細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)

1、1主要內(nèi)容主要內(nèi)容細胞信息轉(zhuǎn)導系統(tǒng)細胞信息轉(zhuǎn)導系統(tǒng)2單細胞生物單細胞生物直接作出反應(yīng)直接作出反應(yīng)多細胞生物多細胞生物通過細胞間復雜的信號傳通過細胞間復雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機體活動。遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機體活動。外界環(huán)境變化時外界環(huán)境變化時3幾個容易混淆的概念幾個容易混淆的概念n細胞信號發(fā)放（細胞信號發(fā)放（cell signaling）：細胞釋放信號分子，將信息傳遞給其它細胞。n細胞通訊（細胞通訊（cell communication）：細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。n細胞識別（細胞識別（cell recognition）：細胞之間通過細胞表面的

2、信息分子相互作用，引起細胞反應(yīng)的現(xiàn)象。n信號轉(zhuǎn)導（信號轉(zhuǎn)導（signal transduction）： 指外界信號（如光、電、化學分子）作用于細胞表面受體，引起胞內(nèi)信使的濃度變化，進而導致細胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程。Gene transcriptionCell proliferationCell survivalCell deathCell differentiationCell functionCell motilityImmune responsesFUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION5細胞信號轉(zhuǎn)導方式細胞信號轉(zhuǎn)導方式 通過相鄰細胞的直接接觸通過相鄰細胞的直接接觸

3、通過細胞分泌各種化學物質(zhì)來調(diào)節(jié)其通過細胞分泌各種化學物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細胞的代謝和功能他細胞的代謝和功能 具有調(diào)節(jié)細胞生命活動的化學物質(zhì)稱為具有調(diào)節(jié)細胞生命活動的化學物質(zhì)稱為信息物質(zhì)信息物質(zhì)6信號轉(zhuǎn)導的一般步驟信號轉(zhuǎn)導的一般步驟特定的細胞釋放信息物質(zhì)特定的細胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細胞信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結(jié)合與靶細胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進行轉(zhuǎn)換并啟動細胞內(nèi)信使系統(tǒng)受體對信號進行轉(zhuǎn)換并啟動細胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細胞產(chǎn)生生物學效應(yīng)靶細胞產(chǎn)生生物學效應(yīng)7第一節(jié)第一節(jié) 細胞通訊的分子基礎(chǔ)細胞通訊的分子基礎(chǔ)五五三三二二91011細胞分泌化學信號的作用方式細胞

4、分泌化學信號的作用方式細胞間隙連接細胞間隙連接131 1、細胞間信息物質(zhì)、細胞間信息物質(zhì)定義定義 是是由細胞分泌的調(diào)節(jié)靶細胞生命活由細胞分泌的調(diào)節(jié)靶細胞生命活動的化學物質(zhì)的統(tǒng)稱，動的化學物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。又稱作第一信使。化學信號的種類化學信號的種類14蛋白質(zhì)和肽類蛋白質(zhì)和肽類 （如生長因子、細胞因子、胰島素等）（如生長因子、細胞因子、胰島素等）氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物 （如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）類固醇激素類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）脂酸衍生物脂酸衍生物（如前列腺素）（如前列腺素）氣體氣體（如一氧化氮、

5、一氧化碳）等（如一氧化氮、一氧化碳）等化學性質(zhì)化學性質(zhì)151.1.神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號又稱突觸分泌信號特點特點由由神經(jīng)元細胞神經(jīng)元細胞分泌；（神經(jīng)元突觸前膜釋放）分泌；（神經(jīng)元突觸前膜釋放）通過通過突觸間隙突觸間隙到達下一個神經(jīng)細胞；到達下一個神經(jīng)細胞；作用時間較短。作用時間較短。例如：例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等乙酰膽堿、去甲腎上腺素等根據(jù)細胞的分泌方式根據(jù)細胞的分泌方式162. 2. 內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號又稱內(nèi)分泌信號特點特點由特殊分化的由特殊分化的內(nèi)分泌細胞內(nèi)分泌細胞分泌分泌 ；通過通過血液循環(huán)血液循環(huán)到達靶細胞到達靶細胞 ；大多數(shù)作用時間較長。大多數(shù)作用時

6、間較長。 例如例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等根據(jù)細胞的分泌方式根據(jù)細胞的分泌方式按內(nèi)分泌激素的化學組成分為按內(nèi)分泌激素的化學組成分為含氮激素含氮激素如如腎上腺素、甲狀腺素、腎上腺素、甲狀腺素、 促甲狀腺激素、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長激素等胰高血糖素、胰島素、生長激素等 類固醇激素類固醇激素如如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等 按激素受體的分布部位按激素受體的分布部位 胞內(nèi)受體激素胞內(nèi)受體激素: : 甲狀腺素、類固醇激素甲狀腺素、類固醇激素 胞膜受體激素胞膜受體激素: : 除甲狀腺素外其他的含氮除甲狀腺素外其他的含氮 激素激素 193.

7、3.局部化學介質(zhì)局部化學介質(zhì)又稱又稱旁分泌信號旁分泌信號特點特點由體內(nèi)某些由體內(nèi)某些普通細胞普通細胞分泌；分泌； 不進入血循環(huán)，通過不進入血循環(huán)，通過擴散作用擴散作用到達到達附近的靶細胞；附近的靶細胞；一般作用時間較短。一般作用時間較短。例如例如生長因子、前列腺素等。生長因子、前列腺素等。204.4.氣體信號氣體信號 例如例如* NO合酶（合酶（NOS）通過氧化）通過氧化L-精氨酸精氨酸 的胍基而產(chǎn)生的胍基而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO 21 2 2、細胞內(nèi)信息物質(zhì)、細胞內(nèi)信息物質(zhì)定義定義第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導刺激細胞內(nèi)產(chǎn)生的傳第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導刺激

8、細胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細胞調(diào)控信號的化學物質(zhì)。遞細胞調(diào)控信號的化學物質(zhì)。無機離子：如無機離子：如 Ca2+ 脂類衍生物：如脂類衍生物：如DAG、Cer糖類衍生物：如糖類衍生物：如IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信號蛋白分子信號蛋白分子組成組成（三磷酸肌醇）（三磷酸肌醇）22第三信使第三信使負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為為DNADNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因的編碼蛋白質(zhì)因的編碼蛋白質(zhì) 。在細胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：在細胞

9、內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：CaCa2+2+、 DAGDAG（二酰甘油）、（二酰甘油）、IPIP3 3、CerCer、cAMPcAMP、cGMPcGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。第二信使第二信使23四、受四、受 體體n受體（receptor）是指存在于靶細胞膜上或細胞內(nèi)能特異識別與結(jié)合生物活性分子（配體），進而引起靶細胞生物學效應(yīng)的分子。n絕大部分受體為蛋白質(zhì)，少數(shù)為糖脂。n能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱配體（ligand）。1.受體概念及基本特性受體概念及基本特性24 受體的生物學功能有三個方面：受體的生物學功能有三個方面：識別與結(jié)合；識別與結(jié)合；信號轉(zhuǎn)

10、導；信號轉(zhuǎn)導；產(chǎn)生相應(yīng)的生物學效應(yīng)。產(chǎn)生相應(yīng)的生物學效應(yīng)。2.受體的功能受體的功能251）高度的親和力（high affinity）：2）高度的特異性（high specificity）：3）可逆性（reversibility）：4）可飽和性（saturability）：5）特定的作用模式：3.受體的性質(zhì)受體的性質(zhì)2627n胞內(nèi)受體（胞內(nèi)受體（intracellular receptor）位于細胞）位于細胞液或細胞核內(nèi)，通常為單純蛋白質(zhì)。液或細胞核內(nèi)，通常為單純蛋白質(zhì)。n某些激素進入細胞后，能與特異性的胞內(nèi)受體某些激素進入細胞后，能與特異性的胞內(nèi)受體結(jié)合形成活性復合物，作用于染色體結(jié)合形成活性

11、復合物，作用于染色體DNA，調(diào)，調(diào)節(jié)基因表達，從而影響細胞的物質(zhì)代謝和生理節(jié)基因表達，從而影響細胞的物質(zhì)代謝和生理活動?；顒印?1) 1)胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體28胞內(nèi)受體主要包括：胞內(nèi)受體主要包括： 類固醇激素受體：類固醇激素受體：如糖皮質(zhì)激素受體（如糖皮質(zhì)激素受體（GR）、雌激素受體）、雌激素受體（ER）、孕激素受體（）、孕激素受體（PR）、雄激素受）、雄激素受體（體（AR）、鹽皮質(zhì)激素受體（）、鹽皮質(zhì)激素受體（MR）；）； 維生素維生素D3受體受體（VDR）；）； 甲狀腺激素受體甲狀腺激素受體（TR）。）。29n胞內(nèi)受體通常為單體蛋白，含胞內(nèi)受體通常為單體蛋白，含4001000個氨個氨基酸殘基

12、，分為四個功能區(qū)域基酸殘基，分為四個功能區(qū)域：雄激素受體的配體結(jié)合域（Ligand-Binding Domain，LBD）和睪酮，pdbID:2AM9兩種亞型的人類雄激素受體（AR-A和受體 - B）的結(jié)構(gòu)域條帶上的數(shù)字是指從N-端（左）開始的C-末端（右）的氨基酸殘基。NTD= N末端結(jié)構(gòu)域，DBD= DNA結(jié)合域， LBD=配體結(jié)合域。 AF=激活功能。33342)2)細胞表面受體細胞表面受體存在于存在于細胞質(zhì)膜細胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式又分嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式又分為三大類：為三大類：離子通道受體離子通道受體、

13、G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體、單跨膜單跨膜 螺旋螺旋受體受體和和具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體。受體。35根據(jù)受體的分子結(jié)構(gòu)可將膜受體分為：根據(jù)受體的分子結(jié)構(gòu)可將膜受體分為： 作用：參與電興奮性細胞間的突觸信號作用：參與電興奮性細胞間的突觸信號 快速傳遞快速傳遞特點：受體本身構(gòu)成離子通道特點：受體本身構(gòu)成離子通道舉例：舉例：N N型乙酰膽堿，型乙酰膽堿，- -氨基丁酸受體氨基丁酸受體36煙堿樣乙酰膽堿受體的分子結(jié)構(gòu)煙堿樣乙酰膽堿受體的分子結(jié)構(gòu)37nG G蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled G-protein coupled receptor, GPC

14、Rreceptor, GPCR）又稱蛇型受體。）又稱蛇型受體。n此型受體通常由此型受體通常由單一單一的多肽鏈或均一的亞基的多肽鏈或均一的亞基組成，其肽鏈可分為細胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細組成，其肽鏈可分為細胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細胞內(nèi)區(qū)三個區(qū)。胞內(nèi)區(qū)三個區(qū)。GG蛋白偶聯(lián)受體：蛋白偶聯(lián)受體：38GG蛋白偶聯(lián)受體的分子結(jié)構(gòu)蛋白偶聯(lián)受體的分子結(jié)構(gòu)接受信號接受信號39nG蛋白（蛋白（guanylate binding protein）即鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白，即鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白，是一類位于細胞膜胞液面的外周蛋白，通常由是一類位于細胞膜胞液面的外周蛋白，通常由 、 和和 三種三種亞基構(gòu)成的異三聚體。亞基構(gòu)成的異三聚體。 有兩種

15、構(gòu)象：有兩種構(gòu)象：非活化型非活化型；活化型活化型 其中，其中， 亞基可與亞基可與GTP或或GDP結(jié)合，并具有結(jié)合，并具有GTPase活性?；钚?。G蛋白的分子結(jié)構(gòu)蛋白的分子結(jié)構(gòu)40兩種兩種GG蛋白的活性型和非活性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變RHACGDPGTP腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP42信息傳遞過程中的蛋白信息傳遞過程中的蛋白4344n此型受體一般是由均一性的多肽鏈構(gòu)成的單體或寡聚體。每個單體或亞基的跨膜-螺旋區(qū)只有一個，通常由2226個氨基酸殘基構(gòu)成，具高度疏水性。n受體的細胞膜外區(qū)較大，配體即結(jié)合于此區(qū)域。45n受體的細胞膜內(nèi)區(qū)可分為近膜區(qū)和酪氨酸蛋白激受體的細胞膜

16、內(nèi)區(qū)可分為近膜區(qū)和酪氨酸蛋白激酶區(qū)，酶區(qū)，位于位于C末端，包括末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個結(jié)合和底物結(jié)合兩個功能區(qū)。功能區(qū)。n此型受體的主要功能與細胞生長及有絲分裂的調(diào)此型受體的主要功能與細胞生長及有絲分裂的調(diào)控有關(guān)。控有關(guān)。46含含TPK(TPK(酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶) )結(jié)構(gòu)域的受體結(jié)構(gòu)域的受體47 非酪氨酸蛋白激酶受體型非酪氨酸蛋白激酶受體型 酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）48與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體島素受體 insulin growth factor receptor,

17、IGF-R 表皮生長因子受體表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）單個跨膜單個跨膜 螺旋受體的類型螺旋受體的類型49自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation) 當配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型當配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體受體( (catalytic receptor) )大多數(shù)發(fā)生二聚化，二大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶聚體的酪氨酸蛋白激酶( (tyrosine protein kinase, TPK) )被激活，彼此使

18、對方的某些酪氨酸殘基磷被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān) 50* 受體跨膜區(qū)由受體跨膜區(qū)由2226個氨基酸殘基構(gòu)成一個氨基酸殘基構(gòu)成一個個-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。 * 胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。 * 胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱SH1, Scr homology 1 domain，與，與Src的酪氨酸蛋的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源）白激酶區(qū)同源） 位于位于C末端，包括末端，包括ATP結(jié)合結(jié)

19、合和底物結(jié)合兩個功能區(qū)。和底物結(jié)合兩個功能區(qū)。 受體結(jié)構(gòu)受體結(jié)構(gòu)51* * 該受體的下該受體的下游游常含有常含有 SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合 SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合 PH結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain) 識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與肽，并能與G蛋白的蛋白的復合物結(jié)合復合物結(jié)合 ,還能還能與帶電的磷脂結(jié)合與帶電的磷脂結(jié)合 52與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性

20、，如生長激素受體、干擾素受體。表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型非酪氨酸蛋白激酶受體型單個跨膜單個跨膜 螺旋受體的類型螺旋受體的類型53（4 4）具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體）具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體胞外胞外胞內(nèi)胞內(nèi)膜受體膜受體可溶性受體可溶性受體PKH GCGC 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu) PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域：激酶樣結(jié)構(gòu)域 GC： 鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域546.6.受體活性的調(diào)節(jié)機制受體活性的調(diào)節(jié)機制n 磷酸化與脫磷酸化作用磷酸化與脫磷酸化作用n 膜磷脂的代謝的影響膜磷脂的代謝的影響n 酶促水解作用酶促水解作用n

21、 蛋白的調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)55第二節(jié)主要細胞信號轉(zhuǎn)導途徑及其作用機制第二節(jié)主要細胞信號轉(zhuǎn)導途徑及其作用機制二二5657一、膜受體介導的信息傳遞一、膜受體介導的信息傳遞 cAMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑依賴性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子核因子 途徑途徑 TGF-途徑途徑 58（一）（一）cAMP - 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑組成組成胞外信息分子，受體，胞外信息分子，受體，G G蛋白，蛋白，腺苷酸環(huán)腺苷酸環(huán)化酶化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白蛋白激酶激酶 A A(

22、protein kinase A，PKA)591. cAMP 的合成與分解的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5 -AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)612cAMP的作用機理的作用機理R 調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基 C 催化亞基催化亞基目目 錄錄62n蛋白激酶(prot

23、ein kinase)與蛋白磷酸酶(protein phosphatase)：磷酸化與去磷酸化n蛋白激酶：n分類：蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶；蛋白酪氨酸激酶；蛋白組賴/精氨酸激酶；蛋白半胱氨酸激酶；蛋白天冬/谷氨酸激酶n重要：蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)；蛋白激酶G(PKG)；蛋白激酶C(PKC)；鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶；蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)；有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)633PKA的作用的作用 對代謝的調(diào)節(jié)作用對代謝的調(diào)節(jié)作用通過對效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實

24、現(xiàn)其調(diào)通過對效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。節(jié)功能。 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi PKA抑制物抑制物a抑制物抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對糖腎上腺素對糖原代謝的影響原代謝的影響 腎上腺素腎上腺素 受體受體 腎上腺素腎上腺素 受體復合物受體復合物激活激活蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA 6566受受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，稱為，

25、稱為cAMP應(yīng)答元應(yīng)答元件件(cAMP response element , CRE)。可與可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。因的轉(zhuǎn)錄。(2) 對基因表達的調(diào)節(jié)作用對基因表達的調(diào)節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域結(jié)合域細胞膜細胞膜核核 膜膜結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因細細胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)69PKA 對底物蛋白的磷酸化作用

26、對底物蛋白的磷酸化作用組蛋白組蛋白失去對轉(zhuǎn)錄失去對轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進轉(zhuǎn)錄，促進的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進蛋白質(zhì)的合成促進蛋白質(zhì)的合成細胞膜蛋白細胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對水及離子改變膜對水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細胞分泌影響細胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強心肌收縮加強心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義組蛋白組蛋白失去對轉(zhuǎn)錄失去對轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進轉(zhuǎn)錄，促進的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成

27、蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進蛋白質(zhì)的合成促進蛋白質(zhì)的合成細胞膜蛋白細胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對水及離子改變膜對水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細胞分泌影響細胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強心肌收縮加強心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義70（二）（二）CaCa2+2+依賴性蛋白激酶途徑依賴性蛋白激酶途徑1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成組成胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶

28、C(protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )71(1) DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能PIP2PLCDAG + IP7274除除PLC能特異性地水解能特異性地水解PIP2生成生成DAG外，還可通過下面途徑生成外，還可通過下面途徑生成DAG 。磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(PC) 磷脂酸磷脂酸(PA)+膽堿膽堿 DAG 磷脂酶磷脂酶D(PLD) 75 DAG，IP3的的 功功

29、 能能DAG：在磷脂酰絲氨酸和：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激協(xié)同下激活活PKCIP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細胞內(nèi)使細胞內(nèi) Ca2+釋放釋放(2) PKC 的結(jié)構(gòu)與生理功能的結(jié)構(gòu)與生理功能結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個保守區(qū)（結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個保守區(qū)（C1、C2、C3、C4 )和可變區(qū)（），分為和可變區(qū)（），分為調(diào)節(jié)域調(diào)節(jié)域和和催化域催化域。C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 結(jié)合部位結(jié)合部位C2：Ca2+ 結(jié)合部位結(jié)合部位 調(diào)節(jié)域調(diào)節(jié)域C3：ATP 結(jié)合部位結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進行磷酸化轉(zhuǎn)移的場所：結(jié)合底物并進行磷酸化

30、轉(zhuǎn)移的場所 催化域催化域77 調(diào)節(jié)基因表達調(diào)節(jié)基因表達PKC 對基因的活化分為對基因的活化分為早期反應(yīng)早期反應(yīng)和和晚期反應(yīng)晚期反應(yīng)。 * PKC的生理功能的生理功能 調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)代謝活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸、蘇氨酸殘基磷酸化。殘基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC 對基因的早期活化和晚期活化對基因的早期活化和晚期活化792. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、受體、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶激酶( Ca2+ CaM激酶

31、途徑激酶途徑 )鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白(calmodulin , CaM)有四個有四個Ca2+結(jié)合位點。與結(jié)合位點。與Ca2+一起激活一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。氨基酸殘基）。組成組成8081（三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途徑途徑受體，鳥苷酸環(huán)化酶受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)組成組成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5 - GMP

32、82使有關(guān)蛋白或酶類的使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸絲、蘇氨酸殘基磷酸化殘基磷酸化PKGPKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜* 生理效應(yīng)：如心鈉素、生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。舒張血管平滑肌。83（四）酪氨酸蛋白激酶途徑（四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 類類受體型受體型TPK（位于細胞質(zhì)膜上）（位于細胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（基因（erb-B、 kit、fins等）編碼的受體等）

33、編碼的受體非受體型非受體型TPK（位于胞漿）（位于胞漿）如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的等）編碼的TPK841. 受體型受體型TPK-Ras-MAPK途徑途徑GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域域 (src homology 2 domain) 細胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，細胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)

34、合。 組成：催化性受體，組成：催化性受體，GRB2, SOS, Ras蛋白蛋白, Raf蛋白，蛋白，MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)SH2SH385 SOS (son of sevenless)富含脯氨酸，可與富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使結(jié)合，促使Ras的的GDP換成換成GTP。Ras蛋白蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似與：原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的蛋白的G 亞基亞基Raf蛋白蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase)包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），是一

35、組酶兼底物），是一組酶兼底物的蛋白分子。的蛋白分子。8687889091 細胞外信號細胞外信號EGF、PDGF等等具具PTK活性的受體活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細細胞胞核核反式作用因子反式作用因子調(diào)控基因表達調(diào)控基因表達細細胞胞膜膜二聚化二聚化932. JAKs-STAT途徑途徑* 非催化性受體非催化性受體* JAKs (janus kinases)* 信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激動子信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激動子 (signal transductors and activators of transcription

36、，STAT)組成組成干擾素誘導干擾素誘導JAK、STAT復合體復合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機制核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機制95（五）核因子（五）核因子 B B途徑途徑核因子核因子 B (nuclear factor- B, NF- B) TNFCer 等激酶系統(tǒng)等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波活性氧中間體、佛波酯、雙鏈酯、雙鏈RNARNA等等PKA、PKC等等激活激活NF- BTNF:腫瘤壞死因子NF- B的激活過程示意圖的激活過程示意圖97該途徑主要涉及機體防御反應(yīng)、組織損該途徑主要涉及機體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細胞分化和凋亡，以及腫瘤生長傷和應(yīng)激、細胞分化

37、和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。抑制過程的信息傳遞。（六）（六）TGF-途徑途徑TGF：轉(zhuǎn)化生長因子，神經(jīng)營養(yǎng)因子的一種99SMAD最早被證實的最早被證實的TR-激酶的底物激酶的底物,是是Drosophila Mother against dpp (Mad)和和C elegans (Sma)兩個基因的名字的融合。兩個基因的名字的融合。已克隆出已克隆出9種種SMAD，可將其歸結(jié)成三大類，可將其歸結(jié)成三大類n受體調(diào)節(jié)的受體調(diào)節(jié)的SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)n共同的偶配體共同的偶配體SMADs (common-partner-SMAD，Co-

38、SMADs)n抑制性抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，I-SMADs) 100 二、胞內(nèi)受體介導的信息傳遞二、胞內(nèi)受體介導的信息傳遞n胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體 核內(nèi)受體核內(nèi)受體 胞漿內(nèi)受體胞漿內(nèi)受體n配體配體類固醇激素類固醇激素甲狀腺激素甲狀腺激素類固醇激素與甲狀腺素通過胞內(nèi)類固醇激素與甲狀腺素通過胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過程受體調(diào)節(jié)生理過程1021031041. 一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條信息途徑信息途徑2. 兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控

39、區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用3. 一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑105干擾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路干擾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路 如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病107嚴重腹瀉和脫水嚴重腹瀉和脫水霍亂弧菌外毒素霍亂弧菌外毒素選擇性催化選擇性催化Gs亞基上亞基上的精氨酸的精氨酸201核糖化核糖化Gs的的GTP酶活性喪失酶活性喪失GTP不能水解成不能水解成GDPGs處于不可逆激活狀態(tài)處于不可逆激活狀態(tài)不斷刺激不斷刺激AC生成生成cAMP胞漿中的胞漿中的cAMP含量可增加至正含量可增加至正常的常的100倍以上倍以上導致小腸上皮細胞導致小腸上皮細胞膜蛋白構(gòu)型改變膜蛋白構(gòu)型改變大量氯離子和水分大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔子持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔108腸腸 腔腔GsCT霍亂霍亂 (Cholera)ACcAMP Cl-H2ONa+1. 1. 機制機制 (mech