多發(fā)性骨髓瘤腎損害

1、 (Multiple Myeloma MM)董建華董建華 概述概述病因和發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)病理病理診斷診斷治療治療概述概述Definition是漿細(xì)胞異常增生的惡性疾病。是漿細(xì)胞異常增生的惡性疾病。主要浸潤骨髓和軟組織，它能產(chǎn)生異常的單克主要浸潤骨髓和軟組織，它能產(chǎn)生異常的單克隆免疫球蛋白，引起骨骼破壞、貧血、腎功能隆免疫球蛋白，引起骨骼破壞、貧血、腎功能損害和免疫功能異常。損害和免疫功能異常。骨髓瘤腎病骨髓瘤腎?。╩yeloma kidney disease）是是MM最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥。最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥。游離輕鏈及輕鏈碎片游離輕鏈及輕鏈碎片 正常的多克隆免疫球蛋白正

2、常的多克隆免疫球蛋白概述概述Disease incidence我國年發(fā)病率約我國年發(fā)病率約4/104/10萬；萬；約占所有腫瘤的約占所有腫瘤的1%1%，血液系統(tǒng)腫瘤的，血液系統(tǒng)腫瘤的10%10%左右；左右；發(fā)病高峰發(fā)病高峰50-6550-65歲，歲，4040歲以下者較少見；歲以下者較少見；男：女之比男：女之比2.42.4：1 1。病因和發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤病因尚不明確。病因尚不明確。目前認(rèn)為異常漿細(xì)胞（或稱骨髓瘤細(xì)胞）起源目前認(rèn)為異常漿細(xì)胞（或稱骨髓瘤細(xì)胞）起源于于B記憶細(xì)胞或幼漿細(xì)胞，有記憶細(xì)胞或幼漿細(xì)胞，有C-myc基因重組基因重組和部分和部分N-ras基因高表達(dá)

3、，呈單株性漿細(xì)胞無基因高表達(dá)，呈單株性漿細(xì)胞無限制增生，骨髓中限制增生，骨髓中IL-6異常增高與骨髓瘤的發(fā)異常增高與骨髓瘤的發(fā)病有關(guān)。病有關(guān)。危險(xiǎn)因素：危險(xiǎn)因素：職業(yè)、輻射接觸、慢性抗原刺激、遺傳因素、病毒感染職業(yè)、輻射接觸、慢性抗原刺激、遺傳因素、病毒感染分子遺傳學(xué)：分子遺傳學(xué)：核型異常：核型異常：約約50%MM有核型異常，主要是超二倍體；有核型異常，主要是超二倍體；染色體異常：染色體異常：至少至少90%患者染色體異常，患者染色體異常，14q32易位、易位、17p和和22q缺失及缺失及13號(hào)染色體的單倍體和缺失、易位。號(hào)染色體的單倍體和缺失、易位。 免疫球蛋白是免疫球蛋白是B細(xì)胞接受抗原刺激

4、后增殖分化為漿細(xì)細(xì)胞接受抗原刺激后增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)生的糖蛋白。胞所產(chǎn)生的糖蛋白。 免疫球蛋白是由二硫鍵連接四條肽鏈分子組成的一個(gè)免疫球蛋白是由二硫鍵連接四條肽鏈分子組成的一個(gè)對(duì)稱的對(duì)稱的Y字形結(jié)構(gòu)。字形結(jié)構(gòu)。免疫球蛋白分子兩條輕鏈總是相同的，但在同一免疫球蛋白分子兩條輕鏈總是相同的，但在同一個(gè)體內(nèi)可存在分別帶有個(gè)體內(nèi)可存在分別帶有鏈或鏈或鏈的抗體分子。鏈的抗體分子。正常人血清免疫球蛋白正常人血清免疫球蛋白鏈：鏈：鏈約為鏈約為2：1。鏈有鏈有4 4個(gè)亞型，常以單體形式出現(xiàn)，也有部分為個(gè)亞型，常以單體形式出現(xiàn)，也有部分為非共價(jià)結(jié)合形成的二聚體；非共價(jià)結(jié)合形成的二聚體；鏈有鏈有6 6個(gè)亞型，以二

5、聚體形式為主。個(gè)亞型，以二聚體形式為主。1.MM中異常免疫球蛋白或其片段的重鏈（中異常免疫球蛋白或其片段的重鏈（heavy chain HC）和輕鏈（）和輕鏈（light chain LC）的產(chǎn)生比例發(fā)生了改）的產(chǎn)生比例發(fā)生了改 變，產(chǎn)生的過多游離變，產(chǎn)生的過多游離LC即本周蛋白（即本周蛋白（Bence Jones protein BJP）引起腎損害。）引起腎損害。2.不同免疫球蛋白類型、輕鏈類型致不同腎損害；不同免疫球蛋白類型、輕鏈類型致不同腎損害；3.導(dǎo)致不同腎臟損傷的輕鏈蛋白特異位點(diǎn)在導(dǎo)致不同腎臟損傷的輕鏈蛋白特異位點(diǎn)在LC可變區(qū)可變區(qū)4.MM腫瘤性克隆所產(chǎn)生的腫瘤性克隆所產(chǎn)生的LC空間

6、構(gòu)型決定了所致腎空間構(gòu)型決定了所致腎臟損傷的病變類型。臟損傷的病變類型。 蛋白質(zhì)在細(xì)胞發(fā)揮功能前，必須獲得適當(dāng)?shù)陌被嵴郫B形成特定的空間構(gòu)型蛋白質(zhì)在細(xì)胞發(fā)揮功能前，必須獲得適當(dāng)?shù)陌被嵴郫B形成特定的空間構(gòu)型. IgAIgA型較型較IgGIgG型易發(fā)生腎功能損害，可能是型易發(fā)生腎功能損害，可能是IgAIgA型以型以鏈相對(duì)較多，而鏈相對(duì)較多，而IgGIgG型以型以鏈居多，鏈居多，鏈對(duì)腎臟損害程度大。鏈對(duì)腎臟損害程度大。病因和發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制骨髓瘤腎損害骨髓瘤腎損害1.輕鏈蛋白對(duì)腎小管損害輕鏈蛋白對(duì)腎小管損害2.輕鏈蛋白在腎組織沉積輕鏈蛋白在腎組織沉積3.腎淀粉樣變腎淀粉樣變4.高鈣腎病高鈣腎

7、病5.尿酸腎病尿酸腎病6.高黏滯血癥高黏滯血癥 LC對(duì)近曲小管上皮細(xì)胞的直接損害作用對(duì)近曲小管上皮細(xì)胞的直接損害作用 向鼠體內(nèi)注射人向鼠體內(nèi)注射人BJP，LC進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)且激活溶酶體，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)且激活溶酶體， 細(xì)胞出現(xiàn)脫屑和裂解，胞漿明顯出現(xiàn)空泡，微絨毛緣呈細(xì)胞出現(xiàn)脫屑和裂解，胞漿明顯出現(xiàn)空泡，微絨毛緣呈 局灶性丟失。局灶性丟失。 豬近曲小管細(xì)胞和豬近曲小管細(xì)胞和MM人人BJP培養(yǎng)，培養(yǎng)，BJP有細(xì)胞毒性作用有細(xì)胞毒性作用 及及RNA酶活性，可侵入細(xì)胞及細(xì)胞核而不被降解，進(jìn)入酶活性，可侵入細(xì)胞及細(xì)胞核而不被降解，進(jìn)入 胞核的胞核的BJP誘導(dǎo)誘導(dǎo)DNA裂解和細(xì)胞死亡。裂解和細(xì)胞死亡。 BJP抑

8、制鼠近曲小管細(xì)胞抑制鼠近曲小管細(xì)胞Na+-K+ATP酶的活性和鈉依酶的活性和鈉依 賴性磷及糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，明顯抑制胸甘酸，致核固縮甚至細(xì)賴性磷及糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，明顯抑制胸甘酸，致核固縮甚至細(xì) 胞裂解。胞裂解。 MM患者患者LC相關(guān)腎損害病例的腎標(biāo)本有不同程度的近相關(guān)腎損害病例的腎標(biāo)本有不同程度的近 曲小管損害，表現(xiàn)為細(xì)胞空泡形成、脫屑、刷狀緣的曲小管損害，表現(xiàn)為細(xì)胞空泡形成、脫屑、刷狀緣的 缺失、凝固性壞死，以及細(xì)胞吞飲作用和溶酶體系統(tǒng)缺失、凝固性壞死，以及細(xì)胞吞飲作用和溶酶體系統(tǒng) 活性增強(qiáng)?；钚栽鰪?qiáng)。 管型腎?。ü苄湍I?。╟ast nephropathy CN）MM患者腎小球?yàn)V過的患者腎小球?yàn)V過的LC超

9、過近端小管最大重吸收超過近端小管最大重吸收能力，到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管，在酸性小管液中與能力，到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管，在酸性小管液中與Tamm-Horsfall蛋白形成管型，其成分還有纖維蛋白原、蛋白形成管型，其成分還有纖維蛋白原、白白蛋白，圍繞以炎性細(xì)胞及多核巨細(xì)胞，形成管型，蛋白，圍繞以炎性細(xì)胞及多核巨細(xì)胞，形成管型，阻塞遠(yuǎn)端小管。阻塞遠(yuǎn)端小管。 影響管型形成的因素：影響管型形成的因素： 細(xì)胞外液減少可加速細(xì)胞外液減少可加速BJP形成管型，原因可能是腎形成管型，原因可能是腎小管液流速的減慢，延長了小管液流速的減慢，延長了BJP在遠(yuǎn)端小管的停留在遠(yuǎn)端小管的停留時(shí)間，并無法沖走腎小管中的蛋白質(zhì)復(fù)合物所致；時(shí)間

10、，并無法沖走腎小管中的蛋白質(zhì)復(fù)合物所致； NCl濃度超過濃度超過80mmol/L時(shí)，促進(jìn)時(shí)，促進(jìn)BJP與與THP的結(jié)合的結(jié)合 增加鈣濃度，促進(jìn)增加鈣濃度，促進(jìn)THP自身聚集形成巢核，使自身聚集形成巢核，使BJP易與之結(jié)合而形成管型；易與之結(jié)合而形成管型； 酸性環(huán)境增加酸性環(huán)境增加BJP與與THP的起始連接率，同時(shí)伴有的起始連接率，同時(shí)伴有連接蛋白的聚集增加。連接蛋白的聚集增加。 近端腎小管功能障礙近端腎小管功能障礙輕鏈蛋白經(jīng)腎小球?yàn)V過，近端腎小管再吸收，輕鏈呈輕鏈蛋白經(jīng)腎小球?yàn)V過，近端腎小管再吸收，輕鏈呈結(jié)晶狀沉積，干擾腎小管細(xì)胞功能（結(jié)晶狀沉積，干擾腎小管細(xì)胞功能（Na+-K+ATP酶）酶）

11、近端腎小管功能障礙（范尼可綜合征）近端腎小管功能障礙（范尼可綜合征）范尼可綜合征（范尼可綜合征（Fanconi syndrome）近端腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺陷，可導(dǎo)致由該段腎單位處理的多種溶質(zhì)重吸收障礙和近端腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺陷，可導(dǎo)致由該段腎單位處理的多種溶質(zhì)重吸收障礙和排出過多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽、碳酸氫鹽和尿酸丟失過多比較排出過多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽、碳酸氫鹽和尿酸丟失過多比較突出。突出。 2.輕鏈蛋白在腎組織沉積輕鏈蛋白在腎組織沉積輕鏈沉淀?。ㄝp鏈沉淀?。↙CDD）LC結(jié)構(gòu)異常，且以結(jié)構(gòu)異常，且以型為主（型為主（80%型，型，20%型）型）LC的單、雙聚體間疏水作用，加

12、劇不穩(wěn)定性而促進(jìn)的單、雙聚體間疏水作用，加劇不穩(wěn)定性而促進(jìn)LC沉積；沉積；輕鏈蛋白沉積于輕鏈蛋白沉積于TBM、GBM和系膜區(qū)。和系膜區(qū)。 2.輕鏈蛋白在腎組織沉積輕鏈蛋白在腎組織沉積輕鏈沉積病中，輕鏈沉積病中，TGF-被激活，腎小球系膜細(xì)胞被激活，腎小球系膜細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)型細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)型細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)膨脹而過量產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)腎小球系膜統(tǒng)膨脹而過量產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)腎小球系膜基質(zhì)降解被抑制，系膜基質(zhì)增多并出現(xiàn)系膜結(jié)節(jié)基質(zhì)降解被抑制，系膜基質(zhì)增多并出現(xiàn)系膜結(jié)節(jié)狀硬化。狀硬化。2.輕鏈蛋白在腎組織沉積輕鏈蛋白在腎組織沉積大量輕鏈蛋白沉積于腎小球系

13、膜及毛細(xì)血管壁，大量輕鏈蛋白沉積于腎小球系膜及毛細(xì)血管壁，最終導(dǎo)致結(jié)節(jié)性腎小球硬化；最終導(dǎo)致結(jié)節(jié)性腎小球硬化；輕鏈構(gòu)象發(fā)生改變V亞型過度表達(dá)含有較長疏水基團(tuán)的CDR1，有利于沉積。3.腎淀粉樣變腎淀粉樣變淀粉樣變性的前體蛋白淀粉樣變性的前體蛋白：1.來源于淀粉樣蛋白A，即一種急性期反應(yīng)物 AA淀粉蛋白；2.來源于免疫球蛋白片段， AL淀粉蛋白。3.腎淀粉樣變腎淀粉樣變多與多與輕鏈蛋白有關(guān)，輕鏈蛋白有關(guān)，LC片段或碎片自身聚合，片段或碎片自身聚合，并與其他成分如淀粉樣蛋白并與其他成分如淀粉樣蛋白P、氨基聚糖相互作、氨基聚糖相互作用，構(gòu)成了多聚纖維絲樣結(jié)構(gòu)。用，構(gòu)成了多聚纖維絲樣結(jié)構(gòu)。3.腎淀粉樣

14、變腎淀粉樣變異常折疊的異常折疊的LC具有淀粉樣蛋白的特點(diǎn)，這種異常具有淀粉樣蛋白的特點(diǎn)，這種異常折疊的蛋白不能被降解而生成寡聚體和多聚體，折疊的蛋白不能被降解而生成寡聚體和多聚體，相應(yīng)輕鏈前體蛋白胞飲進(jìn)入腎小球系膜細(xì)胞，經(jīng)相應(yīng)輕鏈前體蛋白胞飲進(jìn)入腎小球系膜細(xì)胞，經(jīng)溶酶體系統(tǒng)分解并形成淀粉樣細(xì)纖維，進(jìn)而沉積溶酶體系統(tǒng)分解并形成淀粉樣細(xì)纖維，進(jìn)而沉積到細(xì)胞外基質(zhì)中，同時(shí)系膜細(xì)胞還可發(fā)生表型轉(zhuǎn)到細(xì)胞外基質(zhì)中，同時(shí)系膜細(xì)胞還可發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，形成巨噬細(xì)胞，后者通過胞飲功能使輕鏈蛋化，形成巨噬細(xì)胞，后者通過胞飲功能使輕鏈蛋白進(jìn)入細(xì)胞。白進(jìn)入細(xì)胞。輕鏈蛋白受體輕鏈蛋白受體+輕鏈蛋白輕鏈蛋白3.腎淀粉樣變腎淀

15、粉樣變輕鏈蛋白被近端腎小管重吸收后，經(jīng)胞內(nèi)溶酶輕鏈蛋白被近端腎小管重吸收后，經(jīng)胞內(nèi)溶酶體酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)體酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)樽優(yōu)锳L蛋白。蛋白。AL蛋白較輕鏈蛋白小，易沉積于腎小球毛細(xì)血管蛋白較輕鏈蛋白小，易沉積于腎小球毛細(xì)血管及系膜導(dǎo)致腎小球病變。及系膜導(dǎo)致腎小球病變。AL淀粉樣蛋白主要來源于完整的免疫球蛋白輕鏈或含N端可變區(qū)（VL）的輕鏈片段。輕鏈C端氨基酸完整性的喪失，提示蛋白水解和細(xì)胞內(nèi)的纖維蛋白形成。并非所有的輕鏈都能形成淀粉樣蛋白。輕鏈序列異常時(shí)構(gòu)成纖維蛋白形成的基礎(chǔ)。在淀粉樣蛋白輕鏈中可見各種氨基酸的替代或缺失。電鏡下，淀粉樣變性

16、蛋白是一種均一的非晶體狀纖維樣物質(zhì)，X光檢查呈層片結(jié)構(gòu)。淀粉樣變性蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其能夠?qū)沟鞍姿猓诮M織的沉積持續(xù)存在。primary systemic amyloidosisprimary systemic amyloidosis或稱免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性（Immunoglobulin light chain amyloidosis，AL amyloidosis）最常見的淀粉樣變性單克隆漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白輕鏈（或）或輕鏈片段以淀粉樣纖維素的形式沉積在組織，導(dǎo)致進(jìn)行性器官功能不全為特征的全身性疾病。ALAL淀粉樣變性的器官病變和表現(xiàn)淀粉樣變性的器官病變和表現(xiàn)受累器官受累器官發(fā)生率發(fā)生

17、率主要表現(xiàn)主要表現(xiàn)腎臟腎臟80%腎病綜合征、低白蛋白血癥、水腫、氮質(zhì)血腎病綜合征、低白蛋白血癥、水腫、氮質(zhì)血癥癥心臟心臟40%心功能衰竭、室間隔增厚、低電壓、心律失心功能衰竭、室間隔增厚、低電壓、心律失常常神經(jīng)神經(jīng)外周神經(jīng)（外周神經(jīng)（18%）、腕管綜合征（）、腕管綜合征（25%）、）、直立性低血壓（直立性低血壓（16%）消化消化34%肝脾腫大、脾功能減低、堿性磷酸酶增高、肝脾腫大、脾功能減低、堿性磷酸酶增高、腹瀉腹瀉口腔口腔10%巨舌巨舌Two mechanisms of organ dysfunction in amyloidosisTwo mechanisms of organ dysfu

18、nction in amyloidosis4.4.高鈣血癥高鈣血癥 機(jī)制：機(jī)制： 瘤細(xì)胞直接破壞骨質(zhì)，釋放大量鈣質(zhì)入血；瘤細(xì)胞直接破壞骨質(zhì)，釋放大量鈣質(zhì)入血； 骨髓瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞激活因子，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞骨髓瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞激活因子，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞 活化，并引起骨質(zhì)溶解和鈣入血；活化，并引起骨質(zhì)溶解和鈣入血； 異常免疫球蛋白增多可與鈣結(jié)合，血中結(jié)合鈣增加，異常免疫球蛋白增多可與鈣結(jié)合，血中結(jié)合鈣增加， 但游離鈣并不增加。但游離鈣并不增加。25%-30%25%-30%的多發(fā)性骨髓瘤患者有高鈣血癥。的多發(fā)性骨髓瘤患者有高鈣血癥。4.4.高鈣血癥高鈣血癥機(jī)制：機(jī)制：急性高鈣血癥可以導(dǎo)致急性高鈣血癥可

19、以導(dǎo)致GFR下降，這可能與高鈣導(dǎo)致下降，這可能與高鈣導(dǎo)致腎小球入球小動(dòng)脈收縮后腎小球?yàn)V過壓下降以及多尿腎小球入球小動(dòng)脈收縮后腎小球?yàn)V過壓下降以及多尿?qū)е卵萘繙p少有關(guān)；導(dǎo)致血容量減少有關(guān)； 慢性高鈣血癥可以引起嚴(yán)重的腎小管損傷，腎小管間慢性高鈣血癥可以引起嚴(yán)重的腎小管損傷，腎小管間質(zhì)鈣鹽沉積，病變以髓袢升支和髓質(zhì)集合管最明顯。質(zhì)鈣鹽沉積，病變以髓袢升支和髓質(zhì)集合管最明顯。鈣敏感受體鈣敏感受體 機(jī)制：機(jī)制：由于大量的瘤細(xì)胞破壞，尤其是化療后，血中核酸代由于大量的瘤細(xì)胞破壞，尤其是化療后，血中核酸代謝產(chǎn)物尿酸明顯增加。謝產(chǎn)物尿酸明顯增加。 嘌呤代謝嘌呤代謝 機(jī)制：機(jī)制： 尿酸在遠(yuǎn)端腎單位的腎小管形

20、成結(jié)晶析出沉積。尿酸在遠(yuǎn)端腎單位的腎小管形成結(jié)晶析出沉積。 急性高尿酸血癥尿酸結(jié)晶多沉積于遠(yuǎn)端小管和集合管；急性高尿酸血癥尿酸結(jié)晶多沉積于遠(yuǎn)端小管和集合管； 慢性高尿酸血癥尿酸多沉積于腎間質(zhì)及髓質(zhì)。慢性高尿酸血癥尿酸多沉積于腎間質(zhì)及髓質(zhì)。當(dāng)高尿酸血癥急性發(fā)作時(shí)，往往導(dǎo)致急性腎衰（腎小管間質(zhì)性害）當(dāng)高尿酸血癥急性發(fā)作時(shí)，往往導(dǎo)致急性腎衰（腎小管間質(zhì)性害）急性高尿酸腎病。表現(xiàn)為少尿性腎衰竭；急性高尿酸腎病。表現(xiàn)為少尿性腎衰竭； 化療化療 促尿酸排泄藥（本溴馬隆促尿酸排泄藥（本溴馬隆/ /利加利仙、丙磺舒）利加利仙、丙磺舒）抑制尿酸在近端腎小管重吸收，大量尿酸突然在遠(yuǎn)端腎單位沉積。抑制尿酸在近端腎小

21、管重吸收，大量尿酸突然在遠(yuǎn)端腎單位沉積。腫瘤導(dǎo)致的高尿酸血癥通常會(huì)高于腫瘤導(dǎo)致的高尿酸血癥通常會(huì)高于893umol/L893umol/L，其他急性腎衰一般不高，其他急性腎衰一般不高714umol/L714umol/L。但臨床上出現(xiàn)痛風(fēng)少見。但臨床上出現(xiàn)痛風(fēng)少見。 機(jī)制：機(jī)制： 異常增加的血清異常增加的血清M M蛋白分子的不對(duì)稱性；蛋白分子的不對(duì)稱性； 異常增加的異常增加的M M蛋白與其他蛋白形成復(fù)合物；蛋白與其他蛋白形成復(fù)合物； M M蛋白本身的聚集性和冷沉淀性；蛋白本身的聚集性和冷沉淀性； M M蛋白包被紅細(xì)胞，使紅細(xì)胞聚集，血液黏滯性增蛋白包被紅細(xì)胞，使紅細(xì)胞聚集，血液黏滯性增加，循環(huán)淤塞

22、。加，循環(huán)淤塞。是否產(chǎn)生高黏滯血癥，由免疫球蛋白類型及是否產(chǎn)生高黏滯血癥，由免疫球蛋白類型及M球蛋白濃度所決定。球蛋白濃度所決定。機(jī)制：機(jī)制：腎小管濃縮功能減退、氮質(zhì)血癥，可有血尿，腎小管濃縮功能減退、氮質(zhì)血癥，可有血尿，甚至腎靜脈血栓。甚至腎靜脈血栓。7.白介素白介素-6（IL-6）IL-6可由可由T、B細(xì)胞和系膜細(xì)胞等多種細(xì)胞合成；細(xì)胞和系膜細(xì)胞等多種細(xì)胞合成；IL-6是體內(nèi)外是體內(nèi)外MM細(xì)胞的主要生長因子，其與腫細(xì)胞的主要生長因子，其與腫瘤細(xì)胞負(fù)荷和病情活動(dòng)有關(guān)；瘤細(xì)胞負(fù)荷和病情活動(dòng)有關(guān)；IL-6及及IL-6受體可作為受體可作為MM觀察病情及治療反應(yīng)觀察病情及治療反應(yīng)的指標(biāo)。的指標(biāo)。臨床

23、表現(xiàn)臨床表現(xiàn)浸潤性表現(xiàn)浸潤性表現(xiàn)1.1.造血系統(tǒng)造血系統(tǒng)常見中重度貧血，血小板減少多見，白細(xì)胞一般正常；常見中重度貧血，血小板減少多見，白細(xì)胞一般正常；正細(xì)胞正色素性貧血正細(xì)胞正色素性貧血大量骨髓瘤細(xì)胞排擠正常造血組織大量骨髓瘤細(xì)胞排擠正常造血組織腎功能不全腎功能不全慢性病性貧血慢性病性貧血營養(yǎng)因素營養(yǎng)因素臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)2.2.骨痛骨痛早期和主要癥狀，占早期和主要癥狀，占75%75%；好發(fā)于顱骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨；好發(fā)于顱骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨；腰骶痛最常見，骨質(zhì)破壞處易發(fā)生病理性骨折；腰骶痛最常見，骨質(zhì)破壞處易發(fā)生病理性骨折；主要病變?cè)诒夤?，而成人不再造血的四肢長骨較少受侵犯

24、。主要病變?cè)诒夤?，而成人不再造血的四肢長骨較少受侵犯。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病特征。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病特征。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)腰、骶壓縮性骨折腰、骶壓縮性骨折病理性骨折病理性骨折臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)3.3.髓外浸潤髓外浸潤70%70%有骨骼外浸潤，以肝、脾、淋巴結(jié)、腎臟常見。有骨骼外浸潤，以肝、脾、淋巴結(jié)、腎臟常見。 腫大腫大臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)4.4.神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或椎體滑脫而脊髓壓迫引起截癱；腫瘤或椎體滑脫而脊髓壓迫引起截癱；如浸入腦膜及腦，可引起精神癥狀、顱內(nèi)壓增高、局灶性如浸入腦膜及腦，可引起精神癥狀、顱內(nèi)壓增高、局灶性神經(jīng)體征，周圍性神經(jīng)病變主要表現(xiàn)

25、為進(jìn)行性對(duì)稱性四肢神經(jīng)體征，周圍性神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為進(jìn)行性對(duì)稱性四肢遠(yuǎn)端感覺運(yùn)動(dòng)障礙。遠(yuǎn)端感覺運(yùn)動(dòng)障礙。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)大量異常大量異常M蛋白蛋白 1.1.感染發(fā)熱感染發(fā)熱正常免疫球蛋白減少，發(fā)生感染幾率較正常人高正常免疫球蛋白減少，發(fā)生感染幾率較正常人高1515倍；倍；由于單克隆惡性漿細(xì)胞大量增殖，正常多克隆由于單克隆惡性漿細(xì)胞大量增殖，正常多克隆B B細(xì)胞受抑制，細(xì)胞受抑制，導(dǎo)致正常免疫球蛋白生成減少，主要影響體液免疫，患者極易被感染，導(dǎo)致正常免疫球蛋白生成減少，主要影響體液免疫，患者極易被感染，特別是呼吸道感染和泌尿系感染，為本病常見的死亡原因之一。特別是呼吸道感染和泌尿系感染，為本病常

26、見的死亡原因之一。革蘭氏陰性細(xì)菌肺炎最多見革蘭氏陰性細(xì)菌肺炎最多見 帶狀皰疹帶狀皰疹肺內(nèi)感染肺內(nèi)感染臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)2.2.出血傾向出血傾向M蛋白可引起血管壁、血小板功能障礙，血小板減少，蛋白可引起血管壁、血小板功能障礙，血小板減少，凝血功能障礙（凝血功能障礙（抑制抑制因子活性，或因子活性，或因子缺乏）。因子缺乏）。常見皮膚紫癜，內(nèi)臟和顱內(nèi)出血見于晚期患者。常見皮膚紫癜，內(nèi)臟和顱內(nèi)出血見于晚期患者。鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑、上消化道出血、眼底出血鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑、上消化道出血、眼底出血 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)3.3.高黏綜合征高黏綜合征IgA40g/L、IgG350g/L、IgM70g/

27、L時(shí)常出現(xiàn)癥狀；時(shí)常出現(xiàn)癥狀；表現(xiàn)為頭暈、乏力、惡心、視物模糊、手足麻木、心絞痛等，表現(xiàn)為頭暈、乏力、惡心、視物模糊、手足麻木、心絞痛等，嚴(yán)重者呼吸困難、充血性心衰、偏癱、昏迷，視網(wǎng)膜病變；嚴(yán)重者呼吸困難、充血性心衰、偏癱、昏迷，視網(wǎng)膜病變； 少數(shù)患者少數(shù)患者M(jìn)蛋白為冷球蛋白，可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。蛋白為冷球蛋白，可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)4.4.淀粉樣變性病淀粉樣變性病約約10%MM患者發(fā)生；患者發(fā)生；IgA、IgG、IgD、輕鏈型發(fā)生淀粉樣變性病的概率分別為輕鏈型發(fā)生淀粉樣變性病的概率分別為2%、5%、13%、20%；巨舌、腮腺、肝脾腫大、腎病綜合征、充血性心衰。巨舌、腮腺、肝脾腫大、腎病

28、綜合征、充血性心衰。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤腎損害多發(fā)性骨髓瘤腎損害腎損害是多發(fā)性骨髓瘤具有特征性的臨床表現(xiàn)，腎損害是多發(fā)性骨髓瘤具有特征性的臨床表現(xiàn)，與預(yù)后顯著相關(guān)，是本病死亡的主要原因之一。與預(yù)后顯著相關(guān)，是本病死亡的主要原因之一。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)1.1.蛋白尿蛋白尿發(fā)生率發(fā)生率60%-90%，很少伴有血尿、水腫、高血壓，很少伴有血尿、水腫、高血壓，臨床常易誤診為慢性腎小球腎炎。臨床常易誤診為慢性腎小球腎炎。尿蛋白定量多尿蛋白定量多1g/24h，尿蛋白電泳示低分子溢出性、，尿蛋白電泳示低分子溢出性、腎小管性蛋白尿、腎小管性蛋白尿、2微球蛋白增高，本周蛋白可陽性。微球蛋白增高，本周蛋白

29、可陽性。少數(shù)患者尿蛋白少數(shù)患者尿蛋白1.5g/24h，為中分子和高分子蛋白尿，為中分子和高分子蛋白尿，提示腎小球病變；提示腎小球病變；臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)2.2.腎病綜合征（腎病綜合征（nephrotic syndrome NS）在輕鏈型和在輕鏈型和IgDIgD型型MMMM腎臟損害中腎臟損害中NSNS較常見，提示腎淀粉樣較常見，提示腎淀粉樣變性病或輕鏈沉積?。ㄗ冃圆』蜉p鏈沉積?。↙CDDLCDD）。）。大量非選擇性蛋白尿，低白蛋白血癥，多無明顯鏡下血尿，大量非選擇性蛋白尿，低白蛋白血癥，多無明顯鏡下血尿，高血壓少見，雙腎體積增大；即使在嚴(yán)重腎衰竭時(shí)尿蛋白高血壓少見，雙腎體積增大；即使在嚴(yán)重腎衰竭時(shí)

30、尿蛋白丟失仍很多，腎臟體積無縮小，并伴腎小管功能受損；丟失仍很多，腎臟體積無縮小，并伴腎小管功能受損；雙側(cè)腎靜脈血栓發(fā)生率高。雙側(cè)腎靜脈血栓發(fā)生率高。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)3.3.慢性腎小管功能不全慢性腎小管功能不全常見腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有常見腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有LC沉積，尿中長期排出沉積，尿中長期排出LC（型型多見）引起慢性腎小管病變，遠(yuǎn)端和多見）引起慢性腎小管病變，遠(yuǎn)端和/或近端腎小管酸中毒?；蚪四I小管酸中毒?？诳省⒍囡?、夜尿增多、尿液濃縮和尿液酸化功能障礙。口渴、多飲、夜尿增多、尿液濃縮和尿液酸化功能障礙。尿鉀、鈉、氯排泄增多或范可尼綜合征以及小管性蛋白尿。尿鉀、鈉、氯排泄增多或范可尼綜合征以及

31、小管性蛋白尿。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)4.慢性腎衰竭（慢性腎衰竭（CRF）51%51%腎功能正常，輕度腎功能損害腎功能正常，輕度腎功能損害25%25%，中度，中度15%15%，重度，重度9%9%；IgDIgD型為型為100%100%，輕鏈型，輕鏈型65%65%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于IgGIgG型型43%43%或或IgAIgA型型48%48%。45%45%高鈣血癥患者存在腎衰竭；高鈣血癥患者存在腎衰竭；尿本周蛋白排泄尿本周蛋白排泄1g/24h1g/24h腎衰竭的比率明顯高于低排泄者；腎衰竭的比率明顯高于低排泄者；尿中輕鏈類型與腎衰竭發(fā)生率無關(guān)。尿中輕鏈類型與腎衰竭發(fā)生率無關(guān)。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 貧血出現(xiàn)早，

32、與腎功能受損程度不成正比；貧血出現(xiàn)早，與腎功能受損程度不成正比； 臨床多無高血壓，甚至血壓偏低；臨床多無高血壓，甚至血壓偏低； 雙腎體積無明顯縮小。雙腎體積無明顯縮小。腎功能不全但血壓正常，可能與本病主要造成腎小管損害，腎功能不全但血壓正常，可能與本病主要造成腎小管損害，而腎小球功能基本正常有關(guān)。而腎小球功能基本正常有關(guān)。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)5.急性腎衰竭（急性腎衰竭（ARF）常因脫水（嘔吐、腹瀉、利尿劑）、感染、高尿酸血癥、常因脫水（嘔吐、腹瀉、利尿劑）、感染、高尿酸血癥、高鈣血癥、腎毒性藥物等誘發(fā)，病死率高；高鈣血癥、腎毒性藥物等誘發(fā)，病死率高； 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)造影劑是誘發(fā)造影劑是誘發(fā)MM患

33、者患者ARF的重要因素。的重要因素。大劑量造影劑降低腎小球?yàn)V過率，血液黏滯度增高；大劑量造影劑降低腎小球?yàn)V過率，血液黏滯度增高；造影劑結(jié)合小管蛋白特別是造影劑結(jié)合小管蛋白特別是LCLC和和THPTHP，增加腎小管分泌尿酸引起小管沉淀和阻塞。，增加腎小管分泌尿酸引起小管沉淀和阻塞。 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥（NSAIDs）抑制環(huán)氧化酶使前列腺素的產(chǎn)生減少，降低腎小球?yàn)V過率，有利于抑制環(huán)氧化酶使前列腺素的產(chǎn)生減少，降低腎小球?yàn)V過率，有利于TPH-LCTPH-LC沉積沉積和管型形成，誘發(fā)和管型形成，誘發(fā)ARFARF。速尿速尿 增加腎小管液增加腎小管液NaClNaCl濃度，亦促進(jìn)濃度，亦促進(jìn)TPH-L

34、CTPH-LC沉積。沉積。靜脈腎盂造影靜脈腎盂造影-禁忌！禁忌！臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)6.6.尿路感染尿路感染約約1/3病例反復(fù)發(fā)生膀胱炎、腎盂腎炎，病例反復(fù)發(fā)生膀胱炎、腎盂腎炎，腎盂腎炎易引起革蘭陰性菌敗血癥使腎功能惡化。腎盂腎炎易引起革蘭陰性菌敗血癥使腎功能惡化。腎臟局部因素：梗阻（管型、結(jié)石）、鈣鹽、尿酸鹽沉積等腎臟局部因素：梗阻（管型、結(jié)石）、鈣鹽、尿酸鹽沉積等實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查血血 象象正細(xì)胞正色素性貧血，血涂片中紅細(xì)胞有緡錢現(xiàn)象；正細(xì)胞正色素性貧血，血涂片中紅細(xì)胞有緡錢現(xiàn)象；血沉增快；血沉增快；若血中漿細(xì)胞若血中漿細(xì)胞2.0109/L，則稱漿細(xì)胞白血病。，則稱漿細(xì)胞白血病。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)

35、驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓象骨髓象漿細(xì)胞漿細(xì)胞15%，可分化良好，但常有原、幼漿細(xì)胞，可分化良好，但常有原、幼漿細(xì)胞，核內(nèi)可見核仁核內(nèi)可見核仁12個(gè)，并可見雙核或多核漿細(xì)胞。個(gè)，并可見雙核或多核漿細(xì)胞。部分病人瘤細(xì)胞可呈灶性分布，單次骨髓穿刺無異常而臨床懷疑本病者，部分病人瘤細(xì)胞可呈灶性分布，單次骨髓穿刺無異常而臨床懷疑本病者，多部位骨髓穿刺是必要的。多部位骨髓穿刺是必要的。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查血清蛋白電泳血清蛋白電泳/免疫固定電泳免疫固定電泳（IFE）約約75%病人顯示球蛋白區(qū)呈窄底高峰的單株病人顯示球蛋白區(qū)呈窄底高峰的單株Ig；某種某種Ig呈單株性增高，而其他呈單

36、株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于合成受抑，水平低于正常，偶有雙株型和不分泌型，一般不分泌型和輕鏈正常，偶有雙株型和不分泌型，一般不分泌型和輕鏈型病人的全部型病人的全部Ig均低于正常。均低于正常。血清蛋白電泳可見異常單株血清蛋白電泳可見異常單株Ig，即，即M帶（輕鏈型及不分泌型除外）帶（輕鏈型及不分泌型除外） ；免疫固定電泳可鑒定免疫固定電泳可鑒定M蛋白類型及亞型（免疫球蛋白蛋白類型及亞型（免疫球蛋白 IgG、IgA、IgD、IgE和輕鏈和輕鏈或或型）。型）。肝生化肝生化 白蛋白白蛋白/ /球蛋白球蛋白實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查Ig測(cè)定測(cè)定確定其種類和含量（確定其種類和含量（IgG、IgA、Ig

37、D、IgE和輕鏈和輕鏈或或型）。型）。M蛋白診斷標(biāo)準(zhǔn)：蛋白診斷標(biāo)準(zhǔn)：IgG35g/L IgA20g/L IgM15g/L IgD2.0g/L IgE2.0g/L實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查血清蛋白電泳正常曲線血清蛋白電泳正常曲線實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查區(qū)有區(qū)有M蛋白蛋白實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查免疫電泳正常條帶免疫電泳正常條帶實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查IgG-IgG-型型IgG-IgG-型型實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查尿蛋白尿蛋白本周蛋白陽性本周蛋白陽性1.0g/24h.1.0g/24h.在在pH4.9+/-0.1pH4.9+/-0.1條件下加熱至條件下加熱至40406060時(shí)，可發(fā)生凝固，溫度升時(shí)，可發(fā)

38、生凝固，溫度升至至9090100100時(shí)又可再溶解，而溫度下降至?xí)r又可再溶解，而溫度下降至5656左右時(shí)，蛋白又左右時(shí)，蛋白又凝固，故稱為凝溶蛋白。凝固，故稱為凝溶蛋白。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查乳酸脫氫酶（乳酸脫氫酶（LDH）增高與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。增高與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。血血2 2MGMG是判斷預(yù)后與療效的重要指標(biāo)，高低與腫瘤活是判斷預(yù)后與療效的重要指標(biāo)，高低與腫瘤活動(dòng)程度成正比。動(dòng)程度成正比。C-C-反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白隨病情升降，反應(yīng)隨病情升降，反應(yīng)MMMM病情與預(yù)后。病情與預(yù)后。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查血血IL-6和可溶性和可溶性IL-6受體（受體（sIL-6R）血血IL-6是反應(yīng)是反應(yīng)MM病情輕

39、重的良好指標(biāo)，病情輕重的良好指標(biāo)，sIL-6R可作為判斷可作為判斷MM病情與預(yù)后的良好指標(biāo)。病情與預(yù)后的良好指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查X X線檢查線檢查1.溶骨性破壞，累及顱骨、椎體、骨盆、長骨近端；溶骨性破壞，累及顱骨、椎體、骨盆、長骨近端；2.廣泛骨質(zhì)疏松，多見于脊柱、肋骨、骨盆；廣泛骨質(zhì)疏松，多見于脊柱、肋骨、骨盆；3.病理性骨折；病理性骨折；4.骨硬化，極少見。骨硬化，極少見。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)圓形或橢圓形穿鑿樣透亮缺損表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)圓形或橢圓形穿鑿樣透亮缺損實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查溶骨性破壞溶骨性破壞 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松多發(fā)性骨髓瘤分型多發(fā)性骨髓瘤分型1.IgG型型 最

40、多見，約占全部骨髓瘤的最多見，約占全部骨髓瘤的60%； 鏈型與鏈型與鏈型出現(xiàn)的頻率比為鏈型出現(xiàn)的頻率比為3：1； 具有多發(fā)性骨髓瘤的典型臨床表現(xiàn)。具有多發(fā)性骨髓瘤的典型臨床表現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤分型多發(fā)性骨髓瘤分型2.IgA型型 約占約占20%，臨床表現(xiàn)與，臨床表現(xiàn)與IgG基本相同；基本相同； 血清蛋白電泳上的血清蛋白電泳上的M成分出現(xiàn)在成分出現(xiàn)在d2區(qū)；區(qū)； 骨髓中有火焰狀瘤細(xì)胞；骨髓中有火焰狀瘤細(xì)胞； 常見高膽固醇、高脂血癥；常見高膽固醇、高脂血癥； 骨外骨髓瘤較多見。骨外骨髓瘤較多見。多發(fā)性骨髓瘤分型多發(fā)性骨髓瘤分型3.IgD型型 僅占僅占2%，患者較年輕；，患者較年輕； 由于由于IgD含量

41、很少，即便含量很少，即便IgD含量超過很多倍，含量超過很多倍， 也不一定在血清蛋白電泳上出現(xiàn)明顯也不一定在血清蛋白電泳上出現(xiàn)明顯M峰；峰； 約約2/3有髓外浸潤或髓外腫瘤；有髓外浸潤或髓外腫瘤； 大多數(shù)患者尿本周蛋白陽性，多為大多數(shù)患者尿本周蛋白陽性，多為鏈；鏈； 腎功能損害常見，故預(yù)后較差。腎功能損害常見，故預(yù)后較差。多發(fā)性骨髓瘤分型多發(fā)性骨髓瘤分型4.IgE型型 罕見，罕見，0.5%； 輕鏈多為輕鏈多為鏈，溶骨性病變少見；鏈，溶骨性病變少見； 外周血中漿細(xì)胞很多。外周血中漿細(xì)胞很多。多發(fā)性骨髓瘤分型多發(fā)性骨髓瘤分型5.IgM型型 非常罕見，非常罕見，0.5%； 單克隆單克隆IgM增高多為巨

42、球蛋白血癥，需仔細(xì)鑒別；增高多為巨球蛋白血癥，需仔細(xì)鑒別； 伴有典型的伴有典型的MM臨床表現(xiàn)和骨髓瘤細(xì)胞特征者，臨床表現(xiàn)和骨髓瘤細(xì)胞特征者， 才宜診斷為才宜診斷為IgM型。型。多發(fā)性骨髓瘤分型多發(fā)性骨髓瘤分型6.輕鏈型輕鏈型 約占約占20%； 瘤細(xì)胞僅合成和分泌大量輕鏈，血清中不出現(xiàn)瘤細(xì)胞僅合成和分泌大量輕鏈，血清中不出現(xiàn)M蛋蛋白而尿中出現(xiàn)大量本周蛋白；白而尿中出現(xiàn)大量本周蛋白； 瘤細(xì)胞多為幼漿細(xì)胞，骨質(zhì)破壞顯著；瘤細(xì)胞多為幼漿細(xì)胞，骨質(zhì)破壞顯著； 大量輕鏈自腎排出導(dǎo)致腎功能不全；大量輕鏈自腎排出導(dǎo)致腎功能不全； 病程進(jìn)展較快預(yù)后較差病程進(jìn)展較快預(yù)后較差特殊類型骨髓瘤特殊類型骨髓瘤孤立性骨髓瘤

43、孤立性骨髓瘤少數(shù)骨髓瘤僅有單個(gè)骨骼損害。髓外骨髓瘤髓外骨髓瘤孤立性骨髓瘤可見于軟組織，如口腔、呼吸道等。不分泌型骨髓瘤不分泌型骨髓瘤極少數(shù)患者血清或尿中不能分離出M蛋白(約1%)。診斷診斷 診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)： 骨髓涂片漿細(xì)胞骨髓涂片漿細(xì)胞15%15%且存在畸形漿細(xì)胞；且存在畸形漿細(xì)胞； 血清血清M M蛋白蛋白IgGIgG35g/L35g/L，或，或IgAIgA20 g/L20 g/L，IgDIgD2.0 g/L2.0 g/L，IgEIgE2.0 g/L2.0 g/L，尿中出現(xiàn)，尿中出現(xiàn)M M蛋白蛋白1.0g/24h1.0g/24h； 溶骨性病變或廣泛的骨質(zhì)疏松；溶骨性病變或廣泛的骨質(zhì)疏松；

44、IgM型型MM，除，除、項(xiàng)外，須具備典型項(xiàng)外，須具備典型MM臨床表現(xiàn)和多部位溶骨；臨床表現(xiàn)和多部位溶骨； 只有只有、項(xiàng)屬不分泌型項(xiàng)屬不分泌型MM； 對(duì)僅有對(duì)僅有、項(xiàng)項(xiàng)(尤其骨髓無原、幼漿細(xì)胞尤其骨髓無原、幼漿細(xì)胞)，需除外，需除外MGUG和反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥和反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤WHO2008WHO2008診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷診斷 MM分期：多發(fā)性骨髓瘤分期：多發(fā)性骨髓瘤Durie-Salmon分期分期 期 期1.Hb100 g/L 1.Hb85g/L 2.血鈣2.6mmol/L 2.血鈣3.0mmol/L 3.X線骨結(jié)構(gòu)正?；騼H有孤立性漿細(xì)胞瘤 3.明顯溶骨性改變 4.

45、低M蛋白生成： 4.高M(jìn)蛋白生成：a.IgG50g/L； a.IgG70g/L； b.IgA30g/L， b.IgA50g/L，c.尿輕鏈4g/24h； c.尿輕鏈12g/24h骨髓瘤細(xì)胞總數(shù) 0.61012/m2 1.21012/m2 診斷診斷 期介于期介于與與期之間。期之間。根據(jù)腎功能分為根據(jù)腎功能分為A、B亞型：亞型：A型型Scr176.8umol/L；B型型Scr176.8umol/L。診斷診斷 腎臟病若遇一下情況應(yīng)考慮腎臟病若遇一下情況應(yīng)考慮MM： 年齡年齡40歲以上不明原因腎功能不全；歲以上不明原因腎功能不全； 貧血和腎功能損害程度不成正比；貧血和腎功能損害程度不成正比； 腎病綜合

46、征血尿不突出、血壓低者；腎病綜合征血尿不突出、血壓低者； 早期腎功能不全伴高鈣血癥；早期腎功能不全伴高鈣血癥； 血沉明顯增快，高球蛋白血癥且易感染。血沉明顯增快，高球蛋白血癥且易感染。治療治療多發(fā)性骨髓瘤治療多發(fā)性骨髓瘤治療1.化學(xué)治療化學(xué)治療常用方案常用方案：初治病例首選初治病例首選MP方案，若無效或復(fù)發(fā)的方案，若無效或復(fù)發(fā)的難治性病例可用難治性病例可用M2方案或方案或VAD方案。方案。療效標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn)：M蛋白減少蛋白減少75%以上或尿中本周蛋白排以上或尿中本周蛋白排出量減少出量減少90%以上（以上（24小時(shí)尿本周蛋白排出量小于小時(shí)尿本周蛋白排出量小于0.2g），即認(rèn)為治療顯著有效。），即認(rèn)

47、為治療顯著有效。治療治療治療治療2. 干擾素干擾素、沙利度胺（反應(yīng)停）沙利度胺（反應(yīng)停）3.造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植目前多采用自體外周血干細(xì)胞移植，在強(qiáng)烈化療目前多采用自體外周血干細(xì)胞移植，在強(qiáng)烈化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行移植會(huì)明顯提高療效和延長生存的基礎(chǔ)上進(jìn)行移植會(huì)明顯提高療效和延長生存期。期。治療治療腎臟損害治療腎臟損害治療 約超過半數(shù)的腎損害患者在適當(dāng)治療后腎功能約超過半數(shù)的腎損害患者在適當(dāng)治療后腎功能可完全或部分恢復(fù)，早期合理治療十分重要?？赏耆虿糠只謴?fù)，早期合理治療十分重要。 腎功能不全是可逆的。腎功能不全是可逆的。治療治療 1.去除加重腎功能損害的因素去除加重腎功能損害的因素糾正脫水，

48、盡早發(fā)現(xiàn)和控制高血鈣，避免使用糾正脫水，盡早發(fā)現(xiàn)和控制高血鈣，避免使用造影劑、利尿劑、造影劑、利尿劑、NSAIDsNSAIDs和腎毒性藥物，積極和腎毒性藥物，積極控制感染?？刂聘腥?。 治療治療 2.充分飲水充分飲水除心衰和重度水潴留外，患者應(yīng)充分水化，保除心衰和重度水潴留外，患者應(yīng)充分水化，保證尿量證尿量2-3L/d，以減少腎小管和集合管內(nèi)，以減少腎小管和集合管內(nèi)管型形成。管型形成。治療治療 3.堿化尿液堿化尿液減少尿酸和減少尿酸和LCLC在腎內(nèi)沉積，預(yù)防腎衰竭在腎內(nèi)沉積，預(yù)防腎衰竭；維持尿維持尿pH在在6.5-7之間。之間。 4.防治高鈣血癥及高尿酸血癥防治高鈣血癥及高尿酸血癥降鈣素降鈣素治

49、療治療 5.抑制抑制THP分泌分泌秋水仙堿阻止秋水仙堿阻止THP與本周蛋白結(jié)合，可能機(jī)制是減少與本周蛋白結(jié)合，可能機(jī)制是減少THP分泌及使分泌及使THP去糖基。去糖基。治療治療 6.腎臟替代治療腎臟替代治療（renal replacement therapy）透析治療：適用于嚴(yán)重腎衰竭患者，并可治療高鈣透析治療：適用于嚴(yán)重腎衰竭患者，并可治療高鈣血癥危象。血癥危象。血漿置換：理論上快速去除循環(huán)中的異常球蛋白及血漿置換：理論上快速去除循環(huán)中的異常球蛋白及其輕鏈，減輕其輕鏈，減輕MM管型腎臟損害，改善和恢復(fù)腎功管型腎臟損害，改善和恢復(fù)腎功能有益。能有益。 高黏滯血癥高黏滯血癥病理分型病理分型腎穿指

50、征腎穿指征：絕大多數(shù)絕大多數(shù)MM以經(jīng)典管型腎病為主，不需要對(duì)每一位以經(jīng)典管型腎病為主，不需要對(duì)每一位MM腎損害患者實(shí)行腎穿刺；腎損害患者實(shí)行腎穿刺； 腎小球損害為主，伴白蛋白尿腎小球損害為主，伴白蛋白尿1g/24h； 出現(xiàn)病因、病理難以臨床推斷的腎性急性腎衰竭。出現(xiàn)病因、病理難以臨床推斷的腎性急性腎衰竭。病理分型病理分型1.cast nephropathy CastN2.renal amyloidosis ALD3.light chain deposition LCDD4.chronic interstitial nephritis CIN1.管型腎病管型腎病 光鏡光鏡管型伴周圍巨細(xì)胞反應(yīng)，其

51、多見于遠(yuǎn)曲小管和集合管；管型伴周圍巨細(xì)胞反應(yīng)，其多見于遠(yuǎn)曲小管和集合管；大而致密、多為分層、數(shù)處斷裂，呈折光、透亮的蛋白管型；大而致密、多為分層、數(shù)處斷裂，呈折光、透亮的蛋白管型；異物多核巨細(xì)胞異物多核巨細(xì)胞遠(yuǎn)端腎小管變性、壞死或萎縮；遠(yuǎn)端腎小管變性、壞死或萎縮；遠(yuǎn)端小管常擴(kuò)張、上皮細(xì)胞扁平，偶見上皮細(xì)胞剝脫和遠(yuǎn)端小管常擴(kuò)張、上皮細(xì)胞扁平，偶見上皮細(xì)胞剝脫和TBMTBM斷裂；斷裂；腎小管、腎間質(zhì)內(nèi)可有鈣鹽、尿酸鹽沉積；腎小管、腎間質(zhì)內(nèi)可有鈣鹽、尿酸鹽沉積； 間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、纖維化。間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、纖維化。較少見骨髓瘤細(xì)胞浸潤。較少見骨髓瘤細(xì)胞浸潤。熒光免疫熒光免疫管型部位可見管型部位可見或

52、或鏈、白蛋白、鏈、白蛋白、THP沉積，沉積，亦可見亦可見IgG、部分、部分IgA、IgM、補(bǔ)體沉積、補(bǔ)體沉積. 電鏡電鏡管型一般由許多呈絲狀扁長形或菱形結(jié)晶組成；管型一般由許多呈絲狀扁長形或菱形結(jié)晶組成；有時(shí)出現(xiàn)細(xì)小顆粒狀電子致密物。有時(shí)出現(xiàn)細(xì)小顆粒狀電子致密物。2.腎淀粉樣變性腎淀粉樣變性大體大體腎臟體積正?；蛟龃螅|(zhì)堅(jiān)硬，腎臟體積正常或增大，質(zhì)堅(jiān)硬，顏色蒼白，表面呈顆粒狀。顏色蒼白，表面呈顆粒狀。淀粉樣變性腎病時(shí)腎臟增大，腎臟大小變化與淀粉樣蛋白的量成反比。淀粉樣變性腎病時(shí)腎臟增大，腎臟大小變化與淀粉樣蛋白的量成反比。光鏡光鏡 不同程度的系膜基質(zhì)增生，但無明顯系膜細(xì)胞增生；不同程度的系膜基質(zhì)增生，但無明顯系膜細(xì)胞增生； 腎小球基底膜表現(xiàn)為節(jié)段性、不規(guī)則增厚，銀染可見腎小球基底膜表現(xiàn)為節(jié)段性、不規(guī)則增厚，銀染可見羽毛狀釘突形成；羽毛狀釘突形成； 腎小動(dòng)脈管壁增厚腎小動(dòng)脈管壁增厚 。 出現(xiàn)不定形的、無細(xì)胞成分的、淡紅色嗜酸性物質(zhì)沉積出現(xiàn)不定形的、無細(xì)胞成分的、淡紅色嗜酸性物質(zhì)沉積 剛果紅染色成磚紅色，經(jīng)高錳酸鉀處理后仍陽性，剛果紅染色成磚紅色，經(jīng)高錳酸鉀處理后仍陽性， 偏振光下呈特有的蘋果綠色雙折光；偏振光下呈特有的蘋果綠色雙折光； HE HE染色呈染色呈無結(jié)構(gòu)