全身性外科感染

1、第一節(jié)第一節(jié) 概論概論()()l外科感染在外科領域中最常見外科感染在外科領域中最常見, 占所有外科疾占所有外科疾?。ú。?）的）的1/31/2 。外科感染概念感染：微生物入侵機體，滯留與繁殖，并引起局部和/或全身炎癥反應的過程。外科感染：是指需要外科治療的感染，包括創(chuàng)傷、手術、燒傷等并發(fā)的感染。外科感染的特點外科感染的特點一、外科感染的分類一、外科感染的分類(）( (一一) )按病菌種類和病變性質分類：按病菌種類和病變性質分類：非特異性感染非特異性感染( )( )：又稱一般感染或化膿：又稱一般感染或化膿性感染。如：癤、癰、闌尾炎等。常見性感染。如：癤、癰、闌尾炎等。常見的致病菌有：葡萄球菌、鏈

2、球菌、大腸的致病菌有：葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等。桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等。特異性感染特異性感染( )( )：是指某種感染性疾病只：是指某種感染性疾病只能由某種致病菌引起。如：破傷風、結能由某種致病菌引起。如：破傷風、結核病、氣性壞疽等。核病、氣性壞疽等。 （二）按病程長短分類：（二）按病程長短分類：l急性感染（病程急性感染（病程3周以內）周以內）l慢性感染（病程超過慢性感染（病程超過2個月）個月）l亞急性感染（病程介于前二者之間）亞急性感染（病程介于前二者之間）( (三三) ) 其他分類其他分類: :1.1.按發(fā)生條件按發(fā)生條件二重感染：又稱疊加感染，由于長期應用抗二

3、重感染：又稱疊加感染，由于長期應用抗生素，使敏感的細菌受到抑制或消失，對藥生素，使敏感的細菌受到抑制或消失，對藥物不敏感或耐藥的菌群乘機大量繁殖，在原物不敏感或耐藥的菌群乘機大量繁殖，在原感染灶或身體其他部位造成新的感染。感染灶或身體其他部位造成新的感染。條件性感染：又稱機會性感染，是機體抵抗條件性感染：又稱機會性感染，是機體抵抗力因某種原因下降時，原為非致病菌或致病力因某種原因下降時，原為非致病菌或致病力很低的病原菌乘機侵入體內引起感染。力很低的病原菌乘機侵入體內引起感染。醫(yī)院內感染：指病人在醫(yī)院治療過程中所發(fā)醫(yī)院內感染：指病人在醫(yī)院治療過程中所發(fā)生的一切感染（呼吸、泌尿系感染，創(chuàng)傷、生的一

4、切感染（呼吸、泌尿系感染，創(chuàng)傷、手術后感染等）。手術后感染等）。2.2.按病原體來源及入侵時間按病原體來源及入侵時間v原發(fā)性感染：傷口直接污染造成的感染。原發(fā)性感染：傷口直接污染造成的感染。 v繼發(fā)性感染：在傷口愈合過程中出現(xiàn)的繼發(fā)性感染：在傷口愈合過程中出現(xiàn)的病原菌感染。病原菌感染。v內源性感染：由原存體內病原體，經(jīng)空內源性感染：由原存體內病原體，經(jīng)空腔臟器如腸道、膽道、肺或闌尾造成的腔臟器如腸道、膽道、肺或闌尾造成的感染。感染。v外源性感染：病原體由體表或外環(huán)境侵外源性感染：病原體由體表或外環(huán)境侵入體內造成的感染。入體內造成的感染。二、病原體致病因素與宿主防二、病原體致病因素與宿主防疫機制

5、疫機制（一）病菌的致病因素（一）病菌的致病因素病菌有粘附因子、莢膜或微莢膜病菌有粘附因子、莢膜或微莢膜侵入組織病菌的數(shù)量與增值速率（侵入組織病菌的數(shù)量與增值速率（1g1g組織組織105105個個) )病菌毒素：胞外酶、外毒素、內毒素病菌毒素：胞外酶、外毒素、內毒素，致病菌的作用與其有關。，致病菌的作用與其有關。（二）宿主的抗感染免疫（二）宿主的抗感染免疫1.天然免疫宿主屏障吞噬細胞與自然殺傷（）細胞補體細胞因子：、1、62.獲得性免疫T細胞免疫應答B(yǎng)細胞免疫應答免疫記憶（三）人體易感染的因素（三）人體易感染的因素1 1、局部情況：、局部情況：皮膚粘膜病變或缺損；皮膚粘膜病變或缺損；留置血管或體

6、腔內的導管處理不當；留置血管或體腔內的導管處理不當；管腔阻塞；管腔阻塞；異物或壞死組織存在；異物或壞死組織存在；局部組織缺血。局部組織缺血。 2 2、全身抗感染能力降低：、全身抗感染能力降低： 嚴重損傷、大面積燒傷或休克；嚴重損傷、大面積燒傷或休克； 嚴重慢性病變（糖尿病、尿毒癥、肝衰），嚴重慢性病變（糖尿病、尿毒癥、肝衰）， 嚴重營養(yǎng)不良、貧血、低蛋白血癥等；嚴重營養(yǎng)不良、貧血、低蛋白血癥等； 特殊治療（激素、化療、放療）；特殊治療（激素、化療、放療）； 高齡老人與嬰幼兒；高齡老人與嬰幼兒； 愛滋病病人。愛滋病病人。 3 3、條件性感染、條件性感染三、感染發(fā)生的病理三、感染發(fā)生的病理致病菌致

7、病菌侵入機體侵入機體68h病原菌繁殖病原菌繁殖并產(chǎn)生毒素并產(chǎn)生毒素炎癥反應發(fā)熱白細胞升高等血管反應炎癥介質炎癥滲出紅、腫、熱痛、功能障礙年齡年齡營養(yǎng)不良營養(yǎng)不良創(chuàng)傷或手術創(chuàng)傷或手術免疫抑制劑免疫抑制劑疾病疾?。ㄒ唬┎±砩磉^程（一）病理生理過程l血管反應：早期充血，后期淤血。l炎癥介質：組胺和5羥色胺、白細胞三烯、前l(fā) 列腺素、氧自由基、補體成分裂解l 物、激肽系統(tǒng)l炎性滲出：炎性細胞和血漿滲出增多（二）結（二）結 局局1.非特異性感染非特異性感染炎癥好轉：局限、吸收、治愈炎癥好轉：局限、吸收、治愈局部化膿：形成膿腫局部化膿：形成膿腫炎癥擴展：感染擴散為全身性感染，炎癥擴展：感染擴散為全身性感

8、染，轉為慢性感染轉為慢性感染2.特異性感染特異性感染結核感染結核感染破傷風、氣性壞疽感染破傷風、氣性壞疽感染真菌感染真菌感染 全身全身 局部局部發(fā)熱、乏力、頭痛發(fā)熱、乏力、頭痛 紅（充血紅（充血-鮮紅；淤血鮮紅；淤血-暗紅）暗紅）消化道癥狀消化道癥狀 腫（滲出，膿腫）腫（滲出，膿腫）白細胞計數(shù)增高白細胞計數(shù)增高 熱（充血、淤血）熱（充血、淤血）感染性休克感染性休克 痛（壓迫、介質刺激）痛（壓迫、介質刺激）多臟器功能衰竭多臟器功能衰竭 功能障礙（痛、腫限制；組織功能障礙（痛、腫限制；組織 破壞）破壞）四、臨床表現(xiàn)四、臨床表現(xiàn)五、診斷五、診斷初步診斷：局部初步診斷：局部+全身癥狀全身癥狀+白細白細

9、胞計數(shù)增高胞計數(shù)增高定定 位：深部組織間及臟器內位：深部組織間及臟器內的膿腫，常需超聲波的膿腫，常需超聲波 檢查及等影像學檢查；骨檢查及等影像學檢查；骨、關節(jié)的感染、關節(jié)的感染 常需進行常需進行X線檢查；必要時線檢查；必要時作診斷性穿刺。作診斷性穿刺。病原診斷：細菌培養(yǎng)病原診斷：細菌培養(yǎng)+藥敏藥敏六、預防六、預防 （一）防止病原微生物侵入（一）防止病原微生物侵入 認真實施衛(wèi)生管理；認真實施衛(wèi)生管理；認真實施認真實施消毒滅菌技術；消毒滅菌技術； 堅持無菌術原則；堅持無菌術原則；及時正確處及時正確處理傷口。理傷口。（二）增強機體的抗感染能力（二）增強機體的抗感染能力特異性免疫療法；特異性免疫療法；

10、積極治療降積極治療降低抗感染能力的原發(fā)病；低抗感染能力的原發(fā)病；努力改努力改善病人的營養(yǎng)狀態(tài)；善病人的營養(yǎng)狀態(tài)；有明確指征有明確指征時合理使用抗菌藥物預防感染。時合理使用抗菌藥物預防感染。（三）切斷病原菌傳播環(huán)節(jié)（三）切斷病原菌傳播環(huán)節(jié)七、治療七、治療原則：原則：去除感染病因和毒性物質去除感染病因和毒性物質 增強人體的抗感染和修復能增強人體的抗感染和修復能力力（一）局部治療（一）局部治療1局部制動：減輕疼痛局部制動：減輕疼痛2促進局部炎癥吸收：外敷中藥促進局部炎癥吸收：外敷中藥金黃散金黃散 局部熱局部熱敷、理療敷、理療3手術治療手術治療 ：切除：切除(闌尾炎，膽囊闌尾炎，膽囊炎，等）炎，等）

11、切開引流（膿腫切開引流（膿腫、癰、胰腺炎等）、癰、胰腺炎等） （二）全身療法（二）全身療法1 1、支持療法：、支持療法：休息休息 加強營養(yǎng)高熱量、加強營養(yǎng)高熱量、高維生素高維生素. .降溫降溫 輸血、輸液、輸?shù)拜斞?、輸液、輸?shù)鞍装酌庖忒煼庖忒煼ㄌ瞧べ|激素治療糖皮質激素治療2 2、抗菌素治療、抗菌素治療3 3、多系統(tǒng)器官功能衰竭的防治、多系統(tǒng)器官功能衰竭的防治4 4、中藥治療、中藥治療第二節(jié) 外科感染的病原菌 革蘭陰性桿菌大都是人類腸道的正常菌群，只有當機體抵抗力下降時才引起感染，故多年來被認為是條件致病菌。其共性的原因是:這類細菌最適合在腐敗組織中生長，而外科傷口、創(chuàng)面則為這些腐生菌的生長繁

12、殖提供了得天獨厚的條件。2. 大量廣譜抗生素的長期應用。常見陰性桿菌膿液特點綠膿桿菌( )：淡綠色、有特殊的甜腥味。大腸桿菌()：稠厚、有糞臭味。變形桿菌( )：有特殊的惡臭味。1.金黃色葡萄球菌 ( )是外科感染中最常見的菌種之一，具有較易入血的特點。金黃色葡萄球菌膿毒癥的臨床表現(xiàn)一般是稽留熱，精神興奮，腸麻痹，白細胞計數(shù)常超過20109。金黃色葡萄球菌幾乎對每一抗生素都會產(chǎn)生耐藥性，而且其耐藥性逐年增加。膿液特點：稠厚、黃色、不臭。l常見的耐藥菌株：l 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌( l , )：這種菌不單純耐甲氧西林，對多種抗生素都耐藥，如對氨基糖甙類、-內酰胺類、頭孢菌素類，甚至對金黃色葡

13、萄球菌較敏感的抗生素萬古霉素已有耐藥的報道。l 缺壁L型金黃色葡萄球菌：燒傷、創(chuàng)傷殘余小創(chuàng)面久治不愈與該菌有關，對青霉素、新青、氨芐及羧芐青霉素、頭孢類抗生素均耐藥。2腸球菌：它是人類腸道中正常存在的菌群之一，為條件致病菌。3表皮葡萄球菌：表皮葡萄球菌菌株能產(chǎn)生細胞外粘質物( ，)?？烧掣接诰w表面，具有抗吞噬、抑制細胞免疫和阻止抗生素滲透等作用。此外，這種與細菌易粘附于塑料物品上，也是造成表皮葡萄球菌感染的基礎。表皮葡萄球菌的多重耐藥性與金黃色葡萄球菌的多重耐藥性相似。1. 念珠菌感染深部念珠菌感染多繼發(fā)于其他細菌感染，其性質多屬微生物生態(tài)失衡后的二重感染()。而且常與原有細菌混合存在，增加

14、區(qū)別上的困難；由于常規(guī)培養(yǎng)基適合一般細菌生長，不盡適合真菌，故易誤診、漏診。在臨床表現(xiàn)方面，總的發(fā)展情況不如細菌性膿毒癥急劇，又較一般“毒血癥”為重，病情遷延，對一般抗生素反應不佳。在實驗室診斷方面，不宜依靠常規(guī)的細菌培養(yǎng)，應采用特殊培養(yǎng)基(沙保培養(yǎng)基)。尿液的檢查有特殊意義，尿液鏡檢，發(fā)現(xiàn)數(shù)量增多的酵母菌往往是深部念珠菌播散的“警鐘”。三、真菌感染2. 曲霉菌、毛霉菌類感染此類真菌在環(huán)境中廣泛存在，一旦形成創(chuàng)面侵入性感染，病情極其險惡。局部損害的特點是廣泛侵入痂下組織，易穿透深筋膜，直達肌層，其發(fā)展的迅猛程度和此類真菌好侵犯血管有關；侵入血管后又可播散至內臟器官。 目前臨床常規(guī)細菌培養(yǎng)的真菌

15、檢出率低，僅為8，而組織條真菌培養(yǎng)法為61。對已發(fā)生侵人性感染或血行播散者，除緊急徹底清創(chuàng)(必要時截肢)外，較有效的全身性抗真菌藥物為兩性霉素B和氟康唑等。l厭氧菌感染的發(fā)生率在一般外露創(chuàng)面低，但在某些情況下，卻相當多見，如深部組織的創(chuàng)傷、電擊傷、焦痂壓迫下伴有肌肉壞死者以及肛周、女性會陰鄰近的創(chuàng)面。原因：l （1）與局部缺血、缺氧、氧化還原電勢下降有關，為厭氧菌繁殖生長創(chuàng)造了條件；l （2）與創(chuàng)面鄰近腸道、女性會陰等厭氧菌大量常駐的部位有關。l考慮有厭氧菌感染，需做厭氧菌培養(yǎng)，不能只進行常規(guī)的細菌培養(yǎng)(需氧菌培養(yǎng))，否則，將導致診療的片面性。一、感染的新概念二、膿毒癥的發(fā)病機制 三、膿毒癥時

16、新蝶呤變化的規(guī)律及早期診斷價值四、全身性外科感染的臨床表現(xiàn)五、全身性外科感染的防治措施六、膿毒癥干預的可能途徑第三節(jié) 全身性外科感染 1.1.感染感染()() 指微生物在體內存在或侵入正常組織，并在體內定植和指微生物在體內存在或侵入正常組織，并在體內定植和產(chǎn)生炎性病灶。這一定義旨在說明一種微生物源性的產(chǎn)生炎性病灶。這一定義旨在說明一種微生物源性的臨床現(xiàn)象。臨床現(xiàn)象。2.2.菌血癥菌血癥()() 指循環(huán)血液中存在活體細菌，其診斷依據(jù)主要為血培養(yǎng)指循環(huán)血液中存在活體細菌，其診斷依據(jù)主要為血培養(yǎng)陽性。同樣也適用于病毒血癥陽性。同樣也適用于病毒血癥()()、真菌血癥、真菌血癥()()和寄生和寄生蟲血癥

17、蟲血癥()()等。等。3.3.敗血癥敗血癥()() 以往泛指血中存在微生物或其毒素。這一命名不夠準確，以往泛指血中存在微生物或其毒素。這一命名不夠準確，歧義較多，容易造成概念混亂，為此建議不宜再使用歧義較多，容易造成概念混亂，為此建議不宜再使用這一名詞。這一名詞。 一、感染的新概念4.4.全身炎癥反應綜合征全身炎癥反應綜合征 ( ( ，) )指任何致病因素作用于機體所引起的全身性炎癥反應，具指任何致病因素作用于機體所引起的全身性炎癥反應，具備以下兩項或兩項以上體征：備以下兩項或兩項以上體征： 體溫體溫3838或或3636； 心率心率9090次；次； 呼吸頻率呼吸頻率2020次或次或2 24.2

18、7 (32)4.27 (32)； 外周血白細胞計數(shù)外周血白細胞計數(shù)12.012.0109109L L，或，或4.04.0 109109L L，或未成熟粒細胞，或未成熟粒細胞1010。所表現(xiàn)出的臨床癥狀是機體急性病理生理變化的結果，應所表現(xiàn)出的臨床癥狀是機體急性病理生理變化的結果，應注意與某些因素所致異常改變相區(qū)別，如化療后白細胞注意與某些因素所致異常改變相區(qū)別，如化療后白細胞或粒細胞減少癥等。或粒細胞減少癥等。l產(chǎn)生的病因是多方面的，它既可以由細菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原微生物引起，亦可由大手術、創(chuàng)傷、燒傷、急性胰腺炎等非感染因素造成。l是感染或非感染因素導致機體過度炎癥反應的共同特點，則是

19、進行性加重的最終后果。l如經(jīng)積極有效治療可恢復，并不一定發(fā)生機體組織器官的廣泛性損害，但如炎癥失控，則可出現(xiàn)難以遏制的病理生理改變，最終發(fā)展為甚至死亡。5. 膿毒癥膿毒癥()指由感染引起的，證實有細菌存在或有高度可疑感染灶。指由感染引起的，證實有細菌存在或有高度可疑感染灶。其診斷標準包括下列兩項或兩項以上體征：其診斷標準包括下列兩項或兩項以上體征： 體溫體溫38或或36； 心率心率90次；次； 呼吸頻率呼吸頻率20次或次或 24.27 (32)； 外周血白細胞計數(shù)外周血白細胞計數(shù)12.0109L， 或或4.0 109L，或未成熟粒細胞，或未成熟粒細胞10。有資料。有資料表表 明，膿毒癥反應者中

20、，菌血癥陽性率約為明，膿毒癥反應者中，菌血癥陽性率約為45；菌血；菌血癥者也不一定表現(xiàn)為膿毒癥，約癥者也不一定表現(xiàn)為膿毒癥，約26呈現(xiàn)體溫正常。呈現(xiàn)體溫正常。 6. 膿毒性休克膿毒性休克( )指嚴重膿毒癥病人在給予足量液體復蘇仍無法糾正的持續(xù)指嚴重膿毒癥病人在給予足量液體復蘇仍無法糾正的持續(xù)性低血壓，常伴有低灌注狀態(tài)性低血壓，常伴有低灌注狀態(tài)(包括乳酸酸中毒、少尿或包括乳酸酸中毒、少尿或急性意識狀態(tài)改變等急性意識狀態(tài)改變等)或器官功能障礙。所謂膿毒癥引起或器官功能障礙。所謂膿毒癥引起的低血壓是指收縮壓的低血壓是指收縮壓12 (90)或在無明確造成低血壓原或在無明確造成低血壓原因因(如心源性休克

21、、失血性休克等如心源性休克、失血性休克等)情況下血壓下降幅度情況下血壓下降幅度超過超過5.3(40)。值得注意的是，某些病人由于應用了影響。值得注意的是，某些病人由于應用了影響心肌變力的藥物或血管收縮劑，在有低灌注狀態(tài)和器官心肌變力的藥物或血管收縮劑，在有低灌注狀態(tài)和器官功能障礙時可以沒有低血壓，但仍應視為膿毒性休克。功能障礙時可以沒有低血壓，但仍應視為膿毒性休克。 l膿毒癥及膿毒性休克是反映機體內一系列病理生理改變及臨床病情嚴重程度變化的動態(tài)過程，其實質是不斷加劇、持續(xù)惡化的結果，其中膿毒性休克可以認為是嚴重膿毒癥的一種特殊類型，以伴有組織灌注不良為主要特征。l感染性休克是在膿毒癥情況下所特

22、有的，與其他類型休克的血液動力學改變有明顯不同。其主要特點為：體循環(huán)阻力下降，心輸出量正常或增多，肺循環(huán)阻力增加，組織血流灌注減少等。 7. 多器官功能障礙綜合征( , ) 指機體遭受嚴重創(chuàng)傷、休克、感染及外科大手術等急性損害24h后，同時或序貫出現(xiàn)兩個或兩個以上的系統(tǒng)或器官功能障礙或衰竭，即急性損傷病人多個器官功能改變不能維持內環(huán)境穩(wěn)定的臨床綜合征。的內涵既包括某些器官完全衰竭，也可包括臟器僅有實驗室檢查指標的異常，能較全面地反映功能進行性的變化過程及病變性質的可逆性，比較符合臨床實際 。1細胞因子誘生的分子生物學基礎2細胞因子的分泌方式及其與受體的關系 3細胞因子與炎癥反應平衡的關系 4膿

23、毒癥時細胞因子誘生的規(guī)律和意義 5膿毒癥時細胞因子連鎖反應及網(wǎng)絡作用二、膿毒癥的發(fā)病機制l細胞因子主要包括白細胞介素()、干擾素()、腫瘤壞死因子()、生長因子、轉移因子、集落刺激因子和趨化因子等，它們可來源于不同類型的細胞，如T細胞、巨噬細胞、單核細胞、成纖維細胞、內皮細胞，這些細胞并不僅僅產(chǎn)生某一種細胞因子，不同的刺激物作用于同類細胞可以產(chǎn)生不同的細胞因子。多種成分均可誘導細胞因子的產(chǎn)生，其中以細菌脂多糖()較為常見。l細胞因子產(chǎn)生的過程可大致分為以下幾個步驟：即刺激物與細胞表面受體的結合、信號轉導、基因激活、轉錄、翻譯成蛋白質或降解、前體蛋白質成熟及細胞因子分泌等。1細胞因子誘生的分子生

24、物學基礎 l膿毒癥的發(fā)病過程可分為3個階段，即誘導階段、細胞因子的合成和分泌階段、級聯(lián)反應階段，其中細胞因子的瀑布效應過程包括觸發(fā)因子、次級介質及效應細胞等。l是介導革蘭陰性菌膿毒癥的重要啟動因子，通過其結合受體或調節(jié)蛋白的作用誘導宿主多種細胞因子的合成和釋放，激發(fā)機體一系列病理生理改變。l從細胞表面至細胞核的信號轉導途徑目前還不十分清楚，但至少包括G蛋白、各種蛋白激酶和核調節(jié)因子B(B)等信號轉導通路: (1) 內毒素與細胞結合 可作用于體內多種細胞，主要包括單核吞噬細胞系統(tǒng)等。近年來的研究表明，首先與血清中脂多糖結合蛋白( , ) 結合形成復合物，其后該復合物與單核細胞表面的受體14作用，

25、從而啟動炎癥介質合成的反應過程。(2) 細胞的信號轉導 復合物與細胞表面14受體結合，通過細胞信號轉導機制將信號從受體轉導到細胞核?，F(xiàn)已明確，該過程涉及許多生化反應途徑，包括G蛋白、磷脂酶C和蛋白激酶C。盡管啟動因素不同，但信號轉導中幾種生化反應途徑的激活卻基本一致，其中許多途徑是通過磷酸化作用，進而將信號從胞質(胞漿)轉導到胞核內。(3) 細胞核的信號轉導 上述細胞的信號轉導主要發(fā)生在細胞膜和胞質中，通過某些調節(jié)蛋白作用可進一步將信號轉導到胞核內。這些蛋白質被稱為激活因子，能結合到中的復合物上，其中B是目前研究較多的激活因子。在靜息狀態(tài)下，細胞內B作為一種三聚體復合物存在，由p65和p50兩

26、個亞單位與抑制物IB連接而成。當?shù)鞍准っ窩磷酸化IB后，抑制物IB可從三聚體復合物中離解，B即可自由從胞質向胞核轉移。然后，B與其結合位點作用，啟動多種細胞因子基因的轉錄和翻譯過程，從而誘導炎癥細胞的激活。 l細胞因子合成后在一定的條件下作為細胞間信使以不同的方式起作用。l 自分泌：細胞因子與產(chǎn)生它的細胞之間相互作用，調節(jié)細胞的功能；l 旁分泌：細胞因子與相鄰細胞間作用，對局部細胞的功能產(chǎn)生影響；l 內分泌：細胞因子進入循環(huán)系統(tǒng)并與遠隔細胞相互作用。2 2細胞因子的分泌方式及其與受體的關系細胞因子的分泌方式及其與受體的關系 l細胞因子在細胞內的主要功能是改變基因的表達及控制蛋白的合成?；虮磉_

27、的調控有四條途徑：即激活“沉默”基因、表達基因的上調、表達基因的下調、關閉激活的基因。l細胞對細胞因子的敏感性依賴其表面受體的數(shù)量和受體的親和力與特性，而受體的數(shù)量取決于受體嵌入胞膜上的速率及其通過內在化失活的速率。受體嵌入胞膜上的速率與受體的不斷合成和再循環(huán)密切相關。l多種內源性介質或炎癥介質和自然抑制物參與調節(jié)炎癥細胞因子的作用。4、10、13、轉化生長因子1(1)等均能明顯抑制單核巨噬細胞的致炎作用，主要表現(xiàn)為抑制和1的合成相釋放，并降低其促凝活性。、均可刺激單核細胞產(chǎn)生4、10，而4、10被激活后可強烈抑制1、6、等介質的合成，從而形成一個自身產(chǎn)物的負反饋循環(huán)。l在膿毒癥的病理生理過程

28、中，宿主通過自身抑制物的效應來限制多種炎癥介質的損害。該作用一方面依賴體內產(chǎn)生抗炎性細胞因子，另一方面則與可溶性受體的合成、分泌密切相關。3細胞因子與炎癥反應平衡的關系l幾種可溶性受體，如可溶性受體p55、p75 (55、p75)，1受體拮抗劑() 可作為循環(huán)細胞因子受體存在，參與調節(jié)宿主對細胞因子的反應。在炎癥狀態(tài)時，這些受體可以很快從細胞表面釋放，調節(jié)宿主細胞因子與細胞因子抑制劑的相對平衡。當炎癥介質產(chǎn)生過量或可溶性受體合成不足時，機體內炎性細胞則被過度激活而造成抗炎因子與致炎因子的平衡失調，可能出現(xiàn)以全身炎癥反應為特征的病理性改變。l根據(jù)細胞因子與其抑制物的平衡關系，模擬體內的防御機制，

29、及時應用可溶性受體等拮抗劑以調整介質的平衡可能有助于膿毒癥的防治。l正常炎癥反應可以防止組織損傷擴大、促進組織修復，它屬于機正常炎癥反應可以防止組織損傷擴大、促進組織修復，它屬于機體完整防御系統(tǒng)的一部分，是機體修復和生存所必需的。嚴重創(chuàng)體完整防御系統(tǒng)的一部分，是機體修復和生存所必需的。嚴重創(chuàng)傷和感染性因素可以觸發(fā)初期的炎癥反應，但由于機體產(chǎn)生的多傷和感染性因素可以觸發(fā)初期的炎癥反應，但由于機體產(chǎn)生的多種炎癥介質所形成的瀑布效應，則可使炎癥反應擴大甚至失去控種炎癥介質所形成的瀑布效應，則可使炎癥反應擴大甚至失去控制，最終導致以細胞自身性破壞為特征的全身性炎癥反應。制，最終導致以細胞自身性破壞為特

30、征的全身性炎癥反應。l機體炎癥反應失控所致膿毒癥不僅與細胞因子等炎癥介質過度表機體炎癥反應失控所致膿毒癥不僅與細胞因子等炎癥介質過度表達、分泌有關，也與機體內源性抑制物產(chǎn)生不足有密切關系。達、分泌有關，也與機體內源性抑制物產(chǎn)生不足有密切關系。l細胞因子有其自身的內源性抑制劑。這些自然產(chǎn)生的免疫反應產(chǎn)細胞因子有其自身的內源性抑制劑。這些自然產(chǎn)生的免疫反應產(chǎn)物，有利于維持體內炎癥介質與抗炎物質之間的平衡。物，有利于維持體內炎癥介質與抗炎物質之間的平衡。(1) 動物實驗研究關于細胞因子在膿毒癥中的作用及意義，許多學者采用多種膿毒癥模型進行了探討。等給予狒狒致死量的大腸桿菌攻擊后，8h內動物均死于膿毒

31、性休克，主要表現(xiàn)為血壓下降、心率加快、早期心輸出量增加，并伴隨嚴重的腎衰竭和肺水腫等。所有動物水平都升高，細菌攻擊后1.52.5h達峰值，46h后不能測出。預防性給予抗抗體，可明顯改善動物的病理生理變化及其預后。該研究組在同樣的模型中觀察了、1、6的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)在注射大腸桿菌后2h內1升高，3h即達峰值。而6升高延遲，至8h才達到高峰，使用抗抗體能有效抑制1、6的水平，提示是介導多種細胞因子合成和嚴重感染并發(fā)癥的關鍵物質。 4膿毒癥時細胞因子誘生的規(guī)律和意義(2) (2) 臨床研究臨床研究早在早在19871987年等觀察到腦膜炎雙球菌感染時患者細胞因子的年等觀察到腦膜炎雙球菌感染時患者細胞因子的

32、產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)在這些病人體內明顯增加，并且在這些病人體內明顯增加，并且水平與水平與病死率密切相關。同樣，在腦膜炎雙球菌膿毒性休克的病死率密切相關。同樣，在腦膜炎雙球菌膿毒性休克的病人中病人中6 6亦升高，亦升高，6 6出現(xiàn)較出現(xiàn)較延遲，當延遲，當6 6水平超過水平超過3 3m1m1時時有有5050病人死亡。但病人死亡。但1 1僅在極嚴重感染的病人中升高，一僅在極嚴重感染的病人中升高，一般同時伴有般同時伴有6 6、內毒素的改變。、內毒素的改變。臨床觀察表明，嚴重燒傷和創(chuàng)傷病人臨床觀察表明，嚴重燒傷和創(chuàng)傷病人24h24h內血漿內毒素含量內血漿內毒素含量即顯著上升，其升高程度與即顯著上升，其升

33、高程度與呈正相關，這一趨勢以并呈正相關，這一趨勢以并發(fā)膿毒癥及者尤為明顯，說明創(chuàng)傷后內毒素血癥與體內發(fā)膿毒癥及者尤為明顯，說明創(chuàng)傷后內毒素血癥與體內等細胞因子的誘生可能有密切聯(lián)系。等細胞因子的誘生可能有密切聯(lián)系。 l炎癥反應的重要觸發(fā)劑內毒素，可引起一系列細胞因子的產(chǎn)生，并作用于機體的多種組織，造成廣泛損傷。另外，外毒素、病毒及寄生蟲感染等在機體的膿毒性反應中也可起觸發(fā)劑的作用。細胞因子之間的網(wǎng)絡調控對于平衡炎癥的過程，控制失控炎癥的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。是細胞因子網(wǎng)絡的關鍵部分，可誘導其他細胞因子的產(chǎn)生，從而介導其部分生物學效應和參與體內許多調節(jié)反應。關于與細胞因子的網(wǎng)絡作用，在膿毒癥發(fā)病

34、中目前了解較多的主要包括5種因子，即、6、8、12和。5膿毒癥時細胞因子連鎖反應及網(wǎng)絡作用 (1) 11是由單核巨噬細胞產(chǎn)生的一種蛋白質，淋巴細胞及其他一些細胞也可分泌具有1活性的分子。與相似，多種因素均可刺激體內單核巨噬細胞產(chǎn)生1。1在多種免疫反應過程中均起重要的作用，其中最為重要的即是對細菌感染的炎癥反應。感染過程中的發(fā)熱很大程度上是直接或間接由1引起的，除可誘導與細菌性膿毒癥有關的發(fā)熱、炎癥作用外，1還可以增加急性反應蛋白的合成，協(xié)同誘發(fā)低血壓、廣泛組織損害。1也為革蘭陰性菌感染時一種重要的毒性介質，在革蘭陰性菌膿毒癥的動物模型中觀察到細菌感染數(shù)小時后即可誘發(fā)1升高。 (2)6與、1相似

35、，6也是一種非常重要的介質，在革蘭陰性菌和內毒素引發(fā)的全身性反應中具有重要作用。在各種類型的感染性疾病中，包括革蘭陽性和革蘭陰性菌感染，6水平均見升高，且其含量與膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程及預后密切相關。其中較為重要的是，發(fā)現(xiàn)在多種感染的炎癥局部6具有明顯累積作用。另外，應用抗6抗體對革蘭陰性菌或致死性攻擊具有一定保護效應。6在膿毒性損害早期即可產(chǎn)生，并對宿主的膿毒性反應起主要的增強作用，其效應的發(fā)揮是通過促進急性期蛋白合成和增強細胞免疫反應而完成。16可由嚴重感染時或其他一些細胞因子如、1、3、和等誘導產(chǎn)生。 (3)88是另一種參與炎癥反應的細胞因子，其濃度高低與疾病的嚴重程度相關。8是一種低分

36、子量的細胞因子，有激活中性粒細胞的作用。研究表明，在注射或后，當8濃度達峰值時，循環(huán)中性粒細胞數(shù)從最初的粒細胞減少很快恢復，這可能是由于8可以減少中性粒細胞粘附到內皮細胞上，它還可以在炎癥過程中引起中性粒細胞向炎癥部位集聚，并調節(jié)血管內皮的通透性。8既可由刺激產(chǎn)生，亦可由和刺激產(chǎn)生，早期局部產(chǎn)生的和1可能有助于8的表達。此外，有人認為較低濃度8還可減少急性炎癥時多核巨細胞的聚集，所以在一定程度上8可能有減輕炎癥的作用。 (4)1212是一種異源二聚體細胞因子，主要由巨噬細胞產(chǎn)生，可作為自然殺傷細胞和T淋巴細胞的激活物，并使免疫反應轉變?yōu)?調控的反應，因此，它是的主要誘導劑。也是12作用的介質，

37、但僅有在12劑量較高時才起作用。巨噬細胞在感染后早期產(chǎn)生的12被認為是機體對血管內致病原產(chǎn)生的有效免疫反應，從而成為另一個重要的炎癥介質，缺少或受體的巨噬細胞不能合成12，所以或是巨噬細胞產(chǎn)生12的必要誘導劑。(5) 是T淋巴細胞和細胞產(chǎn)生的一種細胞因子，除了抗病毒效應外，主要是作為免疫刺激物。它激活巨噬細胞并誘導細胞內粘附分子的表達，內皮細胞可能也是這一因子作用的重要靶細胞。有資料證明，是反應的介質，并且在對致敏動物誘導的致死性效應中起重要作用。作為細菌內毒素誘導產(chǎn)生的一種巨噬細胞激活因子，能增加細胞膜的表達，并與一起產(chǎn)生強大的協(xié)同效應，參與細胞毒性及革蘭陰性菌膿毒癥的發(fā)病過程，注射相應的單

38、克隆抗體則可以顯著降低細菌攻擊小鼠的病死率。l在炎癥反應發(fā)生、發(fā)展過程中，體內出現(xiàn)作用廣泛而復雜的細胞因子，它們之間互相作用形成了彼此交錯的細胞因子網(wǎng)絡，其中有的起促進(上調)作用，另一些則起抑制(下調)作用，從而使這一系統(tǒng)更加完善。細胞因子的網(wǎng)絡中，它們之間互相作用形成了許多正反饋環(huán)，導致了所謂“瀑布效應”，從而加重了機體的損傷。然而機體還有一些因子起抑制作用，其中4、10、3和1通常被認為是最重要的巨噬細胞抑制因子，可抑制多種細胞因子的產(chǎn)生，這些自然產(chǎn)生的免疫反應產(chǎn)物，有利于維持體內炎癥介質與抗炎物質之間的平衡。l新蝶呤()和生物蝶呤()是體內三磷酸鳥昔()的代謝產(chǎn)物。業(yè)已證明，在三磷酸烏

39、昔環(huán)水解酶I()的作用下，首先生成三磷酸-7,8-二氫新蝶呤(2)。2在非靈長類動物體內，由6-丙酮酰-四氫葉酸合成酶作用生成5,6,7,8-四氫生物蝶呤(4)；在人類因缺乏該酶而生成新蝶呤。l1. 新蝶呤合成的調控機制l 根據(jù)體內外試驗，目前認為新蝶呤的產(chǎn)生主要有以下幾條途徑：激活單核吞噬細胞系統(tǒng)；內毒素直接作用于巨噬細胞；和內毒素作用于內皮細胞；急性組織損傷后同種抗原或變性蛋白質對細胞免疫系統(tǒng)的直接刺激。此外，2及其他細胞因子對新蝶呤的產(chǎn)生也具有間接調節(jié)作用。 三、膿毒癥時新蝶呤變化的規(guī)律及早期診斷價值 2. 新蝶呤的臨床預警意義 外科危重病人，尤其是嚴重多發(fā)性創(chuàng)傷及重度燒傷病人，極易發(fā)生

40、感染，并發(fā)膿毒癥甚至膿毒性休克。一組臨床資料顯示，48例創(chuàng)傷后肺損傷及并發(fā)膿毒癥病人，無論是否伴有急性呼吸窘迫綜合征()，所有膿毒癥者血清新蝶呤水平均明顯升高，最大值為傷前水平的30倍，其原因可能系創(chuàng)傷后感染引起釋放，從而誘導巨噬細胞大量產(chǎn)生新蝶呤。同樣，有人提出監(jiān)測血漿新蝶呤的改變，有助于大手術及創(chuàng)傷后危重病人并發(fā)膿毒癥的早期診斷，而且對其預后判斷具有一定的參考價值。 （一）膿毒癥的共同表現(xiàn)（一）膿毒癥的共同表現(xiàn)起病急、發(fā)展快、高燒起病急、發(fā)展快、高燒40-41。頭痛、頭暈、胃腸道反應（惡心嘔吐、腹脹納差）。頭痛、頭暈、胃腸道反應（惡心嘔吐、腹脹納差）。腹瀉、大汗、貧血。腹瀉、大汗、貧血。呼

41、吸困難，脈搏細速。呼吸困難，脈搏細速。肝脾腫大，黃疸，皮下淤血。肝脾腫大，黃疸，皮下淤血。代謝失調，腎損害，蛋白尿，管型尿，酮體尿。代謝失調，腎損害，蛋白尿，管型尿，酮體尿。白細胞計數(shù)白細胞計數(shù)，大于，大于2萬萬-3萬，核左移，出現(xiàn)中毒顆粒。萬，核左移，出現(xiàn)中毒顆粒。血細菌培養(yǎng)陽性。血細菌培養(yǎng)陽性。出現(xiàn)感染性休克出現(xiàn)感染性休克四、全身性外科感染的臨床表現(xiàn)（二）不同病原菌引起膿毒癥的特點（二）不同病原菌引起膿毒癥的特點1. 1. 細菌引起的膿毒癥（主要由金葡菌引起）細菌引起的膿毒癥（主要由金葡菌引起） 可有或無寒戰(zhàn)，發(fā)熱呈稽留熱或弛張熱?？捎谢驘o寒戰(zhàn)，發(fā)熱呈稽留熱或弛張熱。 病人面色潮紅，四肢溫

42、暖，常有皮疹、腹瀉、嘔吐，有病人面色潮紅，四肢溫暖，常有皮疹、腹瀉、嘔吐，有 轉移性膿腫，易并發(fā)心肌炎。轉移性膿腫，易并發(fā)心肌炎。 休克發(fā)生時間晚，血壓下降慢，病人多有譫妄和昏迷。休克發(fā)生時間晚，血壓下降慢，病人多有譫妄和昏迷。2. 2. 細菌引起的膿毒癥（主要由大腸桿菌、綠膿桿菌、細菌引起的膿毒癥（主要由大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌引起）變形桿菌引起） 突然寒戰(zhàn)起始，發(fā)熱呈間歇熱，嚴重時體溫不升或突然寒戰(zhàn)起始，發(fā)熱呈間歇熱，嚴重時體溫不升或 低于正常。低于正常。 有時白細胞計數(shù)增加不明顯或反見減少。有時白細胞計數(shù)增加不明顯或反見減少。 休克發(fā)生早、持續(xù)時間長，四肢厥冷，紫紺，少尿休克發(fā)生早、

43、持續(xù)時間長，四肢厥冷，紫紺，少尿無尿。無尿。 多無轉移性膿腫。多無轉移性膿腫。原發(fā)感染灶的處理：盡早，徹底充分引流。抗菌藥物的應用：早期、大量、廣譜、聯(lián)合用藥。支持治療：輸血、血漿、白蛋白以糾正貧血與低蛋白血癥；與胃腸營養(yǎng)結合以增強機體能量，維持正氮平衡，提高機體抵抗力。防治并發(fā)癥：盡早而合理抗休克治療，防治發(fā)生休克、腎衰、消化道出血與水電解質、酸堿失衡。對癥處理：降溫、鎮(zhèn)痛、吸氧等。免疫調理：見“膿毒癥干預的可能途徑” 五、全身性外科感染的防治措施六、膿毒癥干預的可能途徑1. 誘導階段 2. 細胞因子合成和分泌階段 3. 細胞因子瀑布效應階段4. 次級介質和效應細胞損害階段 1誘導階段l在膿毒癥病人，引起細胞因子產(chǎn)生的第一步是與細胞表面受體結合，因此，中和革蘭陰性菌外膜的成分是抗介質治療的首要措施。實驗中阻斷這一階段的方法包括：抗抗體、可溶性14受體、抗抗體、14受體拮抗劑、等。目前，鼠和人源性抗核心單克隆抗體E5和1A已經(jīng)試用于臨床革蘭陰性菌感染病人的治療，對出現(xiàn)革蘭陰性菌血癥或不伴有休克的病人具有一定療效。l作為另一種識別蛋白家族成分，與分子結合并阻止其巨噬細胞激活效應。是來源于中性白細胞嗜苯胺藍顆粒中的抗菌及中和內毒素蛋白質，在嚙齒及靈長類動物它可有效拮抗