第八章化學(xué)致癌作用ChemicalCarcinogenesis

1、第八章化學(xué)致癌作用ChemicalCarcinogenesis1、There are more than 100 types of cancers; any part of the body can be affected. 2、In 2005, 7.6 million people died of cancer - 13% of the 58 million deaths worldwide. 3、More than 70% of all cancer deaths occur in low and middle income countries. 4、Worldwide, the 5 mo

2、st common types of cancer that kill men are (in order of frequency): lung, stomach, liver, colorectal and oesophagus. 10 facts about cancer 10 facts about cancer5、Worldwide, the 5 most common types of cancer that kill women are (in the order of frequency): breast, lung, stomach, colorectal and cervi

3、cal. 6、Tobacco use is the single largest preventable cause of cancer in the world. 7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer. 8、A third of cancers could be cure

4、d if detected early and treated adequately. 9、All patients in need of pain relief could be helped if current knowledge about pain control and palliative care were applied. 10、40% of cancer could be prevented, mainly by not using tobacco, having a healthy diet, being physically active and preventing

5、infections that may cause cancer.10 facts about cancer Based on projections, cancer deaths will continue to rise with an estimated 9 million people dying from cancer in 2015, and 11.4 million dying in 2030. The Constitution of Causes of Death (USA，2000)Causes of deathMale（%）Female（%）Disease of the c

6、irculatory system37.1941.09Malignant neoplasms24.2921.78Diabetes metllitus2.633.08Accidents and adverse effects5.542.91Mental disorders1.502.31Infectious and parasitic disease2.702.22 others26.1526.611957、1984、1999、2004年我國城市主要疾病死因構(gòu)成比及死因順位年我國城市主要疾病死因構(gòu)成比及死因順位順順位位1957198419992004死死 因因比例比例(%)死死 因因比例比例(%

7、)死死 因因比例比例(%)死因死因比例比例（%）1呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)16.86心臟病心臟病22.65腦血管病腦血管病22.28惡性腫瘤惡性腫瘤27.232傳染病傳染病7.93腦血管病腦血管病21.13惡性腫瘤惡性腫瘤21.66腦血管病腦血管病18.473肺結(jié)核肺結(jié)核7.51惡性腫瘤惡性腫瘤21.11心臟病心臟病16.37心臟病心臟病17.234消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)7.31呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)8.79呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)15.28呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)12.775心臟病心臟病6.61消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)4.32意外傷害意外傷害6.52損傷中毒損傷中毒6.56 chemical carcinogen A carcinog

8、en is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物 能引起動物和人類腫瘤，增加其能引起動物和人類腫瘤，增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。發(fā)病率或死亡率的化合物。n

9、chemical carcinogenesis The induction or enhancement of neoplasia by chemicals.n化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌作用 指化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起正常指化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起正常細胞發(fā)生良、惡性腫瘤的過程。細胞發(fā)生良、惡性腫瘤的過程。Measurement of Carcinogenesis ：nFrequency of 1 or several types of tumors also seen in the controlsnNumber of tumors compared to controlsnDevelopment of

10、tumors not seen in controlsnOccurrence of tumors earlier in time than after exposure in the controls&按作用結(jié)果分類按作用結(jié)果分類&按作用機制分類按作用機制分類& 按作用結(jié)果分類按作用結(jié)果分類 國際癌癥研究中心（國際癌癥研究中心（IARC）nGroup 1：Human Carcinogen：Sufficient evidence in humans （clear casual relationship between exposure and cancer）. Examp

11、les：aflatoxin，benzene nGroup 2： (two classifications):wGroup 2A： Probable Human Carcinogen ：limited evidence in humans . Examples：PCBs， second-hand smoke（passive smoke）wGroup 2B： Possible Human Carcinogen ：no evidence in humans but sufficient evidence in animals化學(xué)致癌物分類化學(xué)致癌物分類nGroup 3： Not Classifiab

12、le as a Carcinogen：limited evidence in animals in the absence of human data. Examples：styrene，urethane.nGroup 4：Not a Human Carcinogen：negative evidence for carcinogenicity in at least 2 species. Human evidence is usually derived from occupational or accidental exposure. Example：asbestos（miners）.化學(xué)致

13、癌物按作用結(jié)果分類（化學(xué)致癌物按作用結(jié)果分類（IARC分類）分類）分類分類19871994199720002004前后增加前后增加Group 1506374789545Group 2 Group 2A375056636629Group 2B15920922523524182Group 3381452480483497116Group 4111110小計小計628775836861901272IARC評價的各類致癌因素的數(shù)量變化評價的各類致癌因素的數(shù)量變化 化學(xué)致癌物按作用結(jié)果分類化學(xué)致癌物按作用結(jié)果分類& 按作用機制分類按作用機制分類遺傳毒性致癌物（遺傳毒性致癌物（genotoxic

14、carcinogens ）指進指進入細胞后與入細胞后與DNADNA共價結(jié)合，引起機體遺傳物質(zhì)改共價結(jié)合，引起機體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變發(fā)生的化學(xué)物質(zhì)。變，導(dǎo)致癌變發(fā)生的化學(xué)物質(zhì)。大多數(shù)化學(xué)致癌大多數(shù)化學(xué)致癌物物直接致癌物直接致癌物（direct carcinogens）間接致癌物間接致癌物（indirect carcinogens）化學(xué)致癌物分類化學(xué)致癌物分類 遺傳毒性致癌物遺傳毒性致癌物直接致癌物（直接致癌物（direct carcinogen） 這類化合物進這類化合物進入機體后，不需體內(nèi)代謝活化而直接與細胞生物入機體后，不需體內(nèi)代謝活化而直接與細胞生物大分子（大分子（DNADNA，RNAR

15、NA，蛋白質(zhì)）作用而誘導(dǎo)細胞癌，蛋白質(zhì)）作用而誘導(dǎo)細胞癌變。變。 各種致癌性烷化劑和金屬致癌物各種致癌性烷化劑和金屬致癌物化學(xué)致癌物按作用機制分類化學(xué)致癌物按作用機制分類遺傳毒性致癌物遺傳毒性致癌物間接致癌物（間接致癌物（indirect carcinogen） 這類化合物這類化合物進入機體后需經(jīng)細胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶代進入機體后需經(jīng)細胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶代謝活化后才具有致癌性。謝活化后才具有致癌性。 多環(huán)芳烴類、芳香胺類、亞硝胺類、致癌性多環(huán)芳烴類、芳香胺類、亞硝胺類、致癌性霉菌毒素和某些食物的熱裂解產(chǎn)物等霉菌毒素和某些食物的熱裂解產(chǎn)物等化學(xué)致癌物按作用機制分類化學(xué)致癌物按作用機制分

16、類前致癌物前致癌物近致癌物近致癌物終致癌物終致癌物代謝酶代謝酶代謝酶代謝酶前致癌物（前致癌物（precarcinogen）未經(jīng)代謝活化的間未經(jīng)代謝活化的間接致癌物；接致癌物；近致癌物近致癌物（proximate carcinogen ）在體內(nèi)經(jīng)過在體內(nèi)經(jīng)過初步代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑但壽命短暫的初步代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑但壽命短暫的間接致癌物；間接致癌物；終致癌物（終致癌物（ultimate carcinogen） 近致癌物進近致癌物進一步代謝活化，轉(zhuǎn)變?yōu)閹д姾傻挠H電子物一步代謝活化，轉(zhuǎn)變?yōu)閹д姾傻挠H電子物質(zhì)，能與質(zhì)，能與DNADNA發(fā)生反應(yīng)。發(fā)生反應(yīng)。非遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物（no

17、ngenotoxic carcinogens）也稱外遺傳性致癌物（也稱外遺傳性致癌物（epigenetic carcinogen），），指不作用于機體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物。主要是指不作用于機體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物。主要是促進細胞過度增殖。促進細胞過度增殖。 促癌劑、免疫抑制劑、石棉、激素促癌劑、免疫抑制劑、石棉、激素化學(xué)致癌物按作用機制分類化學(xué)致癌物按作用機制分類第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)致癌物的代謝活化化學(xué)致癌物的代謝活化 化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物機體機體相反應(yīng)相反應(yīng)（phase reaction）相反應(yīng)相反應(yīng)（phase reaction）氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)（oxidation）還原反應(yīng)還原反應(yīng)（red

18、uction）水解反應(yīng)水解反應(yīng)(hydrolysis）與谷胱甘肽結(jié)合與谷胱甘肽結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合與硫酸結(jié)合與硫酸結(jié)合黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1）肝臟代謝肝臟代謝 脫甲基、羥化、環(huán)氧化反應(yīng)脫甲基、羥化、環(huán)氧化反應(yīng)羥化代謝產(chǎn)物羥化代謝產(chǎn)物 與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸結(jié)合與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸結(jié)合 由尿和膽汁排出由尿和膽汁排出環(huán)氧化反應(yīng)產(chǎn)物環(huán)氧化反應(yīng)產(chǎn)物 終致癌物黃曲霉毒素終致癌物黃曲霉毒素B1B1，2 2，3-3-環(huán)氧化物環(huán)氧化物 可與可與DNA DNA 脫氧脫氧鳥嘌呤第鳥嘌呤第7 7位位N N結(jié)合結(jié)合 形成加合物形成加合物化學(xué)致癌物的代謝活化

19、化學(xué)致癌物的代謝活化Bay regionK- region多環(huán)芳烴（多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH） 苯并（苯并（a）芘）芘 benzo ( a ) pyrene，BP代謝代謝 羥化、環(huán)氧化反應(yīng)羥化、環(huán)氧化反應(yīng)羥化代謝羥化代謝 產(chǎn)物與谷胱甘肽結(jié)合排出產(chǎn)物與谷胱甘肽結(jié)合排出環(huán)氧化反應(yīng)環(huán)氧化反應(yīng) 主要終致癌物主要終致癌物7 7，8-8-二醇二醇9 9，10-10-環(huán)氧苯并（環(huán)氧苯并（a）芘可與）芘可與DNADNA結(jié)合結(jié)合化學(xué)致癌物的代謝活化化學(xué)致癌物的代謝活化N-亞硝胺（亞硝胺（nitrosamines） 二甲基亞硝胺二甲基亞硝胺 （dimeth

20、ynitrosamine DMA）代謝代謝 脫甲基、脫亞硝基反應(yīng)脫甲基、脫亞硝基反應(yīng)脫亞硝基代謝脫亞硝基代謝 P450P450催化下生成醛和胺催化下生成醛和胺脫甲基代謝脫甲基代謝 終致癌物甲基碳賓離子終致癌物甲基碳賓離子 可使核酸和蛋白質(zhì)的親核部位甲基化可使核酸和蛋白質(zhì)的親核部位甲基化化學(xué)致癌物的代謝活化化學(xué)致癌物的代謝活化 化學(xué)致癌物的代謝特點：化學(xué)致癌物的代謝特點：n以氧化過程為主，形成的終致癌物具有親電子性，能與以氧化過程為主，形成的終致癌物具有親電子性，能與DNADNA結(jié)合，造成結(jié)合，造成DNADNA損傷，引起突變，誘發(fā)腫瘤損傷，引起突變，誘發(fā)腫瘤n可在多種組織、器官中進行，具有組織器

21、官特異性，主要以可在多種組織、器官中進行，具有組織器官特異性，主要以肝臟為主肝臟為主n人和動物對化學(xué)致癌物的代謝在種屬、品系、家族和個體上人和動物對化學(xué)致癌物的代謝在種屬、品系、家族和個體上的差異與遺傳因素決定的代謝酶系的多態(tài)性有關(guān)，致癌物代的差異與遺傳因素決定的代謝酶系的多態(tài)性有關(guān)，致癌物代謝酶的活性因人而異，個體間可相差謝酶的活性因人而異，個體間可相差30-10030-100倍，個別的甚至倍，個別的甚至可以達到可以達到10001000倍倍化學(xué)致癌物的代謝活化化學(xué)致癌物的代謝活化w化學(xué)致癌物與生物大分子的作用化學(xué)致癌物與生物大分子的作用w細胞程序性死亡與化學(xué)致癌細胞程序性死亡與化學(xué)致癌w化學(xué)

22、致癌的非遺傳機制化學(xué)致癌的非遺傳機制w化學(xué)致癌的多階段過程化學(xué)致癌的多階段過程第三節(jié)第三節(jié) 化學(xué)致癌作用機制化學(xué)致癌作用機制 wDNA加合物的形成加合物的形成n與與DNA形成加合物是啟動致癌作用的化合物的一個重要形成加合物是啟動致癌作用的化合物的一個重要特征特征nDNA加合物形成的后果取決于加合物在加合物形成的后果取決于加合物在DNA鏈上的位置鏈上的位置和加合物的性質(zhì)和加合物的性質(zhì)G（鳥嘌呤）（鳥嘌呤）-C（胞嘧啶）（胞嘧啶）N1（G）氫鍵氫鍵N3（C）加合物位于加合物位于G的的O6位置位置N2（G）氫鍵氫鍵N1（T）G（鳥嘌呤）（鳥嘌呤）-T（胸腺嘧啶）（錯配）（胸腺嘧啶）（錯配）化學(xué)致癌物

23、與生物大分子的作用化學(xué)致癌物與生物大分子的作用化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌作用 / 化學(xué)致癌機制化學(xué)致癌機制w癌基因、原癌基因與抑癌基因癌基因、原癌基因與抑癌基因n癌基因（癌基因（oncogene） 一類能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的基因，一類能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的基因，是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細胞癌變過程中起關(guān)鍵作是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細胞癌變過程中起關(guān)鍵作用。用。 癌基因激活或過量表達癌基因激活或過量表達 腫瘤發(fā)生腫瘤發(fā)生n原癌基因（原癌基因（proto-oncogene） 指機體內(nèi)正常細胞所具有的能致指機體內(nèi)正常細胞所具有的能致癌的遺傳信息。癌的遺傳信息。 原癌基因突變激活原癌

24、基因突變激活 癌基因癌基因 腫瘤發(fā)生腫瘤發(fā)生n抑癌基因（抑癌基因（anti-oncogene） 這類基因的作用方式和癌基因相反，這類基因的作用方式和癌基因相反，它們在正常細胞中起著抑制細胞增殖和促進分化的作用，又被它們在正常細胞中起著抑制細胞增殖和促進分化的作用，又被稱為腫瘤抑制基因（稱為腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 、腫瘤易感基因、腫瘤易感基因（tumor susceptibility gene）。）。 抑癌基因純合缺失或失活抑癌基因純合缺失或失活 細胞惡性轉(zhuǎn)化細胞惡性轉(zhuǎn)化 腫瘤發(fā)生腫瘤發(fā)生化學(xué)致癌機制化學(xué)致癌機制 / 化學(xué)致癌物與生物大分子的作用化學(xué)致癌物與生

25、物大分子的作用w蛋白質(zhì)加合物的形成蛋白質(zhì)加合物的形成 化學(xué)致癌物以原形的形式或以代謝產(chǎn)物的形式嵌入到蛋白質(zhì)化學(xué)致癌物以原形的形式或以代謝產(chǎn)物的形式嵌入到蛋白質(zhì)分子中，與蛋白質(zhì)共價結(jié)合形成化學(xué)致癌物分子中，與蛋白質(zhì)共價結(jié)合形成化學(xué)致癌物-蛋白質(zhì)加合物。蛋白質(zhì)加合物。n蛋白質(zhì)加合物與化學(xué)致癌作用蛋白質(zhì)加合物與化學(xué)致癌作用w化學(xué)致癌物與蛋白質(zhì)的結(jié)合是其轉(zhuǎn)運所必需的，使致癌物更化學(xué)致癌物與蛋白質(zhì)的結(jié)合是其轉(zhuǎn)運所必需的，使致癌物更易接近細胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)。易接近細胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)。w胞漿蛋白的改變可以影響細胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)的活性；胞漿蛋白的改變可以影響細胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)的活性；w某些蛋白質(zhì)，特別是核蛋白在細胞的

26、生長、增殖和分化的調(diào)某些蛋白質(zhì)，特別是核蛋白在細胞的生長、增殖和分化的調(diào)控方面起重要作用。控方面起重要作用。 蛋白質(zhì)加合物的水平升高與腫瘤發(fā)生的危險性增加有一蛋白質(zhì)加合物的水平升高與腫瘤發(fā)生的危險性增加有一定的聯(lián)系。定的聯(lián)系。化學(xué)致癌機制化學(xué)致癌機制 / 化學(xué)致癌物與生物大分子的作用化學(xué)致癌物與生物大分子的作用n蛋白質(zhì)加合物的類型蛋白質(zhì)加合物的類型 主要取決于致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、劑量及所主要取決于致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、劑量及所結(jié)合蛋白的特征、數(shù)量及機體狀態(tài)等因素結(jié)合蛋白的特征、數(shù)量及機體狀態(tài)等因素 活性致癌物與蛋白質(zhì)之間形成共價鍵的反應(yīng)都是親核活性致癌物與蛋白質(zhì)之間形成共價鍵的反

27、應(yīng)都是親核反應(yīng)，發(fā)生在致癌物的親電子中心與蛋白質(zhì)分子中親核反應(yīng)，發(fā)生在致癌物的親電子中心與蛋白質(zhì)分子中親核雜原子（親核集團）之間雜原子（親核集團）之間n參與形成加合物的蛋白質(zhì)參與形成加合物的蛋白質(zhì) 血紅蛋白血紅蛋白 血清白蛋白血清白蛋白 組蛋白組蛋白化學(xué)致癌物與生物大分子的作用化學(xué)致癌物與生物大分子的作用 / 蛋白質(zhì)加合物的形成蛋白質(zhì)加合物的形成wDNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)（蛋白質(zhì)交聯(lián)（DNA-Protein crosslinks，DPC）nDNA蛋白質(zhì)交聯(lián)的生化特性蛋白質(zhì)交聯(lián)的生化特性w正常細胞中存在著一定量的正常細胞中存在著一定量的DPCw外來因素直接或間接作用可誘導(dǎo)出超額的外來因素直接或間接作用

28、可誘導(dǎo)出超額的DPCwDPC的形成可能與染色體環(huán)錨于核蛋白基質(zhì)有關(guān)的形成可能與染色體環(huán)錨于核蛋白基質(zhì)有關(guān)wDPC可在染色體中結(jié)構(gòu)松散的基因組區(qū)域優(yōu)先形成，可在染色體中結(jié)構(gòu)松散的基因組區(qū)域優(yōu)先形成，這些基因正是臨近于核基質(zhì)結(jié)合點并具有轉(zhuǎn)錄活性的這些基因正是臨近于核基質(zhì)結(jié)合點并具有轉(zhuǎn)錄活性的序列序列化學(xué)致癌機制化學(xué)致癌機制 / 化學(xué)致癌物與生物大分子的作用化學(xué)致癌物與生物大分子的作用nDNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)形成的機制蛋白質(zhì)交聯(lián)形成的機制w羥基自由基是引發(fā)羥基自由基是引發(fā)DPC的重要因素，可見光的重要因素，可見光(有氧條件下有氧條件下)、電離輻射、化學(xué)氧化劑均可導(dǎo)致細胞內(nèi)過多的羥基自由基電離輻射、化學(xué)氧

29、化劑均可導(dǎo)致細胞內(nèi)過多的羥基自由基形成而引發(fā)形成而引發(fā)DNA和蛋白分子上的自由基反應(yīng)，從而導(dǎo)致和蛋白分子上的自由基反應(yīng)，從而導(dǎo)致DPCwDPC的形成與細胞內(nèi)巰基水平降低有關(guān)，這可能與巰基被的形成與細胞內(nèi)巰基水平降低有關(guān)，這可能與巰基被清除引起的巰基自由基升高有關(guān)清除引起的巰基自由基升高有關(guān)w有些化學(xué)物包括一些化學(xué)致癌物可直接介導(dǎo)蛋白質(zhì)的氨基有些化學(xué)物包括一些化學(xué)致癌物可直接介導(dǎo)蛋白質(zhì)的氨基酸殘基上的功能基團與酸殘基上的功能基團與DNA分子中的堿基共價結(jié)合，間接分子中的堿基共價結(jié)合，間接地誘導(dǎo)地誘導(dǎo)DNA損傷和蛋白質(zhì)氧化而引起損傷和蛋白質(zhì)氧化而引起DPC化學(xué)致癌物與生物大分子的作用化學(xué)致癌物與生

30、物大分子的作用 / DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)蛋白質(zhì)交聯(lián)nDNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)在化學(xué)致癌過程中的作用蛋白質(zhì)交聯(lián)在化學(xué)致癌過程中的作用wDPC一旦形成，就會對一旦形成，就會對DNA的構(gòu)象與功能產(chǎn)生嚴重影響的構(gòu)象與功能產(chǎn)生嚴重影響w與其他類型的與其他類型的DNA損傷相比，損傷相比，DPC較難修復(fù)，在較難修復(fù)，在DNA復(fù)復(fù)制過程中，易造成一些重要的基因如抑癌基因等丟失。制過程中，易造成一些重要的基因如抑癌基因等丟失。wDPC與某些外源化合物的致癌性有關(guān)。與某些外源化合物的致癌性有關(guān)?；瘜W(xué)致癌物與生物大分子的作用化學(xué)致癌物與生物大分子的作用 / DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)蛋白質(zhì)交聯(lián)wDNA損傷的修復(fù)損傷的修復(fù)n正常細胞

31、有正常細胞有DNA修復(fù)系統(tǒng)，使受損傷的修復(fù)系統(tǒng)，使受損傷的DNA分子迅速恢復(fù)分子迅速恢復(fù)正常，使細胞的遺傳穩(wěn)定性和正常功能得以保持而不致發(fā)生正常，使細胞的遺傳穩(wěn)定性和正常功能得以保持而不致發(fā)生惡變惡變n化學(xué)致癌物作用于機體能否引發(fā)癌癥既取決于它們對體內(nèi)生化學(xué)致癌物作用于機體能否引發(fā)癌癥既取決于它們對體內(nèi)生物大分子尤其是物大分子尤其是DNA的損傷，也取決于機體對損傷的損傷，也取決于機體對損傷DNA的的修復(fù)能力修復(fù)能力nDNA損傷修復(fù)缺陷在化學(xué)致癌機制中也起重要作用損傷修復(fù)缺陷在化學(xué)致癌機制中也起重要作用化學(xué)致癌機制化學(xué)致癌機制 / 化學(xué)致癌物與生物大分子的作用化學(xué)致癌物與生物大分子的作用w細胞凋

32、亡（細胞凋亡（apoptosis）的概念）的概念 一種不同于壞死的細胞死亡方式，即細胞在一定的生理或病理一種不同于壞死的細胞死亡方式，即細胞在一定的生理或病理條件下，遵循自身的程序，通過內(nèi)部機制的啟動，主要通過核酸內(nèi)條件下，遵循自身的程序，通過內(nèi)部機制的啟動，主要通過核酸內(nèi)切酶的激活，自己結(jié)束其生命過程。切酶的激活，自己結(jié)束其生命過程。 細胞程序性死亡（細胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）wPCD與腫瘤發(fā)生的關(guān)系與腫瘤發(fā)生的關(guān)系nPCD可能是消除突變細胞或癌變細胞的途徑之一可能是消除突變細胞或癌變細胞的途徑之一n啟動細胞要發(fā)展成可見腫瘤必須改變自身對于啟動細胞要

33、發(fā)展成可見腫瘤必須改變自身對于PCD的反應(yīng)，以的反應(yīng)，以便能逃脫這種清除便能逃脫這種清除n任何一種機制若能使經(jīng)致癌物損傷的細胞更多地存活下來，都會任何一種機制若能使經(jīng)致癌物損傷的細胞更多地存活下來，都會增加致癌的危險性增加致癌的危險性細胞凋亡與化學(xué)致癌細胞凋亡與化學(xué)致癌化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌作用 / 化學(xué)致癌機制化學(xué)致癌機制可促進基因型巳發(fā)生改變的細胞增生可促進基因型巳發(fā)生改變的細胞增生通過轉(zhuǎn)錄與翻譯改變基因的表達而起作用，對通過轉(zhuǎn)錄與翻譯改變基因的表達而起作用，對DNA的初級序的初級序列沒有影響列沒有影響不會造成遺傳物質(zhì)不會造成遺傳物質(zhì)DNA的損傷，但能通過促進細胞的分裂增的損傷，但能通過促進

34、細胞的分裂增殖而誘發(fā)腫瘤殖而誘發(fā)腫瘤n直接作用是指直接刺激細胞分裂的作用直接作用是指直接刺激細胞分裂的作用n間接作用是指某些非遺傳毒性致癌物，雖然沒有直接刺激細胞間接作用是指某些非遺傳毒性致癌物，雖然沒有直接刺激細胞分裂增殖的作用，但有明顯的細胞毒性，引起細胞變性壞死，分裂增殖的作用，但有明顯的細胞毒性，引起細胞變性壞死，機體細胞再生，從而間接刺激細胞的增殖，最終導(dǎo)致細胞惡變機體細胞再生，從而間接刺激細胞的增殖，最終導(dǎo)致細胞惡變及癌變及癌變化學(xué)致癌的非遺傳機制化學(xué)致癌的非遺傳機制化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌作用 / 化學(xué)致癌機制化學(xué)致癌機制w啟動階段啟動階段/引發(fā)階段引發(fā)階段 致癌物直接作用于致癌物直

35、接作用于DNA的初級序列，引起基因突變，使單個細的初級序列，引起基因突變，使單個細胞或少量細胞發(fā)生永久性的、不可逆的遺傳性改變，此種細胞稱為胞或少量細胞發(fā)生永久性的、不可逆的遺傳性改變，此種細胞稱為“啟動細胞啟動細胞”（initiated cell），誘發(fā)細胞突變的因素稱為啟動劑。），誘發(fā)細胞突變的因素稱為啟動劑。w促進階段促進階段/促長階段促長階段 細胞在致癌作用的第一階段變成啟動細胞后，在某些因素作用細胞在致癌作用的第一階段變成啟動細胞后，在某些因素作用下，以相對于周圍正常細胞的選擇優(yōu)勢進行克隆擴增，形成鏡下才下，以相對于周圍正常細胞的選擇優(yōu)勢進行克隆擴增，形成鏡下才能觀察到的或有時肉眼可

36、見的細胞群，即良性腫瘤，這就是致癌作能觀察到的或有時肉眼可見的細胞群，即良性腫瘤，這就是致癌作用的第二階段，稱為促進階段，起促進作用的因素稱作促進劑或促用的第二階段，稱為促進階段，起促進作用的因素稱作促進劑或促癌劑。癌劑?；瘜W(xué)致癌的多階段過程化學(xué)致癌的多階段過程化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌作用 / 化學(xué)致癌機制化學(xué)致癌機制啟動劑和促進劑在化學(xué)致癌過程中的協(xié)同啟動劑和促進劑在化學(xué)致癌過程中的協(xié)同作用及其后果（嚙齒類動物實驗?zāi)Ｐ停┳饔眉捌浜蠊▏X類動物實驗?zāi)Ｐ停﹚演變階段演變階段/進展階段進展階段n啟動和促進兩個階段所引起的良性損傷并不是致死性的啟動和促進兩個階段所引起的良性損傷并不是致死性的n演變過程

37、使原本彼此都一樣的腫瘤細胞變成在遺傳表型演變過程使原本彼此都一樣的腫瘤細胞變成在遺傳表型上是異質(zhì)的惡性腫瘤細胞上是異質(zhì)的惡性腫瘤細胞n有些化學(xué)致癌物同時具有啟動、促進和演變的作用，稱有些化學(xué)致癌物同時具有啟動、促進和演變的作用，稱為完全致癌物為完全致癌物化學(xué)致癌機制化學(xué)致癌機制 /化學(xué)致癌的多階段過程化學(xué)致癌的多階段過程短期試驗短期試驗動物致癌試驗動物致癌試驗人類流行病學(xué)調(diào)查人類流行病學(xué)調(diào)查第四節(jié)第四節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 w致突變試驗致突變試驗 細菌回復(fù)突變試驗（細菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗）、染色體畸變試驗、試驗）、染色體畸變試驗、微核試驗、姐妹

38、染色單體交換試驗（微核試驗、姐妹染色單體交換試驗（SCE）w細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗 細胞形態(tài)、生長能力、生化等表型改變細胞形態(tài)、生長能力、生化等表型改變 移植于動物體移植于動物體內(nèi)形成腫瘤的能力內(nèi)形成腫瘤的能力 常用敘利亞倉鼠胚胎細胞常用敘利亞倉鼠胚胎細胞 小鼠成纖維細胞小鼠成纖維細胞 皮膚、皮膚、器官、肝等器官組織上皮細胞體外培養(yǎng)器官、肝等器官組織上皮細胞體外培養(yǎng)短短 期期 試試 驗驗w轉(zhuǎn)染細胞和轉(zhuǎn)基因動物試驗轉(zhuǎn)染細胞和轉(zhuǎn)基因動物試驗 n轉(zhuǎn)染細胞轉(zhuǎn)染細胞 將原癌基因或活化癌基因?qū)爰毎^察致癌物對將原癌基因或活化癌基因?qū)爰毎?，觀察致癌物對細胞生長的影響細胞生長的影響 將人類的將

39、人類的P450基因?qū)雱游飦碓吹娜狈Υ嗣赶档募毎?，基因?qū)雱游飦碓吹娜狈Υ嗣赶档募毎校纬删哂信c人相同的對潛在化學(xué)致癌物代謝能力的細胞形成具有與人相同的對潛在化學(xué)致癌物代謝能力的細胞n轉(zhuǎn)基因動物轉(zhuǎn)基因動物 通過增強或抑制某個基因的表達，了解這個基因通過增強或抑制某個基因的表達，了解這個基因的功能的功能 人為地把某個基因及其相關(guān)基因組插入或者把某個基因從人為地把某個基因及其相關(guān)基因組插入或者把某個基因從基因群中去除，這樣得來的新品種稱為轉(zhuǎn)基因動物基因群中去除，這樣得來的新品種稱為轉(zhuǎn)基因動物 通過比較轉(zhuǎn)基因動物和正常動物的生理、生化和病理指標，通過比較轉(zhuǎn)基因動物和正常動物的生理、生化和病理指標

40、，來確定這個基因的功能來確定這個基因的功能 w優(yōu)點優(yōu)點n人類接觸受試物后往往需要人類接觸受試物后往往需要20年左右的潛伏期，動年左右的潛伏期，動物試驗一般進行物試驗一般進行1-2年可獲陽性結(jié)果年可獲陽性結(jié)果n能嚴格控制試驗條件，排除流行病學(xué)不易控制的許能嚴格控制試驗條件，排除流行病學(xué)不易控制的許多混雜因素的影響多混雜因素的影響 w缺點缺點n動物試驗結(jié)果外推至人存在不肯定性動物試驗結(jié)果外推至人存在不肯定性 動動 物物 致致 癌癌 試試 驗驗 w受試物優(yōu)先選擇短期致癌試驗陽性的化學(xué)物質(zhì)受試物優(yōu)先選擇短期致癌試驗陽性的化學(xué)物質(zhì) w動物種屬的選擇，應(yīng)考慮受試物可能作用的靶器官動物種屬的選擇，應(yīng)考慮受試

41、物可能作用的靶器官 n大鼠大鼠 肝癌肝癌 n小鼠小鼠 呼吸道和肺腫瘤呼吸道和肺腫瘤n金黃倉鼠金黃倉鼠(或稱金黃地鼠或稱金黃地鼠)、狗或猴狗或猴 膀胱癌膀胱癌n靶器官無法估計靶器官無法估計 大鼠和小鼠大鼠和小鼠 w染毒劑量染毒劑量 應(yīng)為最大耐受劑量應(yīng)為最大耐受劑量(MTD)或或12MTDw試驗組試驗組 包括空白和溶劑對照包括空白和溶劑對照 w染毒途徑染毒途徑 選用與人類接觸相同的方式選用與人類接觸相同的方式 w動物應(yīng)選擇自發(fā)腫瘤率低并且對致癌作用不應(yīng)過分敏感動物應(yīng)選擇自發(fā)腫瘤率低并且對致癌作用不應(yīng)過分敏感 w每劑量組每性別動物不得少于每劑量組每性別動物不得少于50只只 w哺乳動物長期致癌試驗哺乳

42、動物長期致癌試驗 長期試驗期限依據(jù)不同種屬壽長期試驗期限依據(jù)不同種屬壽命而定，一般小鼠年，大鼠年命而定，一般小鼠年，大鼠年w轉(zhuǎn)癌基因或前癌基因小鼠轉(zhuǎn)癌基因或前癌基因小鼠 一種有望代替長期動物致癌一種有望代替長期動物致癌的試驗系統(tǒng)的試驗系統(tǒng)n可觀察致癌物與基因相互作用以及不同致癌階段所起的可觀察致癌物與基因相互作用以及不同致癌階段所起的作用作用n這類方法對確認致癌物以及理解致癌機制很有幫助這類方法對確認致癌物以及理解致癌機制很有幫助n不適于作危險性評估不適于作危險性評估 w嚙齒類動物短期致癌試驗嚙齒類動物短期致癌試驗 n小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗n大鼠肝轉(zhuǎn)移灶誘發(fā)試驗大鼠肝轉(zhuǎn)移灶誘發(fā)試

43、驗n小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗n雌性大鼠乳腺癌的誘發(fā)試驗雌性大鼠乳腺癌的誘發(fā)試驗w促癌劑的檢查促癌劑的檢查 選用適當?shù)牡蛣┝繂觿瑔舆x用適當?shù)牡蛣┝繂觿?，啟動后?-21-2周開始用受試物染毒周開始用受試物染毒 w腫瘤流行病學(xué)調(diào)查腫瘤流行病學(xué)調(diào)查 n以腫瘤的發(fā)病率或病死率作為觀察終點以腫瘤的發(fā)病率或病死率作為觀察終點 n多采用分析流行病學(xué)的方法（回顧性定群調(diào)查、病多采用分析流行病學(xué)的方法（回顧性定群調(diào)查、病例對照調(diào)查的方法）例對照調(diào)查的方法） w調(diào)查結(jié)果為陽性調(diào)查結(jié)果為陽性 + + 劑量劑量-反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系 + + 得到動物得到動物試驗的驗證試驗的驗證 該化合物為人類致癌物該化合物為人類致癌物 w調(diào)查結(jié)果為陰性調(diào)查結(jié)果為陰性 不能完全確定受試物為非致不能完全確定受試物為非致癌物，可能是接觸時間短或劑量低所致癌物，可能是接觸時間短或劑量低所致 流流 行行 病病 學(xué)學(xué) 調(diào)調(diào) 查查 w生物標記物流行病學(xué)調(diào)查生物標記物流行病學(xué)調(diào)查 n內(nèi)劑量內(nèi)劑量 測定細胞、組織、體液內(nèi)某些致癌物或其代謝產(chǎn)物測定細胞、組織、體液內(nèi)某些致癌物或