細(xì)胞增殖分化異常與疾病

1、 細(xì)胞增殖（細(xì)胞增殖（cell proliferationcell proliferation） 細(xì)胞通過分裂，使細(xì)胞數(shù)目增多，并將遺傳信細(xì)胞通過分裂，使細(xì)胞數(shù)目增多，并將遺傳信息傳給子代細(xì)胞，保持物種的延續(xù)性。息傳給子代細(xì)胞，保持物種的延續(xù)性。 細(xì)胞分化（細(xì)胞分化（cell differentiationcell differentiation） 在細(xì)胞增殖時，子代細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理在細(xì)胞增殖時，子代細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能上產(chǎn)生差異的過程。其本質(zhì)是細(xì)胞發(fā)生基因功能上產(chǎn)生差異的過程。其本質(zhì)是細(xì)胞發(fā)生基因差別表達(dá)。差別表達(dá)。 人體生長、發(fā)育、衰老等時期，體內(nèi)不穩(wěn)定細(xì)人體生長、發(fā)育、衰老等

2、時期，體內(nèi)不穩(wěn)定細(xì)胞通過分裂增殖，補(bǔ)充衰老凋亡或壞死的細(xì)胞，胞通過分裂增殖，補(bǔ)充衰老凋亡或壞死的細(xì)胞，以維持細(xì)胞數(shù)量的相對平衡及正常組織器官的結(jié)以維持細(xì)胞數(shù)量的相對平衡及正常組織器官的結(jié)構(gòu)和功能。若細(xì)胞增殖停止，機(jī)體就會趨于死亡；構(gòu)和功能。若細(xì)胞增殖停止，機(jī)體就會趨于死亡；細(xì)胞分化不能正常進(jìn)行，將導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)特定組織細(xì)胞分化不能正常進(jìn)行，將導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)特定組織器官的結(jié)構(gòu)形成、功能和代謝異常。器官的結(jié)構(gòu)形成、功能和代謝異常。 細(xì)胞是在增殖過程中進(jìn)行分化，分化過程細(xì)胞是在增殖過程中進(jìn)行分化，分化過程離不開增殖，增值與分化在細(xì)胞生命活動中是離不開增殖，增值與分化在細(xì)胞生命活動中是緊密相連的。緊密相連的。

3、 若細(xì)胞增殖低下，分化不良可致組織器官若細(xì)胞增殖低下，分化不良可致組織器官發(fā)育不全；發(fā)育不全； 細(xì)胞過度增殖，分化不全則導(dǎo)致惡性腫瘤。細(xì)胞過度增殖，分化不全則導(dǎo)致惡性腫瘤。 從基因水平看，細(xì)胞增殖分化異常，是細(xì)從基因水平看，細(xì)胞增殖分化異常，是細(xì)胞增殖分化基因的調(diào)控異常。胞增殖分化基因的調(diào)控異常。內(nèi)容提要內(nèi)容提要細(xì)胞周期與調(diào)控細(xì)胞周期與調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病 細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)過程，包括細(xì)胞生長、細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)過程，包括細(xì)胞生長、DNADNA復(fù)制和復(fù)制和細(xì)胞分裂。細(xì)胞分裂。 細(xì)胞增殖是通過細(xì)胞周期來實現(xiàn)的。在細(xì)胞周期細(xì)胞增殖是通過細(xì)胞周期來實現(xiàn)的。在細(xì)胞周期內(nèi)，細(xì)胞出現(xiàn)一

4、系列生化反應(yīng)和結(jié)構(gòu)、功能變化。內(nèi)，細(xì)胞出現(xiàn)一系列生化反應(yīng)和結(jié)構(gòu)、功能變化。 一、細(xì)胞周期與調(diào)控一、細(xì)胞周期與調(diào)控 細(xì)胞周期的概念、分期和特點(diǎn)細(xì)胞周期的概念、分期和特點(diǎn) 概念概念 又稱細(xì)胞增殖周期是指增殖細(xì)胞從一次分又稱細(xì)胞增殖周期是指增殖細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的時期和順序變化。裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的時期和順序變化。 細(xì)胞周期的分期細(xì)胞周期的分期 G G 期（期（first gap phasefirst gap phase），），DNADNA合成前期；合成前期； S S期（期（synthetic phasesynthetic phase），），DNADNA合成期；合成期

5、； G G2 2期（期（second gap phasesecond gap phase），），DNADNA合成后期；合成后期； M M期（期（mitotic phasemitotic phase），有絲分裂期。），有絲分裂期。 S S期最關(guān)鍵，此期期最關(guān)鍵，此期, ,細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞進(jìn)行DNADNA倍增和染色倍增和染色體復(fù)制。體復(fù)制。 連續(xù)分裂的細(xì)胞按連續(xù)分裂的細(xì)胞按G1SG2M四個階段循環(huán)，又稱四個階段循環(huán)，又稱為周期性細(xì)胞（不穩(wěn)定細(xì)胞）。為周期性細(xì)胞（不穩(wěn)定細(xì)胞）。 有些細(xì)胞可暫時脫離細(xì)胞周期，不進(jìn)行增殖，需要有些細(xì)胞可暫時脫離細(xì)胞周期，不進(jìn)行增殖，需要適當(dāng)適當(dāng)刺激才可以重新進(jìn)入細(xì)胞周期，稱

6、為刺激才可以重新進(jìn)入細(xì)胞周期，稱為G0期細(xì)胞，如肝細(xì)胞、期細(xì)胞，如肝細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等等（穩(wěn)定細(xì)胞）。腎小管上皮細(xì)胞等等（穩(wěn)定細(xì)胞）。 還有些細(xì)胞如神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞等永遠(yuǎn)脫離細(xì)胞周還有些細(xì)胞如神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞等永遠(yuǎn)脫離細(xì)胞周期，期，喪失分裂能力，則成為終端分化細(xì)胞（固定細(xì)胞）。喪失分裂能力，則成為終端分化細(xì)胞（固定細(xì)胞）。 單向性單向性 細(xì)胞只能沿細(xì)胞只能沿G G1 1SGSG2 2MM方向推進(jìn)，不能逆轉(zhuǎn)。方向推進(jìn)，不能逆轉(zhuǎn)。 階段性階段性 各期細(xì)胞形態(tài)和代謝特點(diǎn)有明顯差異，細(xì)胞可因某各期細(xì)胞形態(tài)和代謝特點(diǎn)有明顯差異，細(xì)胞可因某種原因而在某時相停滯下來，待生長條件適合后，細(xì)胞種原因而在

7、某時相停滯下來，待生長條件適合后，細(xì)胞又可重新活躍到下一時期。又可重新活躍到下一時期。 檢查點(diǎn)檢查點(diǎn) 控制各時相交叉處存在著檢查點(diǎn)（控制各時相交叉處存在著檢查點(diǎn)（checkpointcheckpoint）決）決定細(xì)胞下一步的增殖分化趨向。定細(xì)胞下一步的增殖分化趨向。 細(xì)胞微循環(huán)影響細(xì)胞微循環(huán)影響 細(xì)胞周期是否順利推進(jìn)與細(xì)胞外信號、條件等密切細(xì)胞周期是否順利推進(jìn)與細(xì)胞外信號、條件等密切相關(guān)。相關(guān)。細(xì)胞周期的特點(diǎn)細(xì)胞周期的特點(diǎn) 細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的自身調(diào)控細(xì)胞周期的自身調(diào)控 周期素（周期素（cyclincyclin）隨細(xì)胞周期不同時相，進(jìn)行合）隨細(xì)胞周期不同時相，進(jìn)行合成和降解調(diào)

8、節(jié)細(xì)胞周期。成和降解調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。 目前已發(fā)現(xiàn)哺乳動物細(xì)胞中至少有目前已發(fā)現(xiàn)哺乳動物細(xì)胞中至少有8 8種種cyclincyclin，共，共1414個成員，分為三大類：個成員，分為三大類： G G1 1期細(xì)胞期細(xì)胞cyclincyclin S S期細(xì)胞期細(xì)胞cyclincyclin G G2 2/M/M期細(xì)胞期細(xì)胞cyclincyclin 需與催化亞基需與催化亞基CDKCDK形成復(fù)合物，形成復(fù)合物，激活相應(yīng)的激活相應(yīng)的CDKCDK和加強(qiáng)和加強(qiáng)CDKCDK對對特定底物的作用，驅(qū)動該期特定底物的作用，驅(qū)動該期前行（表前行（表8-18-1）表表8-1 cyclin-CDK8-1 cyclin-CDK復(fù)

9、合物及其相關(guān)蛋白復(fù)合物及其相關(guān)蛋白 cyclin cyclin 在細(xì)胞周期中以恒定的速度產(chǎn)生。在細(xì)胞周期中以恒定的速度產(chǎn)生。 有絲分裂時因降解大于合成而消失，在間有絲分裂時因降解大于合成而消失，在間期時合成大于降解而積累。期時合成大于降解而積累。 周期素依賴性激酶（周期素依賴性激酶（cyclin dependent cyclin dependent kinasekinase，CDKCDK）CDK 對細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)方式對細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)方式有序地磷酸化和去磷酸化來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。有序地磷酸化和去磷酸化來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。 依賴于與依賴于與cyclincyclin的結(jié)合和其分子中某些氨基酸殘基的磷酸的結(jié)合

10、和其分子中某些氨基酸殘基的磷酸化狀態(tài)。含催化亞基的化狀態(tài)。含催化亞基的CDKCDK需要需要cyclincyclin提供調(diào)節(jié)亞基才能顯示活提供調(diào)節(jié)亞基才能顯示活性，只有性，只有cyclincyclin濃度升高達(dá)到閾值時，才能與相應(yīng)的濃度升高達(dá)到閾值時，才能與相應(yīng)的CDKCDK結(jié)合形結(jié)合形成成cyclin/CDKcyclin/CDK復(fù)合體，復(fù)合體，CDKCDK才能被激活；才能被激活； CDKCDK分子中含有活化部位和抑制部位，其活化部位處于磷分子中含有活化部位和抑制部位，其活化部位處于磷酸化和抑制部位處于去磷酸化狀態(tài)，酸化和抑制部位處于去磷酸化狀態(tài)，CDKCDK才顯示活性。才顯示活性。 CDKCD

11、K的活性還受其上游的的活性還受其上游的CDKCDK活化激酶（活化激酶（CDK-activating CDK-activating kinasekinase，CAKCAK）的影響。）的影響。CAKCAK是通過使是通過使CDKCDK分子中的活化部位的分子中的活化部位的氨基酸殘基磷酸化來參與調(diào)控氨基酸殘基磷酸化來參與調(diào)控CDKCDK的活性。的活性。CDK的激活的激活CDKCDK是一組絲氨酸是一組絲氨酸/ /蘇氨酸（蘇氨酸（serine/threonineserine/threonine）蛋白激酶，已發(fā)現(xiàn)有蛋白激酶，已發(fā)現(xiàn)有9 9種成員種成員(CDK1(CDK1 9)9)。CDK的組成及家族成員的組成

12、及家族成員CDK的滅活的滅活 CDKCDK的滅活，泛酸（的滅活，泛酸（ubiquitinubiquitin）介導(dǎo)的蛋白水）介導(dǎo)的蛋白水解酶系外；解酶系外；CDICDI可特異性抑制可特異性抑制CDKCDK的活性。的活性。時相變化調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。時相變化調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。 CDKCDK在各類細(xì)胞中，表達(dá)的分子濃度在細(xì)胞在各類細(xì)胞中，表達(dá)的分子濃度在細(xì)胞周期各階段是穩(wěn)定的，由于周期各階段是穩(wěn)定的，由于cyclincyclin的周期性波的周期性波動，所以動，所以CDKCDK出現(xiàn)周期性的變化。出現(xiàn)周期性的變化。細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子CDI對細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的方式對細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的方

13、式（CDK inhibitorCDK inhibitor，CDICDI） CDI是CDK的抑制物，分子量較小，哺乳類細(xì)胞的CDI主要包括Ink4（Inhibitor of cdk4）和Kip（kinase inhibition protein，Kip）等。 當(dāng)出現(xiàn)某種應(yīng)激或損傷時，當(dāng)出現(xiàn)某種應(yīng)激或損傷時，Kip和和/或或Ink4發(fā)揮發(fā)揮作用，作用，使帶有某種類型損傷的細(xì)胞阻滯在使帶有某種類型損傷的細(xì)胞阻滯在G1期。期。 Ink是一組是一組CDK4的抑制蛋白，分子量的抑制蛋白，分子量1520KD ，含有一個重復(fù)的結(jié)構(gòu)域含有一個重復(fù)的結(jié)構(gòu)域ankyrin，可特異性地與，可特異性地與CDK4/6結(jié)合

14、，防止其與結(jié)合，防止其與cyclin再結(jié)合或降低再結(jié)合或降低cyclin/CDK復(fù)合物的穩(wěn)定性，以抑制其激酶活性，間復(fù)合物的穩(wěn)定性，以抑制其激酶活性，間接抑制接抑制mRNA的合成而抑制細(xì)胞周期。的合成而抑制細(xì)胞周期。 Ink4的成員包括的成員包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、P19Ink4d。P16 Ink4a，在，在S期達(dá)高峰，對期達(dá)高峰，對G1/S限制點(diǎn)起限制點(diǎn)起負(fù)調(diào)控作用。負(fù)調(diào)控作用。 KipKip的的N N端有一個保守的端有一個保守的8080個氨基酸序列，經(jīng)個氨基酸序列，經(jīng)外共價鍵與外共價鍵與cyclin/CDKcyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合，形成三元復(fù)合物結(jié)合

15、，形成三元體或四元體抑制體或四元體抑制CDKCDK。 KipKip的成員包括的成員包括P21P21waf1waf1、P27P27Kip1Kip1、P57P57Kip2Kip2，它們在它們在N-N-末端具有高度的結(jié)構(gòu)和功能相似性，末端具有高度的結(jié)構(gòu)和功能相似性，可特異性抑制幾種可特異性抑制幾種cyclin D/CDKcyclin D/CDK的蛋白酶活性，的蛋白酶活性，但其但其C-C-末端還具有各不相同的功能區(qū)。末端還具有各不相同的功能區(qū)。 P21 P21waf1waf1 作用較強(qiáng)，作用譜較廣。其合成的調(diào)節(jié)主要有作用較強(qiáng)，作用譜較廣。其合成的調(diào)節(jié)主要有P53P53依賴性和依賴性和P53P53非依賴

16、性兩條途徑。非依賴性兩條途徑。P21P21waf1waf1還參與細(xì)胞應(yīng)還參與細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。激狀態(tài)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 P27 P27Kip1Kip1 在休止細(xì)胞內(nèi)呈高表達(dá)，在增值細(xì)胞內(nèi)呈低表達(dá)。在休止細(xì)胞內(nèi)呈高表達(dá)，在增值細(xì)胞內(nèi)呈低表達(dá)。 能與能與G G1 1后期所形成的后期所形成的cyclin E/CDK2cyclin E/CDK2結(jié)合，來滅活結(jié)合，來滅活cyclin/CDKcyclin/CDK復(fù)合物活性，抑制細(xì)胞周期。復(fù)合物活性，抑制細(xì)胞周期。 通過通過C-C-末端抑制末端抑制CDK2CDK2（T160T160）的磷酸化而抑制其激）的磷酸化而抑制其激酶活性。酶活性。 增殖細(xì)胞核抗原（增殖

17、細(xì)胞核抗原（proliferating cell proliferating cell nuclear antigennuclear antigen，PCNAPCNA） 也是一種細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，它不與也是一種細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，它不與CDKCDK結(jié)結(jié)合，而作為合，而作為DNADNA聚合酶的附屬蛋白，促進(jìn)聚合酶的附屬蛋白，促進(jìn)DNADNA聚聚合酶延伸合酶延伸DNADNA，在，在S S期濃度最高，故常可作為期濃度最高，故?？勺鳛镾 S期期標(biāo)志物之一。標(biāo)志物之一。 在細(xì)胞周期中，在細(xì)胞周期中，cyclincyclin與與CDKCDK形成復(fù)合體，激活形成復(fù)合體，激活CDKCDK，推動細(xì)胞周期行進(jìn)；，推

18、動細(xì)胞周期行進(jìn)； 當(dāng)當(dāng)CDICDI介入，形成介入，形成cyclin/CDK/CDIcyclin/CDK/CDI復(fù)合體或復(fù)合體或cyclincyclin減少時，減少時，CDKCDK活性受到抑制，就終止細(xì)胞周期行進(jìn)，這活性受到抑制，就終止細(xì)胞周期行進(jìn)，這種調(diào)控，在細(xì)胞周期過程中，根據(jù)實際需要有序進(jìn)行，種調(diào)控，在細(xì)胞周期過程中，根據(jù)實際需要有序進(jìn)行，使細(xì)胞周期運(yùn)行與環(huán)境和發(fā)育相一致。使細(xì)胞周期運(yùn)行與環(huán)境和發(fā)育相一致。 CDKCDK又受又受RbRb和和P53P53、mycmyc等基因的控制，使之與細(xì)胞等基因的控制，使之與細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡相協(xié)調(diào)，完成細(xì)胞增殖。分化和細(xì)胞死亡相協(xié)調(diào)，完成細(xì)胞增殖。cyc

19、lin、CDK、CDI之間的關(guān)系（小結(jié)）之間的關(guān)系（小結(jié)） 泛素依賴的蛋白溶解系統(tǒng)泛素依賴的蛋白溶解系統(tǒng) 泛素，是由泛素，是由76個氨基酸組成的小分子蛋白，個氨基酸組成的小分子蛋白，具有高度保守性。泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)水解是一具有高度保守性。泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)水解是一個普通的生化過程，需多項酶促反應(yīng)參與完成。個普通的生化過程，需多項酶促反應(yīng)參與完成。 泛素有兩條不同的蛋白水解途徑：泛素有兩條不同的蛋白水解途徑： CDC34途徑途徑 主要是通過水解主要是通過水解CDI來促來促進(jìn)細(xì)胞從進(jìn)細(xì)胞從G1期轉(zhuǎn)換到期轉(zhuǎn)換到S期。期。 P53和和pRb蛋白均作用于蛋白均作用于G1期，阻止期，阻止G1S期轉(zhuǎn)化。期轉(zhuǎn)化

20、。 后期促進(jìn)復(fù)合體途徑，主要是通過水解后期促進(jìn)復(fù)合體途徑，主要是通過水解后期抑制因子和水解有絲分裂后期抑制因子和水解有絲分裂cyclin而促進(jìn)細(xì)而促進(jìn)細(xì)胞由有絲分裂中期向后期轉(zhuǎn)換，并由此結(jié)束分胞由有絲分裂中期向后期轉(zhuǎn)換，并由此結(jié)束分裂期。裂期。抑癌基因產(chǎn)物抑癌基因產(chǎn)物P53和和pRb蛋白蛋白 P53蛋白可與其專一的蛋白可與其專一的DNA接合部位結(jié)合，接合部位結(jié)合，通過活化含有此反應(yīng)元件的通過活化含有此反應(yīng)元件的CDK，抑制，抑制P21及及gadd45基因的轉(zhuǎn)錄，使基因的轉(zhuǎn)錄，使DNA受損傷的細(xì)胞生受損傷的細(xì)胞生長停滯在長停滯在G1關(guān)卡點(diǎn)。關(guān)卡點(diǎn)。P53蛋白還可和蛋白還可和TATA結(jié)合結(jié)合蛋白結(jié)

21、合，抑制細(xì)胞增殖的迅速發(fā)生早期基因蛋白結(jié)合，抑制細(xì)胞增殖的迅速發(fā)生早期基因c-jun、PCNA等的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞增殖。等的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞增殖。 P53蛋白還可和復(fù)制因子蛋白還可和復(fù)制因子A相互作用，抑制相互作用，抑制DNA復(fù)制。復(fù)制。 Rb蛋白在大部分的蛋白在大部分的G1期，呈低磷酸化狀期，呈低磷酸化狀態(tài)，態(tài)，而在晚而在晚G1期，經(jīng)期，經(jīng)S、G2及及M期則高磷酸化。期則高磷酸化。 低磷酸化的低磷酸化的pRb在在G1期與期與E2F（細(xì)胞轉(zhuǎn)（細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活錄活化因子，首先發(fā)現(xiàn)它能激活腺病毒化因子，首先發(fā)現(xiàn)它能激活腺病毒E2啟動子而啟動子而得名）結(jié)合，并且抑制得名）結(jié)合，并且抑制E2F介導(dǎo)的反式激活作介

22、導(dǎo)的反式激活作用，用，高磷酸化的高磷酸化的pRb失去與失去與E2F結(jié)合的能力，因此結(jié)合的能力，因此不不能抑制能抑制E2F。 另外，抑癌基因另外，抑癌基因Rb失活，可釋放轉(zhuǎn)錄因子，失活，可釋放轉(zhuǎn)錄因子，引起引起P16表達(dá)增強(qiáng)，后者競爭表達(dá)增強(qiáng)，后者競爭cyclin D與與CDK4/CDK6結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)合，導(dǎo)致CDK4/CDK6激酶失激酶失活，細(xì)胞停滯于活，細(xì)胞停滯于G1期。期。（7）細(xì)胞周期檢查點(diǎn)）細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（checkpoint） 細(xì)胞周期檢查點(diǎn)是保證細(xì)胞周期中細(xì)胞周期檢查點(diǎn)是保證細(xì)胞周期中DNA復(fù)復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機(jī)制，是一類負(fù)反制和染色體分配質(zhì)量的檢查機(jī)制，是一類負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制

23、。饋調(diào)節(jié)機(jī)制。細(xì)細(xì)胞胞周周期期檢檢點(diǎn)點(diǎn)的的種種類類DNA損傷檢查點(diǎn)損傷檢查點(diǎn)在在G1/S交界處檢查，如果交界處檢查，如果DNA受損，則把細(xì)胞阻滯受損，則把細(xì)胞阻滯在在G1期，先進(jìn)行期，先進(jìn)行DNA修復(fù)，修復(fù)，然后才能復(fù)制。然后才能復(fù)制。DNA復(fù)制檢查點(diǎn)復(fù)制檢查點(diǎn)在在S/G2交界處檢查，負(fù)責(zé)交界處檢查，負(fù)責(zé)檢查檢查DNA復(fù)制進(jìn)度。復(fù)制進(jìn)度。紡錘體組裝檢查點(diǎn)紡錘體組裝檢查點(diǎn)通過檢查有功能的紡錘體通過檢查有功能的紡錘體形成，管理染色體的正確形成，管理染色體的正確分配。分配。探測器探測器在細(xì)胞周期進(jìn)展中，若前一期尚未徹底準(zhǔn)確完在細(xì)胞周期進(jìn)展中，若前一期尚未徹底準(zhǔn)確完成，就進(jìn)入下一期，對細(xì)胞來說將是災(zāi)難

24、性的。成，就進(jìn)入下一期，對細(xì)胞來說將是災(zāi)難性的。檢檢查查點(diǎn)點(diǎn)工工作作方方式式負(fù)責(zé)檢測上一期進(jìn)展的質(zhì)量問題。負(fù)責(zé)檢測上一期進(jìn)展的質(zhì)量問題。傳感器傳感器將探測器所檢獲的將探測器所檢獲的“出了質(zhì)量問出了質(zhì)量問題題”信號下傳，如磷酸激酶傳遞信號下傳，如磷酸激酶傳遞給效應(yīng)器。給效應(yīng)器。效應(yīng)器效應(yīng)器負(fù)責(zé)中斷細(xì)胞周期進(jìn)程，并開動負(fù)責(zé)中斷細(xì)胞周期進(jìn)程，并開動修復(fù)機(jī)制。修復(fù)機(jī)制。 細(xì)胞周期反應(yīng)細(xì)胞周期反應(yīng)CDKCDK既是細(xì)胞周期轉(zhuǎn)折既是細(xì)胞周期轉(zhuǎn)折的主要調(diào)節(jié)因子，也是細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的效的主要調(diào)節(jié)因子，也是細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的效應(yīng)器。因此，細(xì)胞周期中某一檢查點(diǎn)失靈、應(yīng)器。因此，細(xì)胞周期中某一檢查點(diǎn)失靈、檢查點(diǎn)的組成部

25、件受損或檢查點(diǎn)控制回路的檢查點(diǎn)的組成部件受損或檢查點(diǎn)控制回路的調(diào)節(jié)障礙與腫瘤的發(fā)生、衰老等密切相關(guān)。調(diào)節(jié)障礙與腫瘤的發(fā)生、衰老等密切相關(guān)。細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控 細(xì)胞外環(huán)境細(xì)胞因子、激素、基質(zhì)、營養(yǎng)細(xì)胞外環(huán)境細(xì)胞因子、激素、基質(zhì)、營養(yǎng)改變影響細(xì)胞周期。改變影響細(xì)胞周期。增增殖殖信信號號細(xì)細(xì)胞胞外外信信號號大多數(shù)肽類生長因子可促進(jìn)大多數(shù)肽類生長因子可促進(jìn)G0期細(xì)胞進(jìn)入期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期。細(xì)胞周期。細(xì)胞因子與膜受體結(jié)合，啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞因子與膜受體結(jié)合，啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)cyclin D合成，并下調(diào)合成，并下調(diào)CDI合成，合成，cyclin D與相應(yīng)

26、的與相應(yīng)的CDK結(jié)合，使結(jié)合，使pRb磷酸化而失去抑制磷酸化而失去抑制E2F的作用，游的作用，游離的離的E2F激活激活DNA合成基因，使細(xì)胞進(jìn)入合成基因，使細(xì)胞進(jìn)入G1期，如絲期，如絲裂原刺激持續(xù)存在，細(xì)胞繼而進(jìn)入裂原刺激持續(xù)存在，細(xì)胞繼而進(jìn)入S期。而期。而MAPK若若磷酸化，則抑制磷酸化，則抑制cyclin降解，使細(xì)胞停留在降解，使細(xì)胞停留在M期。期。抑抑制制信信號號 如轉(zhuǎn)化生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-，TGF-）在體內(nèi)外能廣）在體內(nèi)外能廣泛抑制正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞生長，并使細(xì)胞泛抑制正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞生長，并使細(xì)胞阻滯于阻滯于G1期。期。TG

27、F-對細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)是下對細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)是下調(diào)調(diào)cyclin和和CDK等的表達(dá)，主要是在等的表達(dá)，主要是在G1期抑期抑制制CDK4的表達(dá)，同時還誘導(dǎo)的表達(dá)，同時還誘導(dǎo)P21waf1、P27kip1、和、和P15Ink4b等等CDI產(chǎn)生。產(chǎn)生。細(xì)胞休止于細(xì)胞休止于G G0 0期或進(jìn)入細(xì)胞周期并有序進(jìn)展的條件期或進(jìn)入細(xì)胞周期并有序進(jìn)展的條件外來信號的種類、強(qiáng)度和持續(xù)時間外來信號的種類、強(qiáng)度和持續(xù)時間細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)的調(diào)控細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)的調(diào)控 各種各種cyclincyclin和和CDICDI的適時合成和降解，調(diào)節(jié)各種的適時合成和降解，調(diào)節(jié)各種CDKCDK的瞬間活性，并在細(xì)胞檢查點(diǎn)對前期完成的事件的瞬間

28、活性，并在細(xì)胞檢查點(diǎn)對前期完成的事件進(jìn)行檢查、校正合作出反應(yīng)以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展。進(jìn)行檢查、校正合作出反應(yīng)以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展。二、細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病二、細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞增殖過度或不足即是細(xì)胞周期的調(diào)控異常。細(xì)胞增殖過度或不足即是細(xì)胞周期的調(diào)控異常。細(xì)胞周期的驅(qū)動力改變（細(xì)胞周期的驅(qū)動力改變（cyclincyclin、CDKCDK和和CDICDI表達(dá)表達(dá)過高或過低）。過高或過低）。周期調(diào)控異常與細(xì)胞的惡性增殖的主要表現(xiàn)周期調(diào)控異常與細(xì)胞的惡性增殖的主要表現(xiàn)檢查機(jī)制障礙。檢查機(jī)制障礙。相關(guān)疾病相關(guān)疾病增殖過度的疾病如腫瘤、肝肺腎纖維化、前列腺肥大等增殖過度的疾病如腫瘤、肝肺腎纖維化、前

29、列腺肥大等增殖缺陷的疾病如再生性貧血、基因缺陷無汗腺癥、胚增殖缺陷的疾病如再生性貧血、基因缺陷無汗腺癥、胚胎發(fā)育障礙先天性畸形等（表胎發(fā)育障礙先天性畸形等（表8-28-2）細(xì)胞周期調(diào)控異常與腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控異常與腫瘤細(xì)細(xì)胞胞周周期期蛋蛋白白的的異異常?；驍U(kuò)增基因擴(kuò)增是主要機(jī)制。如乳腺癌、胃腸癌及食道癌中，擴(kuò)是主要機(jī)制。如乳腺癌、胃腸癌及食道癌中，擴(kuò)增程度可達(dá)增程度可達(dá)16倍以上。倍以上。染色體倒位染色體倒位如人甲狀旁腺腫瘤發(fā)生倒位如人甲狀旁腺腫瘤發(fā)生倒位inv（p15:q13）。）。染色體易位染色體易位如如B淋巴細(xì)胞瘤，由于淋巴細(xì)胞瘤，由于Bcl-1斷裂點(diǎn)發(fā)生斷裂點(diǎn)發(fā)生 (q13:q32)易

30、位。易位。 cyclin D1對于正常及某些腫瘤的對于正常及某些腫瘤的G1期有一個期有一個閾值閾值，超過閾值，細(xì)胞不會進(jìn)入超過閾值，細(xì)胞不會進(jìn)入S期。期。cyclin D1在許多腫瘤中在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)有擴(kuò)增，尤其在乳腺癌中，擴(kuò)增可達(dá)發(fā)現(xiàn)有擴(kuò)增，尤其在乳腺癌中，擴(kuò)增可達(dá)15%，而過表，而過表達(dá)可達(dá)達(dá)可達(dá)45%。 基因的擴(kuò)增與過表達(dá)，不成比例，提示除了擴(kuò)增，基因的擴(kuò)增與過表達(dá)，不成比例，提示除了擴(kuò)增，還可能存在其他導(dǎo)致過表達(dá)的機(jī)制。盡管過量表達(dá)的還可能存在其他導(dǎo)致過表達(dá)的機(jī)制。盡管過量表達(dá)的cyclin D1使細(xì)胞易被轉(zhuǎn)化，但是它不足以使原代細(xì)胞發(fā)使細(xì)胞易被轉(zhuǎn)化，但是它不足以使原代細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，需

31、與其他癌基因協(xié)同作用，如與生轉(zhuǎn)化，需與其他癌基因協(xié)同作用，如與Ras協(xié)同作用協(xié)同作用能轉(zhuǎn)化大鼠腎細(xì)胞或大鼠胚胎成纖維細(xì)胞，與能轉(zhuǎn)化大鼠腎細(xì)胞或大鼠胚胎成纖維細(xì)胞，與myc協(xié)同協(xié)同作用能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生作用能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生B淋巴瘤。淋巴瘤。CDK的增多的增多腫瘤細(xì)胞主要見于腫瘤細(xì)胞主要見于CDK4和和CDK6的過度表達(dá)。的過度表達(dá)。CDK只有與只有與cyclin結(jié)合形成結(jié)合形成cyclin/CDK復(fù)合體時復(fù)合體時，才能被激活。，才能被激活。CDK4可能是可能是TGF-介導(dǎo)增殖抑制的靶蛋白。用介導(dǎo)增殖抑制的靶蛋白。用TGF-處理人角化細(xì)胞時，可抑制處理人角化細(xì)胞時，可抑制CDK4的的mRNA

32、表達(dá)；處理水貂肺上皮（表達(dá)；處理水貂肺上皮（MVILU）細(xì)胞時，可引）細(xì)胞時，可引起起CDK4減少，但不影響其減少，但不影響其mRNA的表達(dá)。高濃的表達(dá)。高濃度的度的CDK4可對抗可對抗P15的作用。在誘導(dǎo)細(xì)胞分化過的作用。在誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程中，常有程中，常有CDK4表達(dá)的下調(diào)，而表達(dá)的下調(diào)，而CDK4持續(xù)高表持續(xù)高表達(dá)則抑制細(xì)胞分化進(jìn)行。達(dá)則抑制細(xì)胞分化進(jìn)行。CDI表達(dá)不足和突變表達(dá)不足和突變 真核細(xì)胞的細(xì)胞周期由真核細(xì)胞的細(xì)胞周期由cyclin依次激活相應(yīng)的依次激活相應(yīng)的CDK所推動。所推動。 CDI的變化直接影響的變化直接影響CDK活性，由此影響細(xì)胞周期活性，由此影響細(xì)胞周期進(jìn)行。進(jìn)行。

33、 CDI基因是腫瘤抑制基因，在腫瘤中基因是腫瘤抑制基因，在腫瘤中CDI基因有不基因有不同程度的異常，腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)同程度的異常，腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)CDI表達(dá)不足或突變。表達(dá)不足或突變。Ink4 失活失活 InK4直接直接與與cyclinD1競爭結(jié)合競爭結(jié)合G1期激酶期激酶CDK4/CDK6，抑制其對抑制其對pRb的磷酸化作用，使游離的磷酸化作用，使游離E2F-1與未磷酸化與未磷酸化的的p105Rb結(jié)合，導(dǎo)致依賴于結(jié)合，導(dǎo)致依賴于E2F-1轉(zhuǎn)錄基因不能轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄基因不能轉(zhuǎn)錄。 InK4間接間接地抑制多種生化反應(yīng)（包括地抑制多種生化反應(yīng)（包括DNA合成），合成），從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)展。從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)展

34、。Ink4中中p16Ink4a基因常見的失活原因基因常見的失活原因 P16基因純合性缺失、染色體異位、基因純合性缺失、染色體異位、p16基因的基因的CpG島高度甲基化?？煞謩e見于黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、島高度甲基化?？煞謩e見于黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、急性白血病、乳腺胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、急性白血病、乳腺癌、直腸癌細(xì)胞中。癌、直腸癌細(xì)胞中。 不同腫瘤細(xì)胞株與原發(fā)性腫瘤不同腫瘤細(xì)胞株與原發(fā)性腫瘤p16InK4基因突變及基因突變及缺失率不同。缺失率不同。InK4家族氨基酸序列同源性分析提示，家族氨基酸序列同源性分析提示，處于活動中心的氨基酸殘基高度保守，腫瘤發(fā)生時活處于活動

35、中心的氨基酸殘基高度保守，腫瘤發(fā)生時活動中心的氨基酸變異高。動中心的氨基酸變異高。InK4與腫瘤發(fā)生的基因變異與腫瘤發(fā)生的基因變異以缺失為主，錯義突變也較常見。以缺失為主，錯義突變也較常見。Kip含量減少含量減少 Kip中的中的P21是是P53下游靶分子，下游靶分子，P21是雙重抑制因是雙重抑制因子，其子，其N端與端與CDK結(jié)合抑制細(xì)胞進(jìn)入結(jié)合抑制細(xì)胞進(jìn)入S期；期； C端與端與PCNA結(jié)合，阻斷結(jié)合，阻斷DNA復(fù)制。復(fù)制。 P21cip1基因突變在臨床上并不常見，而調(diào)節(jié)它的基因突變在臨床上并不常見，而調(diào)節(jié)它的P53基因突變在人類腫瘤中則較常見，基因突變在人類腫瘤中則較常見，p53除了作為除了作

36、為G1/S交界處交界處DNA損傷檢查點(diǎn)的分子外，還可誘導(dǎo)損傷檢查點(diǎn)的分子外，還可誘導(dǎo)CIP基基因表達(dá)。因表達(dá)。 細(xì)胞受損時，細(xì)胞受損時，P21作為以作為以P53為主的調(diào)控機(jī)制中的為主的調(diào)控機(jī)制中的一分子，參與細(xì)胞周期的調(diào)控（反式激活一分子，參與細(xì)胞周期的調(diào)控（反式激活P21cip1）。如）。如在遺傳性共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者，在遺傳性共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者，P21cip1和和GADD45不能積累，不能積累，G1/S期檢查點(diǎn)出現(xiàn)障礙，患者對放期檢查點(diǎn)出現(xiàn)障礙，患者對放射線極其敏感，癌癥發(fā)生率極高。射線極其敏感，癌癥發(fā)生率極高。 在一些原發(fā)性結(jié)腸癌和乳腺癌細(xì)胞中，游離的在一些原發(fā)性結(jié)腸癌和乳

37、腺癌細(xì)胞中，游離的P27kip1的量顯著低于正常細(xì)胞，且其下降水平與腫瘤不的量顯著低于正常細(xì)胞，且其下降水平與腫瘤不良預(yù)后有關(guān)。僅在極少數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)良預(yù)后有關(guān)。僅在極少數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)P27kip1突變，此現(xiàn)突變，此現(xiàn)象認(rèn)為其突變是致死性的，而不是造成細(xì)胞轉(zhuǎn)化。象認(rèn)為其突變是致死性的，而不是造成細(xì)胞轉(zhuǎn)化。檢查點(diǎn)功能異常檢查點(diǎn)功能異常 P53丟失的作用丟失的作用 易于產(chǎn)生藥物誘導(dǎo)的基因擴(kuò)增，細(xì)胞分裂和染易于產(chǎn)生藥物誘導(dǎo)的基因擴(kuò)增，細(xì)胞分裂和染色體準(zhǔn)確度降低。色體準(zhǔn)確度降低。 一個細(xì)胞周期中可產(chǎn)生多個中心粒，而導(dǎo)致有一個細(xì)胞周期中可產(chǎn)生多個中心粒，而導(dǎo)致有絲分裂時染色體分離異常，遺傳的不穩(wěn)定性又導(dǎo)致絲

38、分裂時染色體分離異常，遺傳的不穩(wěn)定性又導(dǎo)致染色體數(shù)目和染色體數(shù)目和DNA倍數(shù)改變，細(xì)胞進(jìn)一步逃避免疫倍數(shù)改變，細(xì)胞進(jìn)一步逃避免疫監(jiān)視而演變成惡性腫瘤細(xì)胞，并可增加腫瘤侵襲性、監(jiān)視而演變成惡性腫瘤細(xì)胞，并可增加腫瘤侵襲性、轉(zhuǎn)移性及最后化療抵抗作用等。轉(zhuǎn)移性及最后化療抵抗作用等。 DNA雙鏈斷裂還可以在雙鏈斷裂還可以在G2/M轉(zhuǎn)變期激活轉(zhuǎn)變期激活DNA損損傷檢查點(diǎn)，阻止細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂，以增加修復(fù)時間傷檢查點(diǎn)，阻止細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂，以增加修復(fù)時間和誘導(dǎo)修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄，完成和誘導(dǎo)修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄，完成DNA斷裂損傷的修復(fù)。如斷裂損傷的修復(fù)。如果失去果失去G2/M檢查點(diǎn)的阻滯作用。引起染色體端粒附近檢查點(diǎn)的

39、阻滯作用。引起染色體端粒附近DNA序列丟失以及染色體的重排和基因擴(kuò)增。序列丟失以及染色體的重排和基因擴(kuò)增。白癜風(fēng)白癜風(fēng)細(xì)胞周期調(diào)控異常與其他疾病細(xì)胞周期調(diào)控異常與其他疾病 白癜風(fēng)皮膚中黑素細(xì)胞明顯減少或消失。黑素由白癜風(fēng)皮膚中黑素細(xì)胞明顯減少或消失。黑素由黑素細(xì)胞產(chǎn)生，通過樹突輸入周圍的黑素細(xì)胞產(chǎn)生，通過樹突輸入周圍的角質(zhì)形成細(xì)胞角質(zhì)形成細(xì)胞，形成皮膚色素。人皮膚黑素細(xì)胞存在于表皮、基質(zhì)和形成皮膚色素。人皮膚黑素細(xì)胞存在于表皮、基質(zhì)和毛囊外根鞘毛囊外根鞘.人皮膚黑素細(xì)胞又分為人皮膚黑素細(xì)胞又分為3個亞群個亞群表皮內(nèi)中度黑素化、多樹突的黑素細(xì)胞。在培養(yǎng)表皮內(nèi)中度黑素化、多樹突的黑素細(xì)胞。在培養(yǎng)中

40、增殖良好。中增殖良好。毛囊內(nèi)小的雙極、無黑素黑素細(xì)胞。在培養(yǎng)中增毛囊內(nèi)小的雙極、無黑素黑素細(xì)胞。在培養(yǎng)中增殖良好。分化程度較低，成熟黑素體抗原少。殖良好。分化程度較低，成熟黑素體抗原少。毛囊內(nèi)大的高度黑素化的黑素細(xì)胞。不增值。毛囊內(nèi)大的高度黑素化的黑素細(xì)胞。不增值。白癜風(fēng)早期（白癜風(fēng)早期（26個月）進(jìn)行性皮損處，黑素細(xì)胞異個月）進(jìn)行性皮損處，黑素細(xì)胞異常。晚期（常。晚期（15年）皮損處，黑素細(xì)胞消失。年）皮損處，黑素細(xì)胞消失。 表皮為內(nèi)分泌器官。表皮為內(nèi)分泌器官。 角質(zhì)形成細(xì)胞角質(zhì)形成細(xì)胞通過分泌通過分泌PGF2、IL-1、LT-B4、干細(xì)、干細(xì)胞因子等以胞因子等以旁分泌旁分泌方式調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞

41、的位置、生長、方式調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的位置、生長、樹突形成和黑素生成。樹突形成和黑素生成。 生長在低鈣環(huán)境中的生長在低鈣環(huán)境中的角質(zhì)形成細(xì)胞角質(zhì)形成細(xì)胞可釋放刺激黑素可釋放刺激黑素細(xì)胞增殖和黑素合成因子；細(xì)胞增殖和黑素合成因子； 高鈣環(huán)境中高鈣環(huán)境中角質(zhì)形成細(xì)胞角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的因子只能刺激黑素釋放的因子只能刺激黑素形成。形成。 中波紫外線可使中波紫外線可使角質(zhì)形成細(xì)胞角質(zhì)形成細(xì)胞分泌分泌ET-1、IL-1（中（中波紫外線激活黑素細(xì)胞過程中的主要細(xì)胞因子）增加波紫外線激活黑素細(xì)胞過程中的主要細(xì)胞因子）增加。長波紫外線照射后。長波紫外線照射后角質(zhì)形成細(xì)胞角質(zhì)形成細(xì)胞介質(zhì)中介質(zhì)中IL-6、IL-8、粒粒

42、/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）明顯增加，該）明顯增加，該介質(zhì)可引起培養(yǎng)中人黑素細(xì)胞介質(zhì)可引起培養(yǎng)中人黑素細(xì)胞DNA合成顯著增加。成合成顯著增加。成纖維細(xì)胞介質(zhì)（如纖維細(xì)胞介質(zhì)（如HGF和干細(xì)胞因子）可顯著刺激黑和干細(xì)胞因子）可顯著刺激黑素細(xì)胞素細(xì)胞DNA合成，人成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的有絲分裂原可合成，人成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的有絲分裂原可影響人黑素細(xì)胞生物學(xué)特性。成纖維細(xì)胞與角質(zhì)形成影響人黑素細(xì)胞生物學(xué)特性。成纖維細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞都存在的模型中，黑素細(xì)胞的黑素產(chǎn)量最高。細(xì)胞都存在的模型中，黑素細(xì)胞的黑素產(chǎn)量最高。 皮膚中的成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞通過多種細(xì)胞皮膚中的成纖維細(xì)胞

43、和角質(zhì)形成細(xì)胞通過多種細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的增殖分化和功能。因子來調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的增殖分化和功能。 在白癜風(fēng)皮損局部色素恢復(fù)過程中，皮膚黑素細(xì)胞在白癜風(fēng)皮損局部色素恢復(fù)過程中，皮膚黑素細(xì)胞儲庫內(nèi)無活性黑素細(xì)胞在特定條件下可被激活，向表儲庫內(nèi)無活性黑素細(xì)胞在特定條件下可被激活，向表面遷移，形成色素恢復(fù)斑。皮損周圍正常的黑素細(xì)胞面遷移，形成色素恢復(fù)斑。皮損周圍正常的黑素細(xì)胞也可向皮損區(qū)遷移，使皮損面積減少。但白癜風(fēng)皮損也可向皮損區(qū)遷移，使皮損面積減少。但白癜風(fēng)皮損區(qū)存在抗黑素細(xì)胞粘附的環(huán)境。周圍的角質(zhì)形成細(xì)胞區(qū)存在抗黑素細(xì)胞粘附的環(huán)境。周圍的角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌的一些細(xì)胞因子可促進(jìn)黑素細(xì)胞

44、的和成纖維細(xì)胞分泌的一些細(xì)胞因子可促進(jìn)黑素細(xì)胞的增殖、分化、黑素形成和遷移。增殖、分化、黑素形成和遷移。一、細(xì)胞分化的調(diào)控一、細(xì)胞分化的調(diào)控細(xì)胞分化的概念和特點(diǎn)細(xì)胞分化的概念和特點(diǎn)細(xì)胞分化的機(jī)制“決定”先于分化細(xì)胞質(zhì)在決定細(xì)胞差別中的作用細(xì)胞間相互作用細(xì)胞分化的調(diào)控基因水平調(diào)控轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控翻譯與翻譯后水平調(diào)控細(xì)胞外因素調(diào)控二、細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病二、細(xì)胞分化調(diào)控異常與疾病一、細(xì)胞分化的調(diào)控一、細(xì)胞分化的調(diào)控細(xì)胞分化的概念和特點(diǎn)細(xì)胞分化的概念和特點(diǎn)同一來源的細(xì)胞通過細(xì)胞分裂增殖，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能同一來源的細(xì)胞通過細(xì)胞分裂增殖，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異的子代細(xì)胞

45、的過程稱為細(xì)胞分化。上有特定差異的子代細(xì)胞的過程稱為細(xì)胞分化。細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)、生化特征和生理功能是判斷細(xì)胞分化細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)、生化特征和生理功能是判斷細(xì)胞分化的三項指標(biāo)。的三項指標(biāo)。人類成人的機(jī)體有人類成人的機(jī)體有200多種細(xì)胞，它們都由同一個受多種細(xì)胞，它們都由同一個受精卵分裂而來。細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化是多細(xì)胞生物個精卵分裂而來。細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化是多細(xì)胞生物個體發(fā)育的基礎(chǔ)，個體發(fā)育是通過細(xì)胞增殖、分化和凋體發(fā)育的基礎(chǔ)，個體發(fā)育是通過細(xì)胞增殖、分化和凋亡三種生命活動來實現(xiàn)的。亡三種生命活動來實現(xiàn)的。 細(xì)胞一方面分化，一方面增殖，但不斷增值的細(xì)胞細(xì)胞一方面分化，一方面增殖，但不斷增值的細(xì)胞并不一定都

46、能得到或具有分化的潛能。并不一定都能得到或具有分化的潛能。一種細(xì)胞在不同的發(fā)育階段有不同形態(tài)和功能改變，一種細(xì)胞在不同的發(fā)育階段有不同形態(tài)和功能改變，這是這是時間上的分化時間上的分化，例如骨髓內(nèi)血細(xì)胞的發(fā)生過程；，例如骨髓內(nèi)血細(xì)胞的發(fā)生過程；細(xì)胞分化又分為時間上的分化和空間上的分化細(xì)胞分化又分為時間上的分化和空間上的分化來源于同一種細(xì)胞的子細(xì)胞因所處位置不同，其形態(tài)來源于同一種細(xì)胞的子細(xì)胞因所處位置不同，其形態(tài)和功能也不同，這是和功能也不同，這是空間上的分化空間上的分化，例如外胚層來源的，例如外胚層來源的細(xì)胞可發(fā)育成表皮細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞等。細(xì)胞可發(fā)育成表皮細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞等。機(jī)體產(chǎn)生新的分化細(xì)胞的

47、方式機(jī)體產(chǎn)生新的分化細(xì)胞的方式通過已分化細(xì)胞的簡單倍增，形成新的分化細(xì)胞；通過已分化細(xì)胞的簡單倍增，形成新的分化細(xì)胞；由未分化的干細(xì)胞產(chǎn)生。由未分化的干細(xì)胞產(chǎn)生。干細(xì)胞干細(xì)胞（stem cell）是一類增殖較慢，但能自我維持）是一類增殖較慢，但能自我維持增殖的細(xì)胞，具有定向分化的潛能，存在于各種組織的增殖的細(xì)胞，具有定向分化的潛能，存在于各種組織的特定部位上。特定部位上。人體干細(xì)胞分為：人體干細(xì)胞分為：全能干細(xì)胞全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞多能干細(xì)胞和和定向干定向干細(xì)胞細(xì)胞三類。三類。干細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞干細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞 胚胎干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞在適宜條件下因能分化機(jī)體內(nèi)在適宜條件下因能分化機(jī)體

48、內(nèi)各種組織各種組織細(xì)胞細(xì)胞而稱為而稱為全能干細(xì)胞全能干細(xì)胞。向終末分化向終末分化仍做干細(xì)胞仍做干細(xì)胞 體內(nèi)凡需要不斷產(chǎn)生新的分化細(xì)胞而分化細(xì)胞本身體內(nèi)凡需要不斷產(chǎn)生新的分化細(xì)胞而分化細(xì)胞本身又不能分裂的組織均需要干細(xì)胞來維持細(xì)胞群體。又不能分裂的組織均需要干細(xì)胞來維持細(xì)胞群體。 分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞可分化產(chǎn)生分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞可分化產(chǎn)生2種或以上類型細(xì)胞的種或以上類型細(xì)胞的稱為稱為多能干細(xì)胞多能干細(xì)胞，如骨髓造血干細(xì)胞，通過增殖、分，如骨髓造血干細(xì)胞，通過增殖、分化產(chǎn)生定向干細(xì)胞，它是各系的母細(xì)胞?；a(chǎn)生定向干細(xì)胞，它是各系的母細(xì)胞。 干細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞只能分化為某一種類型細(xì)干細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子細(xì)

49、胞只能分化為某一種類型細(xì)胞的稱為胞的稱為定向干細(xì)胞定向干細(xì)胞，如精原細(xì)胞、紅細(xì)胞系、白細(xì)，如精原細(xì)胞、紅細(xì)胞系、白細(xì)胞系等。胞系等。 定向干細(xì)胞失去多方向分化的能力，只能向一系或定向干細(xì)胞失去多方向分化的能力，只能向一系或相關(guān)的兩系細(xì)胞分化。相關(guān)的兩系細(xì)胞分化。 定向干細(xì)胞上具有對某種調(diào)節(jié)因子起反應(yīng)的結(jié)構(gòu)；定向干細(xì)胞上具有對某種調(diào)節(jié)因子起反應(yīng)的結(jié)構(gòu)；定向干細(xì)胞增值能力不是無限的，只能分裂幾次。如定向干細(xì)胞增值能力不是無限的，只能分裂幾次。如紅細(xì)胞系經(jīng)過原紅細(xì)胞、早幼紅細(xì)胞、中幼紅細(xì)胞、紅細(xì)胞系經(jīng)過原紅細(xì)胞、早幼紅細(xì)胞、中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞幾個階段，最后分化成紅細(xì)胞。晚幼紅細(xì)胞幾個階段，最后分

50、化成紅細(xì)胞。細(xì)胞分化的基本特點(diǎn)細(xì)胞分化的基本特點(diǎn)穩(wěn)定性穩(wěn)定性是最顯著的特點(diǎn)，細(xì)胞分化一旦確立，是最顯著的特點(diǎn)，細(xì)胞分化一旦確立，其分化狀態(tài)穩(wěn)定存在，且能遺傳給子細(xì)胞其分化狀態(tài)穩(wěn)定存在，且能遺傳給子細(xì)胞全能性全能性分化細(xì)胞來自共同的受精卵，仍能保留分化細(xì)胞來自共同的受精卵，仍能保留受精卵的全部信息，在一定條件下可表達(dá)受精卵的全部信息，在一定條件下可表達(dá)出各種信息。出各種信息。選擇性選擇性分化的細(xì)胞內(nèi)所含基因呈分化的細(xì)胞內(nèi)所含基因呈選擇性開放選擇性開放和和選擇性抑制選擇性抑制，因而不同類型細(xì)胞表現(xiàn)出不，因而不同類型細(xì)胞表現(xiàn)出不同性狀。同性狀。具有增殖能力的組織具有增殖能力的組織中已分化的細(xì)胞在一定

51、中已分化的細(xì)胞在一定條件下（如一定的體外條件下（如一定的體外培養(yǎng)條件、生長因子的培養(yǎng)條件、生長因子的刺激和癌基因的導(dǎo)入）刺激和癌基因的導(dǎo)入）可以逆轉(zhuǎn)到胚胎狀態(tài)，可以逆轉(zhuǎn)到胚胎狀態(tài)，形成形成去分化現(xiàn)象去分化現(xiàn)象。細(xì)胞分化條件的可逆性細(xì)胞分化條件的可逆性細(xì)胞分化的機(jī)制細(xì)胞分化的機(jī)制細(xì)胞分化是細(xì)胞內(nèi)不細(xì)胞分化是細(xì)胞內(nèi)不同基因在不同發(fā)育階段同基因在不同發(fā)育階段選擇性激活的結(jié)果（細(xì)選擇性激活的結(jié)果（細(xì)胞內(nèi)不同時空上有序表胞內(nèi)不同時空上有序表達(dá)的結(jié)果。達(dá)的結(jié)果?！皼Q定決定”先于分化先于分化例如胚胎早期先有外、中、內(nèi)例如胚胎早期先有外、中、內(nèi)3胚胚層，而細(xì)胞形態(tài)并無差別。但各個層，而細(xì)胞形態(tài)并無差別。但各個

52、胚層卻預(yù)定要分化出一定的組織，胚層卻預(yù)定要分化出一定的組織，如中胚層將分化出肌細(xì)胞、骨細(xì)胞、如中胚層將分化出肌細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞。軟骨細(xì)胞和結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞。這種決定是穩(wěn)定的和可以遺傳的。這種決定是穩(wěn)定的和可以遺傳的。細(xì)胞細(xì)胞“決定決定”是某些基因是某些基因永久地關(guān)閉，而另一些基永久地關(guān)閉，而另一些基因順序地表達(dá)，具備向某因順序地表達(dá)，具備向某一特定方向分化的能力。一特定方向分化的能力。細(xì)胞質(zhì)在決定細(xì)胞差別中的作用細(xì)胞質(zhì)在決定細(xì)胞差別中的作用干細(xì)胞分裂時，干細(xì)胞質(zhì)各區(qū)的組分并不相同，分干細(xì)胞分裂時，干細(xì)胞質(zhì)各區(qū)的組分并不相同，分裂使不同胞質(zhì)的組分分割進(jìn)入子細(xì)胞，造

53、成細(xì)胞質(zhì)的裂使不同胞質(zhì)的組分分割進(jìn)入子細(xì)胞，造成細(xì)胞質(zhì)的不均質(zhì)。這些干細(xì)胞所特有的細(xì)胞質(zhì)組分稱為不均質(zhì)。這些干細(xì)胞所特有的細(xì)胞質(zhì)組分稱為細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞質(zhì)決定子，決定子，細(xì)胞分化后，細(xì)胞分化后，決定子決定子一次次地重組，使子細(xì)一次次地重組，使子細(xì)胞產(chǎn)生差別。某些特殊發(fā)育途徑的決定常首先由細(xì)胞胞產(chǎn)生差別。某些特殊發(fā)育途徑的決定常首先由細(xì)胞質(zhì)控制。實驗表明，分化后的細(xì)胞遺傳物質(zhì)并沒有丟質(zhì)控制。實驗表明，分化后的細(xì)胞遺傳物質(zhì)并沒有丟失，細(xì)胞核的全能性也沒有喪失，基因的差別表達(dá)是失，細(xì)胞核的全能性也沒有喪失，基因的差別表達(dá)是由細(xì)胞質(zhì)提供的因子決定的。由細(xì)胞質(zhì)提供的因子決定的。細(xì)胞分化還與細(xì)胞間相互作用有關(guān)。

54、細(xì)胞所在位置與細(xì)胞分化還與細(xì)胞間相互作用有關(guān)。細(xì)胞所在位置與其他細(xì)胞群的聯(lián)系，可產(chǎn)生其他細(xì)胞群的聯(lián)系，可產(chǎn)生位置效應(yīng)位置效應(yīng)，細(xì)胞與細(xì)胞直，細(xì)胞與細(xì)胞直接接觸可直接進(jìn)行信息轉(zhuǎn)導(dǎo)；細(xì)胞外物質(zhì)（細(xì)胞外基接接觸可直接進(jìn)行信息轉(zhuǎn)導(dǎo)；細(xì)胞外物質(zhì)（細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞粘附分子和細(xì)胞因子）對細(xì)胞的分化起著質(zhì)、細(xì)胞粘附分子和細(xì)胞因子）對細(xì)胞的分化起著啟啟動誘導(dǎo)動誘導(dǎo)作用，如細(xì)胞粘附分子（作用，如細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）可影響神經(jīng)細(xì)胞分化去向。）可影響神經(jīng)細(xì)胞分化去向。細(xì)胞間相互作用細(xì)胞間相互作用 總之，細(xì)胞分化是在不同細(xì)胞質(zhì)對細(xì)胞核作用下總之，細(xì)胞分化是在不同細(xì)胞質(zhì)對細(xì)

55、胞核作用下逐步進(jìn)行，分化基因表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)入胞質(zhì)又可改變原來逐步進(jìn)行，分化基因表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)入胞質(zhì)又可改變原來的基因表達(dá)環(huán)境，使細(xì)胞核進(jìn)入新的基因表達(dá)狀態(tài)。的基因表達(dá)環(huán)境，使細(xì)胞核進(jìn)入新的基因表達(dá)狀態(tài)。在細(xì)胞發(fā)育分化過程中，細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)相互作用不在細(xì)胞發(fā)育分化過程中，細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)相互作用不斷進(jìn)行，使控制分化的基因在特定的時空中表達(dá)，細(xì)斷進(jìn)行，使控制分化的基因在特定的時空中表達(dá)，細(xì)胞才不斷分化。胞才不斷分化。細(xì)胞分化的調(diào)控細(xì)胞分化的調(diào)控基因水平調(diào)控基因水平調(diào)控 細(xì)胞分化調(diào)控本質(zhì)上是基因調(diào)控。各種體細(xì)胞在細(xì)胞分化調(diào)控本質(zhì)上是基因調(diào)控。各種體細(xì)胞在任何時間內(nèi)，其全套基因組任何時間內(nèi)，其全套基因組3萬多基

56、因，只有萬多基因，只有5%10%的單一序列基因進(jìn)行表達(dá)，以維持特定的結(jié)構(gòu)代謝和的單一序列基因進(jìn)行表達(dá)，以維持特定的結(jié)構(gòu)代謝和功能。細(xì)胞分化就是要實現(xiàn)和維持這種態(tài)勢。功能。細(xì)胞分化就是要實現(xiàn)和維持這種態(tài)勢。 參與分化的基因按功能可分為參與分化的基因按功能可分為2類：類：管家基因管家基因與與組組織專一基因織專一基因。管家基因管家基因 它編碼維持細(xì)胞各種它編碼維持細(xì)胞各種基本活動所必需的結(jié)構(gòu)功能蛋基本活動所必需的結(jié)構(gòu)功能蛋白白，為維持細(xì)胞生存所必需，在各類細(xì)胞都處于活動，為維持細(xì)胞生存所必需，在各類細(xì)胞都處于活動狀態(tài)，如核糖體蛋白、線粒體蛋白、糖酵解酶編碼的狀態(tài)，如核糖體蛋白、線粒體蛋白、糖酵解酶編

57、碼的基因?；?。 組織專一基因組織專一基因編碼細(xì)胞編碼細(xì)胞特異性蛋白特異性蛋白，如專一選擇性表達(dá)紅細(xì)胞血紅，如專一選擇性表達(dá)紅細(xì)胞血紅蛋白、皮膚角蛋白，這類基因表達(dá)對細(xì)胞生存無直接蛋白、皮膚角蛋白，這類基因表達(dá)對細(xì)胞生存無直接影響，對細(xì)胞分化（細(xì)胞表型確定）起重要作用。影響，對細(xì)胞分化（細(xì)胞表型確定）起重要作用。各種分化細(xì)胞表型的多樣性，是由于每種類型細(xì)各種分化細(xì)胞表型的多樣性，是由于每種類型細(xì)胞只表達(dá)其遺傳信息一部分，即胞只表達(dá)其遺傳信息一部分，即選擇性表達(dá)選擇性表達(dá)，如紅，如紅細(xì)胞表達(dá)血紅蛋白、漿細(xì)胞表達(dá)免疫球蛋白、結(jié)締細(xì)胞表達(dá)血紅蛋白、漿細(xì)胞表達(dá)免疫球蛋白、結(jié)締組織細(xì)胞表達(dá)膠原蛋白，這些

58、基因選擇性表達(dá)導(dǎo)致組織細(xì)胞表達(dá)膠原蛋白，這些基因選擇性表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞分化。不同種類細(xì)胞的基因選擇活動的現(xiàn)象稱細(xì)胞分化。不同種類細(xì)胞的基因選擇活動的現(xiàn)象稱為為差別基因表達(dá)差別基因表達(dá)（deferential gene express）。）。轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控在誘導(dǎo)分化因子作用下，細(xì)胞分化的關(guān)鍵是轉(zhuǎn)錄調(diào)在誘導(dǎo)分化因子作用下，細(xì)胞分化的關(guān)鍵是轉(zhuǎn)錄調(diào)控，其次是轉(zhuǎn)錄加工翻譯及其修飾?？?，其次是轉(zhuǎn)錄加工翻譯及其修飾。轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控真核細(xì)胞的細(xì)胞專一基因表達(dá)依賴于基因調(diào)控區(qū)的真核細(xì)胞的細(xì)胞專一基因表達(dá)依賴于基因調(diào)控區(qū)的啟動子和增強(qiáng)子序列。不同的調(diào)節(jié)蛋白組合決定了基啟動子和增強(qiáng)子

59、序列。不同的調(diào)節(jié)蛋白組合決定了基因是否活動。有的細(xì)胞因轉(zhuǎn)錄蛋白的正確組合而決定因是否活動。有的細(xì)胞因轉(zhuǎn)錄蛋白的正確組合而決定了細(xì)胞專一基因表達(dá)，也有的細(xì)胞因基因發(fā)生折疊使了細(xì)胞專一基因表達(dá)，也有的細(xì)胞因基因發(fā)生折疊使轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄因子和RNA聚合酶無法同基因結(jié)合。聚合酶無法同基因結(jié)合?；蛘{(diào)控區(qū)相互作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物的分類基因調(diào)控區(qū)相互作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物的分類存在于多種細(xì)胞中，許多基因轉(zhuǎn)錄都需要的調(diào)節(jié)物；存在于多種細(xì)胞中，許多基因轉(zhuǎn)錄都需要的調(diào)節(jié)物；在特定組織中的一個或一組基因?qū)Ｒ槐磉_(dá)所需要的在特定組織中的一個或一組基因?qū)Ｒ槐磉_(dá)所需要的調(diào)節(jié)物，只存在于特定種類的細(xì)胞中。調(diào)節(jié)物，只存在于特定種類的細(xì)

60、胞中。對組織專一性調(diào)控，還需另一些基因調(diào)節(jié)蛋白參加，對組織專一性調(diào)控，還需另一些基因調(diào)節(jié)蛋白參加，這些蛋白與這些蛋白與DNA的某些位點(diǎn)結(jié)合，共同控制基因的專的某些位點(diǎn)結(jié)合，共同控制基因的專一活動。已在人類的一活動。已在人類的DNA調(diào)節(jié)部位分離出此種調(diào)節(jié)蛋調(diào)節(jié)部位分離出此種調(diào)節(jié)蛋白白100種以上，它們與特定的種以上，它們與特定的DNA序列結(jié)合。細(xì)胞外序列結(jié)合。細(xì)胞外信號在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)激活物中起著關(guān)鍵作用，影響細(xì)信號在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)激活物中起著關(guān)鍵作用，影響細(xì)胞的基因表達(dá)模式。胞的基因表達(dá)模式。轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控DNA最初轉(zhuǎn)錄的是前體最初轉(zhuǎn)錄的是前體mRNA，在細(xì)胞核質(zhì)中，在細(xì)胞核質(zhì)中，其