生物技術(shù)藥物發(fā)展現(xiàn)狀與展望

1、教授：馮冰虹1973 年，發(fā)明了重組DNA 技術(shù)，Stanley Cohen 和Herbert Boyer（美國(guó)科學(xué)家）。1976 年，世界上第一家應(yīng)用重組DNA 技術(shù)開(kāi)發(fā)新藥的Genetech 公司建立，開(kāi)創(chuàng)了生物技術(shù)制藥的紀(jì)元。1982 年，美國(guó)批準(zhǔn)重組胰島素上市。這是生物技術(shù)制藥的里程碑。之后，干擾素、白細(xì)胞介素、集落刺激因子（GCSF）、人生長(zhǎng)激素、促紅細(xì)胞生成素（EPO）等相繼問(wèn)世。美國(guó)：2009 年底， 163 種（批準(zhǔn)上市）。 Amgen 公司世界最大。日本、歐盟等：100 余種（批準(zhǔn)上市）中國(guó)： 1993 年，采用中國(guó)健康人血白細(xì)胞 來(lái)源的干擾素基因克隆表達(dá)IRN-aIb 成功

2、上市。 估計(jì)全球有超過(guò)4 億的人口使用過(guò)生物技術(shù)藥物。這些生物技術(shù)藥中包括治療白血病、充血性心力衰竭、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及甲型和乙型肝炎的聯(lián)合疫苗等。 2008 年我國(guó)生物制藥業(yè)產(chǎn)值達(dá)到866.7 億元，同比增長(zhǎng)25.5%，占同年全國(guó)GDP 的2.86%。 但與全球生物技術(shù)藥物占全球藥品市場(chǎng)10%相比，我國(guó)生物技術(shù)藥物、血液制品、生化藥物和診斷試劑4 者總共才占8.24%。 我國(guó)一個(gè)最大的生物技術(shù)藥物公司年銷售額僅約5 500 萬(wàn)美元，還不足Amgen 公司的0.4%。 根據(jù)有關(guān)WTO條款的規(guī)定，按照國(guó)際慣例，在專利保護(hù)期內(nèi)仿制藥品，開(kāi)發(fā)方有權(quán)索要410 億美元的賠償金。若要買斷一個(gè)專利新藥的生產(chǎn)

3、許可證則需付出500600 萬(wàn)美元。這可能是任何一家國(guó)內(nèi)生物技術(shù)制藥企業(yè)所不能承受的。 可以預(yù)見(jiàn)，在未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，生物技術(shù)制藥的新藥市場(chǎng)份額的絕大部分將為外國(guó)的專利藥所占據(jù)。 要從根本上解決問(wèn)題，只有加大研發(fā)投入，提高創(chuàng)新能力，提高核心競(jìng)爭(zhēng)能力，力爭(zhēng)獲得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品。SFDA 批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物：批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物：1.疫苗：基因工程疫苗；2.細(xì)胞因子：干擾素（1b，2b，2a，），白細(xì)胞介素2（-125 Alaline，-ser），G-集落刺激因子，GM-集落刺激因子，人、 牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，重組人表皮生長(zhǎng)因子，腫瘤壞死 因子，重組人血小板生成素-，紅細(xì)胞生成素，重組人

4、血管內(nèi) 皮抑制素，白細(xì)胞介素-11；3.激素：重組人胰島素，重組甘精胰島素注射液，重組賴脯胰島素注射液， 重組人生長(zhǎng)激素注射液；4.酶：鏈激酶，葡激酶，重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物；5.單抗：碘131 美妥昔單抗，重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗 體；6.融合蛋白：重組人型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白；7.多肽：重組人腦利肽；治療基因：重組人5型腺病毒注射液（安柯瑞）， 重組人p53 腺病毒抗癌注射液。（一）單克隆抗體 重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液、抗人T 淋巴細(xì)胞單克隆抗體、注射用重組抗CD11a人源化單克隆抗體、重組人CD22單克隆抗體注射液、注射用重組抗HER2人源化單

5、克隆抗體、注射用重組人CTLA4抗體融合蛋白、重組抗CD52人源化單克隆抗體注射液、注射用重組抗CD25人鼠嵌合單克隆抗體、注射用重組抗EGFR 人鼠嵌合單克隆抗體注射液、注射用重組抗IgE 人源化單克隆抗體、抗人T 淋巴細(xì)胞單克隆抗體、注射用鼠抗人T 淋巴細(xì)胞CD25抗原單克隆抗體、碘131 腫瘤細(xì)胞人鼠嵌合單克隆抗體注射液、注射用鼠抗人T 淋巴細(xì)胞CD 表面抗原單克隆抗體、人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體h-R3 注射液、重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抗體融合蛋白注射液（玻璃體注射）、重組抗CD3 人源化單克隆抗體注射液、注射用重組抗TNF 人鼠嵌合單克隆抗體。(二)融合蛋白 重組人腫瘤壞

6、死因子受體-FC 融合蛋白、凍干注射用重組抗腫瘤融合蛋白、注射用重組人CT-LA4-抗體融合蛋白、注射用重組人LFA3-抗體融合蛋白、重組人血清白蛋白-干擾素2b 融合蛋白注射液、凍干重組人促黃體激素釋放-綠膿桿菌外毒素A 融合蛋白、注射用重組雙功能水蛭素。(三)治療體細(xì)胞 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK 細(xì)胞），與樹(shù)突狀細(xì)胞共培養(yǎng)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞制劑，骨髓原始間充質(zhì)干細(xì)胞，臍帶血紅系祖細(xì)胞注射液，自體外周血來(lái)源細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞心梗注射液。（四）細(xì)胞因子 注射用重組人干細(xì)胞因子、凍干重組人角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2、19、丙氨酸10、天冬酰胺134 重組人白細(xì)胞介素11、

7、注射用新型重組人腫瘤壞死因子、重組人血小板源生長(zhǎng)因子（rnPDGF-BB）凝膠劑、重組變構(gòu)人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體、重組人干擾素-1b、重組人血管內(nèi)皮抑制素、注射液重組人白介素-3、注射用重組人-干擾素、重組人凋亡素二配體、注射用重組干擾素、注射用重組人干擾素、重組AAV-2/人凝血因子1X 注射液、重組人新型復(fù)合 干擾素（122Arg）注射液、158val重組人集成干擾素注射液、重組變構(gòu)人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體。（五）PEG 化細(xì)胞因子 PEG 化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液、PEG 化重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育因子注射液。（六）腺病毒、質(zhì)?；蛑亟M藥物 重組腺病毒-肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子

8、注射液、重組質(zhì)粒-肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子注射液、重組人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子裸質(zhì)粒注射液、重組人白介素2 腺病毒抗癌注射液、重組腺病毒-胸苷激酶基因制劑、溶瘤性重組腺病毒注射液、重組人內(nèi)皮抑制素腺病毒注射液、重組腺病毒-胸苷激酶基因制劑。（七）激素、酶、蛋白、多肽、疫苗制劑 重組人甲狀旁腺素（134）、凍干重組人胰島素原C 肽、重組人組表位肽12 注射液、重組人心鈉肽（rhANP）、重組人腦鈉素、注射用重組人胸腺素1、重組水蛭素、注射用重組水蛭素-2 型、注射用重組假絲酵母尿酸氧化酶、自體肝癌細(xì)胞及脾B 淋巴細(xì)胞融合疫苗、注射用重組病毒巨噬細(xì)胞炎性蛋白（rMIP）、口服重組幽門螺桿菌疫苗、重組人胰島高糖素類多

9、肽-1（736）、重組人白細(xì)胞介素-1 受體拮抗劑、注射用重組人組織型纖溶酶原激活劑TNK 突變體（rhTNK-tPA）、重組人MNV-骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2、靜脈注射用重組天花粉蛋白實(shí)變體。 由于生物藥物技術(shù)迅速發(fā)展，如改構(gòu)點(diǎn)突變技術(shù)、DNA 改組技術(shù)、融合蛋白技術(shù)、定向進(jìn)化技術(shù)、基因插入及基因打靶等技術(shù)的研發(fā)與應(yīng)用，使生物技術(shù)藥物研發(fā)已進(jìn)入蛋白質(zhì)工程藥物新時(shí)期，新品種不斷增加。 具體如下：（一）改構(gòu)點(diǎn)突變技術(shù) 如改構(gòu)胰島素、改構(gòu)CPA、改構(gòu)血液因子等。（二）人源化抗體和人源性抗體技術(shù) 治療性抗體是目前和今后最多的一類生物技術(shù)藥物，也是重要發(fā)展方向。已上市近30 種治療性抗體用于治療腫瘤， 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和Crohn 病、抗器官移植排斥、防治病毒感染、抗血小板凝聚等諸多方面表現(xiàn)出非常理想的療效。（三）疫苗技術(shù) SARS 疫苗、禽流感疫苗、艾滋病疫苗、腫瘤疫苗等的研發(fā)是目前與今后的主攻方向。（四）蛋白質(zhì)工程技術(shù) 應(yīng)用蛋白質(zhì)工程技術(shù)和PEG 化技術(shù)改造蛋白質(zhì)治療藥物性能，開(kāi)發(fā)PEG 化生物技術(shù)藥物，如PEG 化生長(zhǎng)激素，用于治療肢端肥大癥。（五）組織工程技術(shù) 組織工程產(chǎn)品（如組織工程軟骨Criticel，組織工程皮膚Apligra