二甲雙胍金標準(2012全面介紹)(精)

1、二甲雙弧金標準慶祝二甲雙?。ǜ袢A止）臨床研究和應(yīng)用50年第一部分歷史和傳承導言1山羊豆素和降糖植物2二甲雙肌（格華止）的發(fā)現(xiàn)3二甲雙?。ǜ袢A止）引入臨床4二甲雙肌（格華止）的化學特 H國際 18 尿病聯(lián)盟前任主席 世界糖尿病基全主席(200S) Goats rue - French lilac - Italian fitch Spanish sainfoin gallcga officinalif and metformin: the Edinburgh connection.Theloumal of the Royal Colles of Phydeiam of Edinburgh, 5,

2、2St-260Th# Vegetable Sttwnv or th* Intimal Structure and th Lif of Plants (vol. XXI, published 1772)全球范圍內(nèi)曾經(jīng)用約 400 多種草藥或植物源性物質(zhì)來治療糖尿病(2005) Goats rue - Frenth lilac - Italian fitch -Spanish tainfoin: gallcga officinalis and metformin: the Edinburgh connection Thcloumal of the Royal College of Phydiam

3、of Edinfurgh, 93, 2St 26O The stable Stfen% or the Intimal Structure and th Lif of Plants (vol. XXt publiihed 1772)山羊豆素的發(fā)現(xiàn)出版于 18 世紀后半葉的植物界中有關(guān)山羊豆的記載VBQIiTAKLB二甲雙肌山羊豆索山羊豆素的臨床前研究二十年代 Geoges Tanret 研究發(fā)現(xiàn)：山羊豆素和血糖的皐效反應(yīng)關(guān)系是陡直的血糖正常兔口服硫酸山羊豆索對血糖的影響 8 conogram/K (S3 IO contlgrnm/kg (2QO*463 mg/kg) -12 centl0ram/

4、k8(435 me/ks) )(1927) lur l proprictcs hypo9*ycmi antes du sulfate de galcsinc. Bulletin d la tod etc de Chimin Biolosiquc Paris, 8.早期臨床研究的意義山羊豆素的發(fā)現(xiàn)、動物實驗及人體研究為其他糖尿病口服藥的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)1927 年,Joslin 在美國臨床硏究會 19 屆年會報道中說：隨看飲負治療和胰島素的應(yīng)用現(xiàn)今糖尿病治療的到 了明顯的改觀,在這種悟況下.要煩評價其他任何一種新的 治療手段的價值都極其葩更為重要的是r對雙肌類化合物降糖效果的研究為今 后可能發(fā)現(xiàn)更

5、多的其他口服降糖藥莫定了基礎(chǔ),在今后.口 服降糖藥會在某種程度上取彳弋胰島察?！盩he modern diabetics 仙diet arid insulin makes it exceedingly difficult to estimatethe va/ue of any new method of treatment. *More important is the ptobabi/ity that it (synthalin) is the forerunner ot other dfidbelief prepdrdtions vAuch one can give by mouth an

6、d v,hich to d certain degree willreplace inwlin *Diabet-puesnomgl第一部分歷史和傳承0*42) Accdnts hypoyKcmiqu grow* par uniulfomiclotHiodicuol (l VK FT ou 22(4 RP).McntptiticrMedicaf, 44b(1*(0) Ni-s：4-dichlorophen-NBMiopropyl dluanld*. a dnuotlve of prouanll Nghly active In oA4on malaria.British /ouma! of Pha

7、m occiosy and Chmathcrapy, S, 4M-444導言1 山羊豆累和降糖植物2二甲雙呱（格華止）的發(fā)現(xiàn)3二甲雙肌（格華止）引入臨床4二甲雙?。ǜ袢A止）的化學特性口服降糖藥：迷茫和尋覓磺酰腺類的意外低血糖事件二戰(zhàn)時期，傳染病促使人們大蜃使用磺胺類藥物.Marcel Janbon 在臨床使用 2254RP 時，發(fā)現(xiàn)惠者出現(xiàn)強烈的驚厥發(fā)作，稱之為意外的低血糖事件.但由于該藥的毒副作用，使磺腺類藥物到戰(zhàn)后才進入臨床雙肌類藥物的“降糖副作用”同時，Curd 同樣開發(fā)出一種具有雙弧結(jié)構(gòu)的抗瘧疾藥物，而其衍生物一 二甲雙弧也在南非有效地用于治療流感。當時便已發(fā)現(xiàn)，雙呱類可以 影響血糖但

8、不會引起嚴重的毒副作用國際椅尿病聯(lián)盟前任主席世界糖尿病基全主席“of. Rgwj.nhbzw(i*i)Treotmcnt ofdiabetesmeilitus suithNN-dimethildluonid#. Latn France29-97(1X1) )Traitcmcnt dudiabctcsucrepar le HNDimcthi9uanidecsipcriccnccd ITT cos.Smatnc daHep/toux, t7t247-2S4發(fā)現(xiàn)二甲雙弧(格華止)的關(guān)鍵人 ，少”醫(yī)師及其研究結(jié)果二甲雙 a能在強降糖效果和低毒性反應(yīng)間達到最佳平衡；胰島素和二甲雙肌聯(lián)合 治療可將高血糖的

9、動物模型的血糖控制在正常范圉二甲雙肌和胰島案的降糖效果硏究逐漸認識二甲雙弧(格華止)的治療前景在治療糖尿病同時二甲雙觀對正常血糖受試者的血糖沒有影響1961 年進行的二甲雙肌対糖尿病和正常人群血糖影響的硏究4 2 0 8 6(M0EW亟目圏M CD 貶揑割不佞口展屆患* ( n5 )II 世握割良好樂展慝忠莒(n-7)三飩,驟瑋 Etjs“o)嚴大平均支化2.3mmobL平均最大變化值正滯？588(4 6.1mmolA-)服用二甲雙 am 后時間(h)(00100嘗再第一部分歷史和傳承導言1.111 羊豆參和蹄糖植物2二甲雙?。ǜ袢A止）的發(fā)現(xiàn)二甲雙肌 I （格華止）的成功原因Aron 實驗空奇

10、給內(nèi)科醫(yī)師的第一份促銷信3二甲雙4二甲雙肌（格華止）的化學特性J. Dhb、化國際椅尿病聯(lián)盟前任主席 世界糖尿病基全主席第一部分歷史和傳承第一部分歷史和傳承J wH和H ) tcAMinvMMAMMA； 419.|r*M| !ww*mh( (RM.aaat” famain kf.M wi4*w Car .11,!* M4INMAIMRI aHivlly WezM.二甲雙肌 I （格華止）前進所面臨的挑戰(zhàn)及結(jié)果解決結(jié)果其它雙肌類藥物貝有大最副作用，弓致 :對二甲雙弧安全性的擔憂。尤其報道 :苯乙雙肌導致乳酸性酸中毒而在臨床I:逐漸停用 硏究證實：雙肌類藥物在化學特性和生物作 用方面存在育極大的差

11、別。二甲雙肌的乳酸 性酸中命發(fā)生率與其他口服降糖藥無明顯差異(!*) CM wit li OBIM肖.Cfaical RMteettMi (tMN) raetMai Mwa彳.M. AWWMM414d4) MaHwwiMVcAfit W yvm4wM(UKTOI) Crvw- Mtl XXmiv btoW L watti irnttanMn m.U,土f. (UKPOl .M1.M4-4MSterne 的遺產(chǎn)在以胰島素或胰島素促分泌劑為主流的糖尿病治療時代，Sterne、Aron 及 Aron 實驗室繼承人充滿熱情、堅持和科學的態(tài)度使二甲雙肌（格華止）積累了寶貴的財富,取得了今天的成功:反應(yīng)停

12、事件：I:所有的新藥在臨床應(yīng)用;之前均應(yīng)作致畸性試驗UGDP 硏究提示： 甲苯磺丁腺和苯乙雙 肌能増加患者死亡引起人們對二甲雙 肌臨床應(yīng)用的擔憂Aron 實驗室記錄了超過 10 萬 次分娩的洋盡資料沒有證據(jù) 顯示在這些個體中存在有新生 兒的誠陷或者圍產(chǎn)期的異常死 亡等方面的問題隨后的 UKPDS第 34硏究證實 :二甲雙肌具有心血管方面的 保護作用挑戰(zhàn)uriariesM. nemooiuTManufacturer: Llpha逼Bristol-Myers Squibb Together cjnprrvaJ國際88尿病聯(lián)盟前任主席世界糖尿病基金主席二甲雙 8 （格華止）影響膜性結(jié)構(gòu)的功能以改善胰

13、島素抵抗的機制包拮抑制線粒處呼吸鏈.埴加胰島素曼邯 08 氨酸更邯激釀活住.促進筍曲糖運轉(zhuǎn)子 4 向胞轉(zhuǎn)運.促進 已去除了細胞內(nèi)成分的卵母細胞內(nèi)糖原合成酹的活性、澈活 AMP 蛋白澈齡.導言1 山羊豆索和4二甲雙呱（格華止）的化學特性第一部分歷史和傳承J wH和H ) tcAMinvMMAMMA； 419.|r*M| !ww*mh( (RM.aaat” famain kf.M wi4*w Car .11,!* M4INMAIMRI aHivlly WezM.二甲雙肌 I （格華止）可改善紅細胞膜的流動性大呈的研究顯示二甲雙肌可以増加人細胞膜的流動性二甲雙肌對健康受試者和接受口服抗糖尿病藥物治療

14、的 2 型糖尿病T2DM）患者紅細胞膜流動性的影晌0.100+二甲雙肌(1997) Action of metformin on erythrocyte membrane fluidity in vitro and in /A/a European Journal of Pharmacology, SS7,103-110第二部分藥物療效引言5.二甲雙弧（格華止）的臨床應(yīng)用研究0.1200.1150.105與未使用0.050.050.110T2DM tsyjttd)T2DM(恪列本 硏究對象）T?DM (甲雙B )NS対WW1 ()0.005DM (二恪列本)第一部分歷史和傳承J wH和H )

15、tcAMinvMMAMMA； 419.|r*M| !ww*mh( (RM.aaat” famain kf.M wi4*w Car .11,!* M4INMAIMRI aHivlly WezM.6二甲雙?。ǜ袢A止）聯(lián)合用藥7二甲雙?。ǜ袢A止）與兒童和青少年糖尿病&二甲雙?。ǜ袢A止）抗高血糖的劑量效應(yīng)9二甲雙肌（格華止）降檐的作用機制美國圣安東尼奧無克 A 斯大學健康 科學中心槍尿病科主任JAAAA. June 2, 1999Vol 281. No. 21 2007九十年代蘇格蘭的臨床研究包含 111 頁研究的薈萃分析證實二甲雙肌具有磺酰腺類相同的抗高血糖效應(yīng)二甲雙肌和礪腺類藥物對空腹 n

16、n 糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白的彫響( (1995) Worldwide experience of metformin as an effective glucose-lowering agent: a metafl (Sup pl 1), S57-S62.聯(lián)合用藥的必要性已控制的血糖在口服抗糖尿病藥單藥治療幾年后會逐漸惡化單藥治療中血糖隨時間的變化的硏究，英國糖尿病前瞻性硏究第 49 項Tatle *1.Proportion ofPatients Who Attain CoalsHemoalotin Ale“7.0%PlwBmn OlucoZ.8 mmol/LTwrtpy36 YMraa1

17、3 Vxra6a Yearnbkxrvuil wwiyht nrxl ovnry/mghtpnticnta Dot25 (24-27)12 (11-13)9 (0-10)1Q(1S 2O)1 1 (10-12)a (7-0)Insujbn47 (4B-4P)37 (36-38)2S (26-20)52 (SO-B4)4B (4G-SO)42 (40-44)Chkxpropcimldo53 (52-55)30(37-41)28 (27-30)51 (4Q-52)30 (37 -40)28 (2C-2O)Glytxincie47* 4O-e) )2D(2B-31)20 (18 21)41 (30-

18、42)27 (Z5-2B)20 (10-22)SuNenyiurea50 4S-52)34 (33-36)24 (22-26)46 (44-47)33 (31 -34)24 (23-2G)Ovwwwjlit potnMite Om23 21-25)12 (10-13)1 1 (1O 13)IB (1B-2O)10(9-12)lr - d34 (32-36)37 (34-3)24 (22-27)44 (4、d)41 (3P g38 (34-30)CKkxpropamkJe Glytxjricie51 (4Q-S3)4(J (：W42)33(335)y Sutfonyltjvwi46 43-4S)

19、28 (26-30)21 (10-23)41 38-43)26 (24 28)21 (10-23)Motfonrwi44 (42-46)34 (32-37)13 (11-16)30(30 41)31 (203)18 (1G-2O)RT.proportkxvt (W竹*con1cUnc mtMTVMlK)WXPTAMKMCIAMprcAnr*iQm. To convert fMKtlng piAMmnQIOCOMMto rT*Wigmrrw m*ilteply by 18.()墨二甲雙肌Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a

20、 double-blind, placcbo-controllcd, dose-rcsponsctrial. 4/n/Afecnt4r Metformin Study Croup.NtwEnglandIcumat ofMdidn,九十年代美國對二甲雙 fl （格華止）的劑量效應(yīng)研究二甲雙肌抗高血糖作用具有剤量正相關(guān)效應(yīng)，最大降糖效果出現(xiàn)于 2000mg/d二甲雙肌在檐尿病恵者中的雙盲、安慰劑對照、劑量-效應(yīng)硏究世界各地正在進行中的研究二甲雙弧心血管保護作用的機制日本、歐洲二甲雙肌心血管保護作用的臨床研究一美國、加拿大未使用藥物的患者磺腮類藥物控制欠佳IlbAlc(U%)FPGHbAlc(U%)

21、FPG*1POOO1VOO1 AFF二甲雙弧預(yù)防糖尿病的研究 印度、中國、美國二甲雙肌治療多囊卵巢綜合征所致不育癥的研究澳大利亞二甲雙肌 I （格華止）和胰島素促泌劑聯(lián)合應(yīng)用研究二甲雙肌單用血糖控制不好的患者加用格列本腺.格列毗嗪或格列美腺后可明昱改善血 糖；二甲雙肌加用對單用磺腺類血糖控制不好的患者也能改善血糖使用二甲雙肌或礪腺類口服藥血糖控制不佳的恵者中比較二甲雙肌加礎(chǔ)酰腮類聯(lián)合治療與二甲雙肌 或確酰腺類單藥治療的網(wǎng)ffH數(shù)曲時 間（周）旳物HbAlcf%)例 數(shù)ff(K)旳物HbAlcf%)那線位甲內(nèi)盎化Mtxm二甲雙腿單磚治療療效不佳的患者確睡類單務(wù)治療療效不佳的惠者41116二甲雙S

22、B fS列本廉7.71.263229二甲取魁格為本8.8二甲雙908.1二訶勰8 9 0 4朋林9i7.9 3俗州 28.5 0 212216二屮雙9B俗列ftM7.5 0 763916二甲雙澀格矢本爲9.4 Z5二叩雙!B7.6 0 2二爐雙sa9.5*0 3俗列 29 6-0.0237220二甲収繩偌列英參6.40.724718甲雙格列如&71.3二甲）DM6.8 0丄二叩取as8.7036.5 0.3fffMWf8.9-04火卩WrwfU*x 1MCvwwi 0.4T*tQl9ewmwQO)*npEW A. *) Cf4Mr *ma；n MtUmaffAR AeftMm metf

23、wtke tWtiWtowM0*.財 ”，B4K .( (300卻Or!“；it*cf*.* MrW-4cAcrwM*trwerv* 二甲雙肌 I （格華止）和唾醴烷二酮類聯(lián)合應(yīng)用研究二甲雙觀單藥治療血糖控制不好的患者中加用唾哇烷二酮類可明顯改善血糖控 制；二甲雙肌+嚏哇烷二酮類聯(lián)合應(yīng)用與二甲雙觀+磺酰腺類聯(lián)合應(yīng)用療效相似在二甲雙弧單藥治療血糖控制不好的恵者中加用 BSD烷二酮后對血糖的控制效果例(IW)55HbA/; -8 9-0.8同二甲雙 ac 惑類聯(lián)合冶療比咬中 FL.31826二甲雙b 羅格列醍8.411zzml8 列桶8.515二甲砂 18.6+0.511620二衛(wèi)砂 SJnwwa

24、trNA丄29952二甲爾羅格刃柴8.0-0.6二田爾叭植 2r 0 7二甲雙覦晤刊關(guān) 857.907_甲雙肌*0.32120156E7JK9.4-2.545682A二耶觀仏的各列?r7.40.3將列芟琨9.63-1.85二田爾（吟皿）7.50：L76624二田雙肌令壽 tfi 列 S&r8.1-0.9630104二甲雙弧匹 rs 刃醍8.7-0.89mX?Mt (iff俎)8.00.7二甲取列齊特8.50.7732816二用股肛.ETS 列 BE 30f9.90.620326二甲雙肌匹格刃魁8.3123二甲砂 I9.8*0.2二甲雙 3喑刊關(guān) 8?8.41.30二甲雙呱（格華止）和

25、a 葡萄糖苜酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用研究二甲雙肌單用血糖控制不好的患者中加用阿卡波糖可使 HbAlc 降低 0.8%1.0%隨機硏究中在最大劑量的二甲雙肌十確腺類聯(lián)合治療基礎(chǔ)上加用阿卡波糖対 HbAlc 的影響治療前口治療24周后(1998) Acarbose in NIDDM patients with poor control on conventional oral agents* A 24-weekplacebo-controlled study. Diabetes Cure# 21#311-313二甲雙肌 I （格華止）與胰島素聯(lián)合應(yīng)用研究二甲雙 8111 可増強膜烏索的作用,應(yīng)在開始聯(lián)烏素

26、治療的同時繼續(xù)二甲雙肌治療 二甲雙觀+咦島素聯(lián)合治療組血糖的控制較為有效，且體重増加明顯低于其他組 二甲雙肌聯(lián)合與單用胰島素比較能改善血二甲雙肌聯(lián)合 NPH 胰島素治療與其他以肚島素為基 4岀治療在糖尿病恵者中的療效 t 渝BI:曬炳注射胰島素M:二甲友柢G:格列本脈MI:清展注射碗島素zf: 12個月后扁基線位 相比旳平均変.化( (1999) Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus*Annab of Internal Medicine 13Ox389-39608641(

27、藝tvqH黑*-n阿匸波抽（n 41）+n iu安慰劑（n40）二甲雙肌（格華止）與其他各藥聯(lián)合應(yīng)用時/保持抗高血糖效應(yīng)“不引發(fā)耐受性或安全性問題二甲雙?。ǜ袢A止）和其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用/ 單用二甲雙?。ㄣ∪A止）血糖控制不好的恵者加用其他口服降糖藥 后可明顯改善血糖丁對口服其他降糖藥血糖控制不好的患者加用二甲雙?。ǜ袢A止）也 能改酋血糖二甲雙肌（格華止）與臍島素聯(lián)合應(yīng)用“可增強胰島案的作用應(yīng)在開始胰島索洽療的同時進行“血糖的控制有效且對體車彩響少“能改善血脂二甲雙?。ǜ袢A止）是作為起始用藥的合理迭擇V糖尿病進展或血糖失控時可隨時加用其他藥第二部分藥物療效引 a5、二甲雙?。ǜ袢A止）的臨床應(yīng)用

28、硏究6二甲雙?。ǜ袢A止）聯(lián)合用藥7二甲雙弧（格華止）與兒畜和青少年糖尿病8 二甲雙?。ǜ袢A止）抗高血糖的劑 at 效應(yīng)9二甲雙肌（格華止）降糖的作用機制芙國圣安東尼奧德克薩斯大學偎床科學中心結(jié)尿病科主任青少年糖尿病的流行病學2010 年美國約有 215,000 名年齡在 20 歲以下的患者新診所為糖尿病，發(fā)病率為 0 26%。而 20022005 年期間f平均每年有 3600 名年輕人被診斷為糖屎病.10 歲以上青少年發(fā)病率是 10 歲以下兒基的 20 倍Centers for Disease Control and PreventionVoor Online Soorce for CrocU

29、e HartK informationDiagnosed diabetes in people younger than 20 years of age, United States, 2010About 215000 people younger than 20 years have diabetes (type 1 or type 2). Thisepresents：心.2占of all people in this age group.Estimates of undiagnosed diabetes are unavailable for thi ago group New cases

30、 of diagnosed diabetes among people younger than 20 years of age, Uni ted States,2002 2005SEARCH for Diobet令5 in YOMth is d multicenter study funded by CDC and NIH to examine diabetes (types 1 and type 2) among children andodolc&cent in the United States SEARCH Andingo for the communities studie

31、d include th following:During 2002-2005, 15#600 youth were newly diagno&ad with type 1 diabates annually, and 3.600 youth wore newly diagnosed with type2 diabetM annually.Among youth aged 格列關(guān)躲(n-132)( (2007) )Climepiride versusmetformin as monotherapyin pediatric patients withtype 2 diabetes: ar

32、andomized, single-blind comparative study. Diabetes Care, 3OX790-794研究人群基線水平的比較患兒人ti（男復/女孩咎占的百分率）(WWW*(mi)宦衆(zhòng)口口治疔曲口治打益/M) R5O 09%(宀005)432101.234ooaaqqo-o(總5xd10 /*OOOI)二甲雙肌治療兒螢糖尿病的隨機對照硏究PXXM攵緞笊/1-O70*0 10%格列_JM(n 132) )/ O 003青少年糖尿病患者的二甲雙 flffl （格華止）用藥方法二 10 歲 2 型糖尿病患兒!起始 0.5g 2 次/日，或 0.85g 1 次陸報服用I

33、IJ 加量 每周加*0.5g .或 每 2 周加 S0.85g 最高劑量為 2000mg/d1015 天后逐漸加量 .A 最大推薦劑量2000mg/dClucopha* Prescribing Information Merck Serono* 94 Rue Saint-Romain, Lyon, Franc# ClucophafePrescribing Information Bristol-Myers Squibb Inc 赴購二甲雙BJittHB書第二部分藥物療效引 S5、二甲雙?。ǜ袢A止）的臨床應(yīng)用硏究6二甲雙肌（格華止）聯(lián)合用藥7二甲雙?。ǜ袢A止）與兒童和青少年糖尿病二甲雙觀 1片/

34、日二甲雙?。ǜ袢A止）抗高血糖的剤量效應(yīng)9二甲雙肌（格華止）降糖的作用機制美國圣安東尼奧徳克薩斯大學健康 科學中心糖尿鶴科主任糖尿病的進行性決定了需要增加降糖治療力度英國糖尿病前瞻研究證實：二甲雙肌、磺腺類或朕島素的降糖效果在治療后 78 年逐漸消失(1998) Effect of intensive blood-9lu9 distribution itudie* do not support direct inhibitory effects of mvtfonnin on intcttnal ucot* absorption. Diabtt20, SB2-SB*; 0*2)Effect of

35、 metformin on glucose mctoboliwn in the splanchnic bed. Britifh /cumol of Pharm aicioy, iosz1009-101B; (14) )Impcrtonce of the intestine as a rite of metfonnin-sttniuiatecl glucm utkllxatlon. Britishloumalof Phafmacdooy, U2t(2OO) Qwcose uttltiatlon it supprid In the of iniuliny metformin. Biochmica!

36、Pharma9 distribution itudie* do not support direct inhibitory effects of mvtfonnin on intcttnal ucot* absorption. Diabtt20, SB2-SB*; 0*2)Effect of metformin on glucose mctoboliwn in the splanchnic bed. Britifh /cumol of Pharm aicioy, iosz1009-101B; (14) )Impcrtonce of the intestine as a rite of metf

37、onnin-sttniuiatecl glucm utkllxatlon. Britishloumalof Phafmacdooy, U2t(2OO) Qwcose uttltiatlon it supprid In the of iniuliny metformin. Biochmica!Pharmado9v, 72,1717-1742肝臟二甲雙肌(格華止)可増強外周胰島素剌激的葡萄糖攝取隨機雙盲研究證實：二甲雙弧可增加非氧化葡萄糖的利用，從而可明顯增加胰島素刺激的葡萄糖攝取,雙盲隨機交叉研究中二甲雙肌和安慰劑對新診斷糖尿病恵者胰島索剌激的萄萄糖攝取和非氧化葡 萄糖處理的影響月炙島素*激旳萄萄林擁I取非報zf匕，吐萄的擁處理/rftg/(kg min) J/mg/(kg min)/（1993）The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthaseactivity in overweig