。給藥劑量越大，血藥濃度越高。給藥劑量越大，血藥濃度越高。整理ppt46A 整理ppt47 整理ppt482.2.清除率清除率整理ppt493.表關分布容積表關分布容積整理ppt50 Vd4L Vd4L 表示藥物大部分分布于血漿表示藥物大部分分布于血漿 Vd14L Vd14L 表示藥物分

16、布于細胞外液表示藥物分布于細胞外液 Vd41LVd41L 表示藥物分布于組織器官表示藥物分布于組織器官 Vd 100LVd 100L 表示藥物集中分布至某個組織器官或表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內大范圍組織內整理ppt51 整理ppt52 整理ppt53整理ppt54 整理ppt55三個藥廠生產的地高辛三個藥廠生產的地高辛整理ppt56第第 六六 節(jié)：藥物劑量的設計和優(yōu)化節(jié)：藥物劑量的設計和優(yōu)化一、靶濃度一、靶濃度安全有效的平均穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（安全有效的平均穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）根據(jù)靶濃度計算給藥劑量和制定給藥方案，給藥后還應及時監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)靶濃度計算給藥劑量和制定給藥方案，給藥后還應及時監(jiān)測血藥濃度，調整劑量，以始終準確地維持在靶濃度水平。調整劑量，以始終準確地維持在靶濃度水平。 整理ppt57根據(jù)靶濃度確定藥物劑量的步驟根據(jù)