AKI新進展在糖肽類抗生素選擇中的運用

1、AKI新進展在糖肽類抗生素選擇中的運用目錄vAKI診斷和分期診斷和分期vAKI的流行病學(xué)和高危因素的流行病學(xué)和高危因素vAKI的處理原則的處理原則v抗耐藥抗耐藥G+球菌藥物與球菌藥物與AKIv 第二次世界大戰(zhàn)第一次報道，朝鮮戰(zhàn)爭血液透析v疾病病因譜的變化 發(fā)達國家醫(yī)院獲得性ARF發(fā)病率增加 老年人ARF的發(fā)病率是年輕人的5倍 ICU的ARF發(fā)病率最高v發(fā)病率：無確切數(shù)據(jù)，100/10萬（區(qū)域性統(tǒng)計）v死亡率：總體死亡率50%左右v 面臨挑戰(zhàn)：重在預(yù)防、正確診斷、早期治療 背背 景景v近十年來，提出重新命名急性腎衰竭（急性腎衰竭（Acute Renal FailureAcute Renal Fa

2、ilure，ARFARF） 急性腎損傷（急性腎損傷（Acute Kidney InjuryAcute Kidney Injury，AKIAKI）v “衰竭（failure）” “損傷（injury）” 有些患者雖已發(fā)生不同程度的急性腎功能異常，但還未進有些患者雖已發(fā)生不同程度的急性腎功能異常，但還未進入腎衰竭階段入腎衰竭階段 v意義 更貼切地反映疾病的本質(zhì)更貼切地反映疾病的本質(zhì) 對于早期診斷和早期治療具有更積極的意義對于早期診斷和早期治療具有更積極的意義 AKI 的定義的定義 AKI 是指不超過是指不超過3個月的腎臟結(jié)構(gòu)或功能的異常，個月的腎臟結(jié)構(gòu)或功能的異常，包括血、尿、組織檢測或影像學(xué)方面

3、的腎損傷標(biāo)包括血、尿、組織檢測或影像學(xué)方面的腎損傷標(biāo)志物的異常或腎小球濾過率小于志物的異?；蚰I小球濾過率小于60ml/(min1.73m2）AKIN Organizing Committee 2005Hoste EA et al. Critical Care.10(3):1-10,2006Rabb H. J Am Soc Nephrol 17:604-606,2006AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷標(biāo)準(zhǔn) 腎功能在腎功能在48小時內(nèi)突然降低小時內(nèi)突然降低至少兩次Scr升高絕對值0.3mg/dl（26.5umol/L）Scr較前升高50% 持續(xù)持續(xù)6 6小時以上尿量小時以上尿量 0.5ml/kg/h符合下列

4、條件之一：單獨應(yīng)用尿量的改變作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時，需要除外尿路梗阻或其他可導(dǎo)致尿量減少的原因AKIN Organizing Committee 2005AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)v2012年KDIGO（kidney Disease Improving Global Outcomes)發(fā)布了最新的、全球統(tǒng)一的AKI診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)vAKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有以下任一情況，可診斷為AKI： 在在48小時內(nèi)，小時內(nèi)，SCr(血清肌酐）增加血清肌酐）增加0.3mg/dl(26.5mol/l) 或，已知或推測在之前的或，已知或推測在之前的7天內(nèi)，天內(nèi)，SCr增加到基線值的增加到基線值的1.5倍（即：增加基線值的倍（

5、即：增加基線值的50%及以上）及以上） 尿量尿量0.5ml/kg/h,持續(xù)達持續(xù)達6小時小時1，KDIGO AKI指南AKI的分期v2012年年KDIGO發(fā)布的最新發(fā)布的最新AKI的分期診斷標(biāo)準(zhǔn)：的分期診斷標(biāo)準(zhǔn)：分期 SCr 尿量基線值的1.5-1.9倍或增加0.3mg/dl(26.5mol/l)0.5ml/kg/h,持續(xù)6-12小時2是基線值的2.0-2.9倍0.5ml/kg/h,持續(xù)時間12小時3是基線值的倍或血清肌酐增加到4.0mg/dl(353.6mol/l)或開始腎替代治療(RRT)或在年齡18歲患者,eGFR下降至35ml/分/1.73m 250%50%v預(yù)后不佳預(yù)后不佳 ICUI

6、CU透析病人即使存活，透析病人即使存活，25%25%在在3 3年內(nèi)進展至年內(nèi)進展至ESRDESRD重癥病人主要器官功能損傷的發(fā)生率Murugan R, Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 2011AKI的流行病學(xué)-1v AKI發(fā)病率高，死亡率高：發(fā)病率高，死亡率高： 源自美國的資料顯示： 最近10年，在美國，人群AKI發(fā)生率為：6/10,000- 50/10,000人人 住院患者AKI發(fā)生率為：1700萬/年，其中高危住院患者（如：急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、心臟手術(shù)以及重度感染患者等）AKI的發(fā)生率高達：10-25% ICU的發(fā)病率高達：30-67.2%。因AKI而需要

7、RRT（替代腎臟治療）的患者死亡率可高達：62.8% 1，KDIGO AKI指南AKI的流行病學(xué)的流行病學(xué)-2v AKI AKI發(fā)病率高，死亡率高：發(fā)病率高，死亡率高： 源自中國國家健康統(tǒng)計中心的全國醫(yī)院出院調(diào)查結(jié)果顯示：從1979-2002年，急性腎損傷（急性腎衰竭）的發(fā)生率是逐年遞增，從1979年醫(yī)院病例的0.1%增加到2002年醫(yī)院病例的2%2%住院死亡患者中急性腎衰的比例也是逐年遞增，由1979年的1.5%，增至2002年的15.7%15.7%v除此之外除此之外,AKI,AKI患者住院時間更長患者住院時間更長, ,醫(yī)療花費也更高醫(yī)療花費也更高AKI的危險因素v 當(dāng)患者暴露于當(dāng)患者暴露于

8、AKI的損傷因素下或的損傷因素下或AKI易感性因素增加，使得患者發(fā)生易感性因素增加，使得患者發(fā)生AKI的風(fēng)險明顯增加的風(fēng)險明顯增加1v 具有具有AKI損傷因素和或易感因素的患者為高風(fēng)險患者損傷因素和或易感因素的患者為高風(fēng)險患者v 具體的具體的AKI損傷因素和易感因素如下：損傷因素和易感因素如下：導(dǎo)致非特異性AKI的損傷因素和易感因素1損傷因素易感因素膿毒血癥脫水狀態(tài)或容量不足危重疾病高齡循環(huán)性休克女性燒傷黑種人創(chuàng)傷CKD (慢性腎臟疾病)心臟外科手術(shù)(尤其是CPB*)慢性疾病(心臟,肺和肝臟)非心臟大手術(shù)糖尿病腎毒性藥物癌癥放射對比劑貧血植物和動物毒素*CPB: 心肺分流術(shù)AKI和AKI高風(fēng)險

9、患者管理原則v由于目前沒有特異性治療措施可以逆轉(zhuǎn)由于目前沒有特異性治療措施可以逆轉(zhuǎn)AKI，所以，早期，所以，早期的識別和管理至關(guān)重要的識別和管理至關(guān)重要v實際上，識別處于實際上，識別處于AKI風(fēng)險的或有前期臨床表現(xiàn)的風(fēng)險的或有前期臨床表現(xiàn)的AKI患者，患者，比已經(jīng)確診為比已經(jīng)確診為AKI患者有更好的臨床結(jié)局患者有更好的臨床結(jié)局AKI和AKI高風(fēng)險患者總的管理原則vKDIGO的的AKI指南，推薦了針對指南，推薦了針對AKI各期及高風(fēng)險患者總的管理原各期及高風(fēng)險患者總的管理原則則1，KDIGO AKI指南AKI其它治療原則-能量與蛋白質(zhì)v危重病人的胰島素治療目標(biāo)為：血糖危重病人的胰島素治療目標(biāo)為：

10、血糖6.11-8.27 mmol/l vAKI任何分期的總能量攝入：任何分期的總能量攝入：20-30 kcal/kg/d v不要為了避免或延遲開始不要為了避免或延遲開始RRT而限制蛋白攝入而限制蛋白攝入 v建議：建議： 非高分解、不需透析的AKI病人攝入蛋白質(zhì) 發(fā)生AKI并行RRT治療的病人為1.0-1.5 g/kg/d 行CRRT（持續(xù)腎臟替代治療）及高分解狀態(tài)的病人最高達到1.7 g/kg/d v優(yōu)先使用胃腸方式對優(yōu)先使用胃腸方式對AKI病人提供營養(yǎng)病人提供營養(yǎng)1，KDIGO AKI指南AKI其它治療原則-擴容與利尿v存在存在AKI風(fēng)險或已經(jīng)發(fā)生風(fēng)險或已經(jīng)發(fā)生AKI的病人，在沒有失血性休克

11、的證的病人，在沒有失血性休克的證據(jù)時，建議使用等張晶體液而不是膠體液（白蛋白或淀粉類液據(jù)時，建議使用等張晶體液而不是膠體液（白蛋白或淀粉類液體）作為擴張血容量的起始治療體）作為擴張血容量的起始治療 v推薦不要使用利尿劑預(yù)防推薦不要使用利尿劑預(yù)防AKIv除治療高容量負(fù)荷外，建議不要使用利尿劑來治療除治療高容量負(fù)荷外，建議不要使用利尿劑來治療AKI 1，KDIGO AKI指南AKI其它治療原則-藥物治療v推薦不使用低劑量多巴胺預(yù)防或治療推薦不使用低劑量多巴胺預(yù)防或治療AKIv建議不使用非諾多泮來預(yù)防或治療建議不使用非諾多泮來預(yù)防或治療AKIv建議不使用心房鈉尿肽預(yù)防或治療建議不使用心房鈉尿肽預(yù)防或

12、治療AKI v推薦不使用重組人胰島素樣生長因子（推薦不使用重組人胰島素樣生長因子（rhIGF-1）預(yù)防或治療）預(yù)防或治療AKI v建議對低血壓的重癥病人不要使用乙酰半胱氨酸（建議對低血壓的重癥病人不要使用乙酰半胱氨酸（NAC）來預(yù)防來預(yù)防AKI v推薦不使用口服或靜脈推薦不使用口服或靜脈NAC預(yù)防術(shù)后預(yù)防術(shù)后AKI 1，KDIGO AKI指南AKI其它治療原則-如何選擇氨基糖苷類抗生素v建議盡量不要使用氨基糖苷類藥物治療感染建議盡量不要使用氨基糖苷類藥物治療感染v建議穩(wěn)定狀態(tài)、正常腎功能病人，氨基糖苷類藥物治療采建議穩(wěn)定狀態(tài)、正常腎功能病人，氨基糖苷類藥物治療采用每日單次劑量，而非每日多次劑量

13、用每日單次劑量，而非每日多次劑量v建議對每日單次劑量給予氨基糖苷類藥物超過建議對每日單次劑量給予氨基糖苷類藥物超過48小時的病人，小時的病人，進行血藥濃度監(jiān)測進行血藥濃度監(jiān)測v建議適當(dāng)時局部用藥代替靜脈用藥建議適當(dāng)時局部用藥代替靜脈用藥 1，KDIGO AKI指南抗耐藥G+球菌藥物與AKI關(guān)系v糖肽類與糖肽類與AKI關(guān)系關(guān)系v斯沃斯沃與與AKI關(guān)系關(guān)系糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關(guān)系v 糖肽類腎毒性機制，雖沒有完全闡明，但有許多研究進行了探索，以萬糖肽類腎毒性機制，雖沒有完全闡明，但有許多研究進行了探索，以萬古霉素為例：古霉素為例：萬古霉素腎毒性機制 動物研究提示3通過萬古霉素的積聚，導(dǎo)致近端腎小

14、管細(xì)胞壞死動物研究：氧化應(yīng)激可能是萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)病機制的基礎(chǔ)4研究發(fā)現(xiàn)：在萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性與補體激活之間有關(guān)聯(lián)5研究證明：糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質(zhì)部分53，A. Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.4,Dieterich C et al. Toxicol Sci. 2009 Jan;107(1):258-69. Epub 2008 Oct 16.5,Le Moyec L et al. Crit Care Med. 2002 Jun;30(6):1242-5.糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關(guān)系最新版希

15、氏內(nèi)科學(xué)(24版),認(rèn)為萬古霉素腎毒性與急性間質(zhì)性腎炎相關(guān)66，Lee Goldman,ANDREW I SCHAFER, CECIL MEDICINE 24th.萬古霉素腎毒性增加的危險因素萬古霉素腎毒性增加的危險因素萬古霉素治療時間是誘發(fā)腎毒性的重要因素有研究顯示：超過10天的治療，腎毒性發(fā)生率由12%增加至22%另有研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)萬古霉素達到高谷濃度（15-20mg/l）時，隨著萬古霉素治療時間的延長，腎毒性的風(fēng)險遞增：7天，腎毒性發(fā)生率6%；8-14天，腎毒性發(fā)生率：21%；14天，腎毒性發(fā)生率30%其它情況萬古霉素誘發(fā)腎毒性的危險因素包括：萬古霉素大劑量使用 高谷濃度水平 入住ICU

16、高APACHE(急性 生理學(xué)和慢性健康) 評分 應(yīng)用血管加壓藥 肥胖ICU多種危險因素伴隨情況下萬古霉素毒性增加與其用藥劑量有關(guān)： 來自各種研究的回顧性數(shù)據(jù)顯示： 共307例患者被評估，在沒有其它腎毒性危險因素情況下，應(yīng)用大劑量萬古霉素的患者，腎毒性發(fā)生率為6.6%,應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量萬古霉素的患者腎毒性發(fā)生率為 沒有其它腎毒性危險因素的情況下 現(xiàn)有研究提示,萬古霉素腎毒性風(fēng)險增加的因素如下3：3，A. Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（20112011版）版）基于eGFR的公式法

17、：Cockcraft-Gault公式 (140-age) x 體重 x 0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86 x Scr-1.164 x 年齡-0.203 x 0.74(女性)20052005年急性腎損傷的年急性腎損傷的RIFLERIFLE標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)RiskInjuryFailureLossESRD短期內(nèi)(1-7天)GFR下降25%或Scr升高1.5倍持續(xù)24h以上急腎衰不可逆或持續(xù)4周 ESRD3月 UO0.5/ml/kg/h超過24h無尿超過12hUO0.5/ml/kg/h超過12小時尿量相對于入量有所減少UO50%或Scr升高2倍校正的血肌酐或GFR 下降75%

18、或Scr升高3倍或Scr增加0.5mg/d并超過4mg/dlv基線的血肌酐值和基線的血肌酐值和GFRGFR較難獲得，較難獲得，ADQIADQI推薦使用推薦使用MDRDMDRD公式來評估公式來評估GFRGFR，不適用于，不適用于AKIAKIBagshaw SM, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1203-10Ostermann M, et al. Crit Care Med 2007, 35:1837-43v研究發(fā)現(xiàn)，血肌酐輕微的變化，即便未達到研究發(fā)現(xiàn)，血肌酐輕微的變化，即便未達到RiskRisk分級，也與分級，也與死亡率增高密切關(guān)聯(lián)死亡率增高密

19、切關(guān)聯(lián)Chertow GM , et al.JASN 2005(16):33653370v6h6h和和12h12h的尿量在回顧性資料中難以獲得，給研究帶來了困難。的尿量在回顧性資料中難以獲得，給研究帶來了困難。而尿量計算在實際應(yīng)用中難以得到精確數(shù)據(jù)而尿量計算在實際應(yīng)用中難以得到精確數(shù)據(jù)Ricci Z Kidney Int 2008,73:538-546Hoste EA, et al Curr Opin Crit Care 2006, 12:531-537關(guān)于RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的爭議萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（20112011版）版）基于SCr的公式法：Cockcra

20、ft-Gault公式 (140-age) x 體重 x 0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86 x Scr-1.164 x 年齡-0.203 x 0.74(女性)萬古霉素萬古霉素 MIC creep MIC creep vVRSA不多見，歐洲細(xì)菌監(jiān)測網(wǎng)（不多見，歐洲細(xì)菌監(jiān)測網(wǎng)（EARSS）2008數(shù)據(jù)顯示有數(shù)據(jù)顯示有9株株VISA和和2株株VRSA。v一些監(jiān)測研究表明，萬古霉素一些監(jiān)測研究表明，萬古霉素MIC增高，逼近敏增高，逼近敏感高限感高限v一些研究表明：一些研究表明：hVISA感染相比感染相比VSSA，有更多，有更多的并發(fā)癥和更差的臨床結(jié)局；而萬古霉素的并發(fā)癥和

21、更差的臨床結(jié)局；而萬古霉素MIC的的升高與升高與hVISA的出現(xiàn)相關(guān)。的出現(xiàn)相關(guān)。萬古霉素萬古霉素 MIC creepMIC creepv不是所有的監(jiān)測數(shù)據(jù)都證實不是所有的監(jiān)測數(shù)據(jù)都證實MIC creep，可能有，可能有地域差異地域差異vBMD和和Etest方法結(jié)果有差異，后者更多用于臨方法結(jié)果有差異，后者更多用于臨床，但其檢測值相比床，但其檢測值相比BMD要高一倍。自動檢測方要高一倍。自動檢測方法也在廣泛使用，但很難精確的檢測出法也在廣泛使用，但很難精確的檢測出MIC2mg/Lv有研究表明，之前使用過萬古霉素，可能導(dǎo)致菌株有研究表明，之前使用過萬古霉素，可能導(dǎo)致菌株對糖肽類敏感性下降，從而對

22、達托霉素敏感性下降對糖肽類敏感性下降，從而對達托霉素敏感性下降Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886*一項自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學(xué)中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監(jiān)測結(jié)果糖肽類藥物與糖肽類藥物與AKI關(guān)系關(guān)系v 臨床研究顯示：萬古霉素和替考拉寧治療臨床研究顯示：萬古霉素和替考拉寧治療MRSA感染，兩組患者均有感染，兩組患者均有AKI發(fā)生，發(fā)生， 且萬古霉素發(fā)生率且萬古霉素發(fā)生率高于替考拉寧高于替考拉寧7總病例數(shù)N=33例AKI發(fā)生率：45.5%總病例數(shù)N=157例AKI發(fā)生率：17.2%一項由

23、臺北醫(yī)學(xué)院WAN-CHEN SHEN,等人進行的研究，目的是根據(jù)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)評估萬古霉素和替考拉寧的腎毒性研究納入2003-2008年MRSA菌血癥患者，33例接受萬古霉素，157例接受替考拉寧治療結(jié)果如圖。AKI發(fā)生率%AKI發(fā)生率%7,Shen WC et al.Nephrology(Carlton). 2011 Nov;16(8):697-703.斯沃與AKI的關(guān)系斯沃:治療耐藥G+菌療效卓越,腎臟安 全性突出, 是治療ICU 各期AKI及高?；颊?耐藥G+菌感染的理想選擇斯沃腎臟安全性突出v 斯沃斯沃 為全新作用機制的噁唑烷酮類合成抗菌藥為全新作用機制的噁唑烷酮類合成抗菌藥v 斯沃斯

24、沃 在體內(nèi)代謝為腎與非腎雙通道排泄在體內(nèi)代謝為腎與非腎雙通道排泄v 有研究證明：斯沃有研究證明：斯沃 在腎功能不全時的主要在腎功能不全時的主要PKPK（藥代動力學(xué)）參數(shù)沒有明顯變（藥代動力學(xué)）參數(shù)沒有明顯變化化8 8本研究24位成年人分為4組，均給予單一劑量利奈唑胺600mg, 研究其PK參數(shù)的變化情況分組情況為：1組：健康志愿者，無腎功能損害（CLCR80ml/min).組2：中度腎損害的非透析患者（ CLCR40-80ml/min），組3：重度腎損害的非透析患者（ CLCR10-39ml/min ），4組：維持血液透析的終末期腎病結(jié)果顯示：Cmax, T max, AUC 0- ,Vd和C

25、L TOTAL 在腎功能減退患者中沒有變化；CLR （腎排泄途徑） 減少，但 CLNR(非腎排泄途徑）增加,因此,建議腎功不全患者無需調(diào)整劑量 8.Alasdair P. MacGowan. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, Suppl. S2, ii17ii25. v有臨床研究顯示：斯沃有臨床研究顯示：斯沃 治療治療ICUICU腎衰感染患者，未出現(xiàn)斯沃腎衰感染患者，未出現(xiàn)斯沃 相關(guān)的腎損傷相關(guān)的腎損傷1010斯沃腎臟安全性突出抗菌藥相關(guān)腎損傷發(fā)生率一項多中心、回顧性對照性隊列研究，目的是評估利奈唑胺和萬古霉素對ICU腎衰患者腎功能的影響。研究對入住ICU的確診或疑似多重耐藥G+球菌感染的腎衰患者，分別接受利奈唑胺（79例）和萬古霉素（68例）治療，其對ICU腎衰患者腎功能影響的評估結(jié)果如圖10,Rodriguez Colomo O, et al. Eur J Clin Micro