乳腺癌的分子分型課件

1、現(xiàn)在學習的是第1頁，共32頁 BiologicalChemotherapy 3000 BC 1500s 1800sSurgery 1937 1950 1997RadiotherapyHormonal manipulation現(xiàn)在學習的是第2頁，共32頁282例，組織學分級級，19932000年在the Royal Marsden Hospital治療的原發(fā)性乳腺癌（化療方案含蒽環(huán)類藥物）CK5/6、CK14、CK17（免疫組化），三者有一個指標為陽性-A組，共49例（174%），對照組49例配對原則： 年齡（差別在10歲以內(nèi)）、淋巴結狀態(tài)（陰性、14個+、5個+）、組織學分級為級 符合上述兩個

2、條件的病人，然后參考病人確診的日期，時間最接近的即為配對對象現(xiàn)在學習的是第3頁，共32頁 A組組 B組組現(xiàn)在學習的是第4頁，共32頁 A組組 A組組 B組組 B組組現(xiàn)在學習的是第5頁，共32頁 A組組 A組組 B組組 B組組現(xiàn)在學習的是第6頁，共32頁 A組組 A組組 B組組 B組組現(xiàn)在學習的是第7頁，共32頁與對照組B組相比， A組（CK5/6、CK14、CK17三者有一個指標為陽性）即使接受了含蒽環(huán)類藥物的化療方案，其無病生存率和總生存率也較低。同樣的組織病理學分型，同樣的臨床分期，相似的年齡，相似的治療計劃，為何預后相差較大？現(xiàn)在學習的是第8頁，共32頁目前, 隨著分子生物學技術的應用及

3、診療手段的不斷提高, 乳腺癌的研究已取得了長足的進展: 早期腫瘤的檢出率和治愈率不斷提高, 患者總死亡率逐漸下降。但是對于乳腺癌仍存在大量的困惑亟待解決, 其中重要的一點就是,相同臨床分期或病理類型的患者, 采用同一方案治療, 其治療的敏感性及患者預后存在明顯的差異。事實上, 乳腺癌是一類分子水平上具有高度異質(zhì)性的疾病。即使是組織形態(tài)學相同的腫瘤, 其分子遺傳學改變也可能不盡一致, 從而導致腫瘤治療和預后的差別?，F(xiàn)在學習的是第9頁，共32頁現(xiàn)在學習的是第10頁，共32頁現(xiàn)在學習的是第11頁，共32頁 長期以來,腫瘤形態(tài)學一直是病理診斷的金標準,并成為臨床治療的依據(jù)，是臨床上較成熟的風險評估指標

4、。 乳腺癌的異質(zhì)性提示乳腺癌可能存在不同的分子亞型。目前, 乳腺癌分子分型研究正在開展中。以腫瘤分子表達差異為基礎的乳腺癌分子分型的提出對于解決腫瘤的異質(zhì)性、 分期的合理性、預后判斷的準確性及乳腺癌的個體化治療將提供重要的依據(jù)?，F(xiàn)在學習的是第12頁，共32頁 腫瘤分子分型是最早由美國國立癌癥研究所于1 9 9 9年提出的。 腫瘤分子分型即通過綜合的分子分析技術為腫瘤的分類提供更多的信息, 使腫瘤的分類基礎由形態(tài)學轉向以分子特征為基礎的新的腫瘤分類系統(tǒng)。現(xiàn)在學習的是第13頁，共32頁2 0 0 0年, P e r o u等最先對乳腺癌的基因表達進行研究,并提出了乳腺癌的分子分型。由此而寫的論文M

5、olecular portraits of human breast ,發(fā)表于當年的Nature雜志上。現(xiàn)在學習的是第14頁，共32頁通過對4 2例乳腺腫瘤患者的6 5份標本進行含有8 1 0 2個人類基因的c DNA芯片檢測后發(fā)現(xiàn): 同一腫瘤的基因表型相對穩(wěn)定, 化療前后及腫瘤原發(fā)灶和轉移灶之間的基因表達無明顯改變, 而不同腫瘤之間基因表達則存在著較大差別。通過比較, P e r o u等選取出4 9 6個在不同腫瘤之間具有明顯差異表達的“ 固有基因亞群”, 并據(jù)此將檢測標本分為雌激素受體( E R) 陽性及陰性兩組。E R( + ) 組基因表達情況與乳腺腔上皮細胞表達相似, 因此又被稱為腔

6、上皮型乳腺癌( luminal型) , 并被進一步分為luminal A 型 E R( + ) /HE R - 2( - ) 及l(fā)uminal B型 E R( + ) /HE R -2( + ) 兩型。根據(jù)腫瘤基因表型E R( - ) 組被分為3型: HE R - 2( + ) 型 E R( - ) /HE R - 2( + ) 、 基底細胞樣(basal-like) 型 E R( - ) /HE R - 2( - ) 及正常乳腺樣(normal breast-like) 型。現(xiàn)在學習的是第15頁，共32頁1. 腔型A-luminal A (ER+ and/or PR+, HER2- ）2.

7、腔型B-luminal B (ER+ and/or PR+, HER2+) 3. HER2過表達型- (ER-, PR-, HER2+)4. 正常乳腺樣型-normal breast-like5. 基底細胞樣型-basal-like (ER-, PR-, HER2-, CK 5/6+)現(xiàn)在學習的是第16頁，共32頁Luminal 型: 是乳腺癌分子分型中最多見的一種類型。包括luminal A和luminal B型乳腺癌, 均屬于E R陽性乳腺癌, 同時均表達腺上皮型細胞角蛋白CK 8 /18。該型乳腺癌雖然也存在腫瘤的異質(zhì)性, 但幾乎均有雌激素誘導的增殖效應。 luminal 型乳腺癌除具有

8、激素受體和 CK 8 /18表達陽性的特點外,Forkhead-boxA 1( FOXA 1) 的表達可能是其另一表達特點, FOXA 1的表達與luminal A型乳腺癌密切相關。在基因水平上的改變, 通過c DNA基因芯片技術對乳腺癌的分子表達水平差異進行分析顯示, luminal A型乳腺癌的雌激素受體( ESR1) 基因明顯高表達, 同時其他一些雌激素誘導基因如LIV -1、 雌激素相關基因GATA 結合蛋白3(GATA 3) 、 XBP1及編碼 CK8、 CK18的KRT8、 KRT 1 8基因等表達也明顯上調(diào), 并出現(xiàn)具有特征性的survivin、ACAA 1、 ACOX 1基因表

9、達下降。Luminal B乳腺癌低至中度表達luminal A型分子特征, 而增殖相關基因則相對高表達?，F(xiàn)在學習的是第17頁，共32頁HER - 2( + ) 型: 以 HER -2陽性表達為特征, 根據(jù)組織異質(zhì)性又可分為低級別和高級別。其分子特征是E R B B 2基因明顯擴增, 同時伴有1 7號染色體上與 erbB-2 基因擴增相關基因如 GRB7、 TRAP 1 0 0 等表達上調(diào)而RAD5、 谷胱甘肽S -轉移酶Pi ( GSTP1) 、 RRM 2等表達下降。 Normal breast -like型: 其免疫表型為E R( - ) /HER -2( - ) , 同時基底上皮分子標志

10、物, 如CK5 / 6、 CK1 4、 CK17及EGFR陰性表達。 Normal breast -like型乳腺癌基因表達與正常乳腺組織、 腺纖維瘤表達相似, 高表達基底上皮及脂肪組織基因特征, 而對于腔上皮細胞相關基因則低度表達?，F(xiàn)在學習的是第18頁，共32頁basal-like型: 是目前研究最為廣泛的一種分子亞型。以ER(-) /HER -2(-) 及基底上皮分子標志物, 如CK 5/6、 CK14、 CK17和/或EGFR高表達為其特征。關于其他乳腺癌分子標志物在basal-like型乳腺癌中的表達, basal-like型乳腺癌除呈現(xiàn)出上述特征性表達外, 大多數(shù)該型癌對 Vimen

11、tin抗體具有免疫原性, 同時, P -鈣黏附素、 層黏連蛋白、 P63、 c -k i t等在basal-like型乳腺癌中表達亦升高, 而bcl -2則低表達或失表達, 可能為乳腺癌分子分型提供新的標志物。此外, 部分basal-like型乳腺癌可表達CK8 /18等低分子質(zhì)量細胞角蛋白, 說明腫瘤細胞既可向基底細胞/肌上皮細胞分化, 也可向腺腔型上皮分化。該型乳腺癌可能來源于腫瘤干細胞。目前, 關于basal-like型乳腺癌基因水平的研究較為深入。有研究發(fā)現(xiàn)在basal-like型乳腺癌中, 雌激素相關基因失表達或表達下調(diào), 而-氨基丁酸( GABA) 、 KRT5、 KRT17、 T

12、RIM 29、 EGFR、 轉化生長因子-2( TGF2) 、 基質(zhì)金屬蛋白酶14( MMP14) 、 TM4SF1及增殖相關基因表達明顯上調(diào), 形成基底細胞乳腺癌基因組, P T EN 基因的丟失亦常見于 E R 陰性、HER -2陰性表達的乳腺癌患者中。此外, basal-like型乳腺癌多伴有雜合性缺失( LOH) , 其 LOH 較常見18q、 5q及 p區(qū)域, 與乳腺癌常發(fā)生的17 p、17q、 6q、 11q、 14q區(qū)域的LOH不同, 從而顯示出basal-like型乳腺癌的特征性改變?，F(xiàn)在學習的是第19頁，共32頁 luminal型屬于內(nèi)分泌治療敏感性腫瘤, 其內(nèi)分泌治療的敏感

13、性與E R水平呈正相關。其中l(wèi)uminal A型 HER-2表達陰性, 內(nèi)分泌治療療效明顯優(yōu)于luminal B型, 在各亞型乳腺癌中預后最佳。 luminal B型乳腺癌由于 HER -2表達陽性, 對他莫昔芬的反應性低于luminal A型, 但改用其他作用機制的內(nèi)分泌治療仍有效。對于Normal breast -like型乳腺癌, 目前報道較少, 其預后與luminal A型接近, 預后較佳?，F(xiàn)在學習的是第20頁，共32頁HER- 2( + ) 型乳腺癌患者由于激素受體陰性表達, 內(nèi)分泌治療無效, 但患者化療效果較好, 并且是 HER -2靶向治療藥 Heceptin治療的適應病例。研究

14、表明HER -2( + ) 型乳腺癌對于環(huán)磷酰胺聯(lián)合蒽環(huán)類( AC) 化療方案的療效明顯優(yōu)于luminal型, 前者的臨床緩解率可達70%, 而后者為4 7%, 同時兩者病理完全緩解率的差異有統(tǒng)計學意義。HER -2( + ) 型乳腺癌雖然對化療較為敏感, 但預后較差, 5年無轉移生存率及總生存率均低于luminal型。現(xiàn)在學習的是第21頁，共32頁關于basal-like型乳腺癌的臨床預后, 目前研究顯示, 與其他類型乳腺癌相比較, 其預后最差, 患者無病生存率及總生存率均明顯降低。 basal-like亞型是乳腺癌的獨立預后因素, 無論淋巴結轉移與否, 患者無病生存間期及總生存期均明顯縮短

15、, 成為除腫瘤大小外最重要的患者預后預測因子。此外對basal-like型乳腺癌的轉移部位進行分析發(fā)現(xiàn), 其轉移多發(fā)生于內(nèi)臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng), 如肝臟、 肺、 脊髓、 腦等部位, 而很少出現(xiàn)其他乳腺癌最常見的骨轉移, 分析可能與其特異性基因表達產(chǎn)生的腫瘤細胞宿主選擇性有關。對于basal-like型乳腺癌的治療, 由于其激素受體及HER-2均陰性表達, 對內(nèi)分泌治療及曲妥珠單克隆抗體治療無效, 因此只能選擇化療。與非basal-like型乳腺癌相比較, basal-like型乳腺癌具有更高的化療敏感性。 basal-like型乳腺癌的化療敏感性與其組織學高分級及激素受體陰性表達密切相關, 雖然對

16、術前新輔助化療敏感, 病理緩解率高, 但在乳腺癌的分子分型中, 其預后仍最差?，F(xiàn)在學習的是第22頁，共32頁隨著分子生物學技術的發(fā)展, 分子靶向治療在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮著越來越重要的作用, 成為今后乳腺癌治療的發(fā)展趨勢。在乳腺癌分子分型中,HER -2( + ) 亞型乳腺癌以erbB-2基因明顯擴增為其分子特征, 因此過度表達的HER-2基因成為其治療的重要靶點之一。研究表明, 針對 HER-2基因的曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌患者, 其有效率及生存期明顯提高; 同時, 對于erbB-2基因明顯擴增的早期乳腺癌患者, 聯(lián)合應用兩者進行術后輔助治療, 可使復發(fā)風險降低5 0%, 明顯

17、延長無病生存期?，F(xiàn)在學習的是第23頁，共32頁basal-like型乳腺癌由于其特有的分子表達譜的改變, 對內(nèi)分泌治療及曲妥珠單克隆抗體治療無效, 治療途徑單一, 因此尋找新的治療靶點成為提供個體化治療及改善預后的關鍵。根據(jù)basal-like型乳腺癌的基因表型, 推測其可能的靶點包括: 細胞表面受體, 如EGFR、 c-kit ,MAP蛋白激酶通路; 蛋白激酶B( AKT)通路; DNA損傷修復阻斷劑, 如 AD P -核糖聚合酶1( PARP1) 阻斷劑等。此外, 在基因表型中上調(diào)表達的TGF2、MMP14,TM4SF1等均有可能成為basal-like型乳腺癌的治療靶點, 發(fā)揮抗腫瘤的作

18、用。現(xiàn)在學習的是第24頁，共32頁分子分型基因表達免疫表型組織學類型治療與預后靶向治療位點lminal A ESR1、 LIV1GATA3、 XBP1survivin、 ACOX1ER(+)/HER-2(-)浸潤性小葉癌內(nèi)分泌治療效果最佳預后最好luminal B 低到中度表達腔上皮基因特征,而增殖相關基因則相對高表達ER(+)/HER-2(+)導管癌內(nèi)分泌治療仍有效預后較好HER2過表達型 Erb-B2、 GRB7TRAP100RAD5、GSTP1RRM2ER(+)/HER-2(+)多形性小葉癌內(nèi)分泌無效，化療效 果較好，預后較差HER-2基因現(xiàn)在學習的是第25頁，共32頁分子分型基因表達免疫表型組織學類型治療與預后靶向治療位點正常乳腺樣型基底上皮及脂肪組織基因腔上皮相關基因ER(-)/HER-2(-)、CK5/ 6(-)、CK14(-)、CK17(-)、EGFR(-)浸潤性小葉癌預后最好基底細胞樣型雌激素相關基因失表達或表達下調(diào)，GABA、KRT5KRT17、 EGFRER(-)/HER-2(-)，CK5/6(+)、CK14(+)、CK17(+)、EGFR(+)浸潤性非特殊性導管癌/髓樣癌內(nèi)分泌無效，化療效果好，預后最差細胞表面受體/ AKT通路/