第十二章 藥物制劑的穩(wěn)定性

1、藥物制劑技術(shù)課時(shí)目標(biāo)課時(shí)目標(biāo)1.1.熟悉固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、微球和微囊、納米熟悉固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、微球和微囊、納米球和納米囊、納米乳和亞納米乳、脂質(zhì)體的基本概球和納米囊、納米乳和亞納米乳、脂質(zhì)體的基本概念，了解研究這些技術(shù)的意義和制備方法。念，了解研究這些技術(shù)的意義和制備方法。2.2.熟悉緩釋與控釋制劑、靶向制劑、透皮吸收制劑和熟悉緩釋與控釋制劑、靶向制劑、透皮吸收制劑和生物技術(shù)藥物制劑的基本概念和特點(diǎn)，了解其制備生物技術(shù)藥物制劑的基本概念和特點(diǎn)，了解其制備方法和實(shí)際應(yīng)用。方法和實(shí)際應(yīng)用。3.3.能說(shuō)出緩釋、控釋制劑的優(yōu)缺點(diǎn)。能說(shuō)出緩釋、控釋制劑的優(yōu)缺點(diǎn)。導(dǎo)學(xué)情景導(dǎo)學(xué)情景 某男性，某

2、男性，6060歲，在一次體檢中血壓血糖高于正常，歲，在一次體檢中血壓血糖高于正常，后就醫(yī)確診為中度高血壓伴后就醫(yī)確診為中度高血壓伴2 2型糖尿病。醫(yī)生給予型糖尿病。醫(yī)生給予藥物治療，藥物多達(dá)藥物治療，藥物多達(dá)5 5種，均為普通制劑（鹽酸二種，均為普通制劑（鹽酸二甲雙胍、非洛地平片等），一日三餐均需用藥。剛甲雙胍、非洛地平片等），一日三餐均需用藥。剛開始患者能按醫(yī)囑按時(shí)用藥，血壓血糖得到控制，開始患者能按醫(yī)囑按時(shí)用藥，血壓血糖得到控制，幾個(gè)月后一次復(fù)診中發(fā)現(xiàn)血壓血糖均有所升高，醫(yī)幾個(gè)月后一次復(fù)診中發(fā)現(xiàn)血壓血糖均有所升高，醫(yī)生了解，原來(lái)病人一日三餐均需服藥，產(chǎn)生厭煩心生了解，原來(lái)病人一日三餐均需服

3、藥，產(chǎn)生厭煩心理，未按時(shí)服藥或忘記服藥。于是醫(yī)生給予更換長(zhǎng)理，未按時(shí)服藥或忘記服藥。于是醫(yī)生給予更換長(zhǎng)效緩釋藥物（鹽酸二甲雙胍緩釋片、非洛地平緩釋效緩釋藥物（鹽酸二甲雙胍緩釋片、非洛地平緩釋片等），服藥量及服藥次數(shù)減少?；颊哂盟幰缽男云龋?，服藥量及服藥次數(shù)減少。患者用藥依從性提高，病情重新得到控制。提高，病情重新得到控制。情景描述導(dǎo)學(xué)情景導(dǎo)學(xué)情景 藥物制劑新技術(shù)與新劑型有廣闊的應(yīng)用藥物制劑新技術(shù)與新劑型有廣闊的應(yīng)用前景，能更好地為人類的健康事業(yè)服務(wù)，隨前景，能更好地為人類的健康事業(yè)服務(wù)，隨著社會(huì)的進(jìn)步，應(yīng)用也將越來(lái)越普遍，我們著社會(huì)的進(jìn)步，應(yīng)用也將越來(lái)越普遍，我們有必要了解、熟悉部分藥物制劑

4、的新技術(shù)與有必要了解、熟悉部分藥物制劑的新技術(shù)與新劑型。本章主要介紹藥物新技術(shù)和新劑型新劑型。本章主要介紹藥物新技術(shù)和新劑型的分類、基本概念、常用技術(shù)和制備方法。的分類、基本概念、常用技術(shù)和制備方法。學(xué)前導(dǎo)語(yǔ) 固體分散體是將難溶性藥物高度分散在另一固體分散體是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體（或稱基質(zhì)）中的固體分散體系。該種固體載體（或稱基質(zhì)）中的固體分散體系。該制備技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。制備技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。 難溶性藥物通常以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)分散在另一種水溶性材料中或分散在難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體。 特點(diǎn)：提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度，以提高藥物的生物利用度。

5、水不溶性載體材料水不溶性載體材料 纖維素類纖維素類 聚丙烯酸樹脂類聚丙烯酸樹脂類 其他類其他類腸溶性載體材料腸溶性載體材料 纖維素類纖維素類 聚丙烯酸樹脂類聚丙烯酸樹脂類u1 1簡(jiǎn)單低共熔混合物簡(jiǎn)單低共熔混合物 藥物與載體材料兩者共藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化熔后，驟冷固化u2 2固態(tài)溶液固態(tài)溶液 固體藥物在載體中（或載體在藥固體藥物在載體中（或載體在藥物中）以分子狀態(tài)分散而成的分散體系。物中）以分子狀態(tài)分散而成的分散體系。u3 3共沉淀物共沉淀物 由固體藥物與載體二者以恰當(dāng)由固體藥物與載體二者以恰當(dāng)比例混合，形成共沉淀無(wú)定形物。比例混合，形成共沉淀無(wú)定形物。熔融法熔融法u 溶劑法溶劑法

6、u 溶劑熔融法溶劑熔融法u 研磨法研磨法 u 溶劑噴霧干燥法溶劑噴霧干燥法 本法簡(jiǎn)便，適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物，適本法簡(jiǎn)便，適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物，適用于熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑的載體材料。用于熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑的載體材料。 本法可避免高熱，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定本法可避免高熱，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物?；蛞讚]發(fā)的藥物。 本法可避免高熱，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定本法可避免高熱，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物?；蛞讚]發(fā)的藥物。 藥物溶液藥物溶液熔融載體熔融載體熔融固化熔融固化即得即得n - -環(huán)環(huán)糊精包合物在藥劑上的應(yīng)用糊精包合物在藥劑上的應(yīng)用n 包合物的制備包合物的制備 包合技術(shù)包合技術(shù)系指一種分子（系指

7、一種分子（客分子客分子）被被包嵌包嵌于另一種分子于另一種分子（主分子（主分子）的空穴結(jié)構(gòu)）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的復(fù)合物。內(nèi)形成的復(fù)合物。環(huán)糊精包合物環(huán)糊精包合物u 掩蓋藥物的不良掩蓋藥物的不良臭臭味和降低刺激性味和降低刺激性u(píng) 增加藥物的溶解度和溶出度增加藥物的溶解度和溶出度u 提高藥物穩(wěn)定性提高藥物穩(wěn)定性u(píng) 液體藥物粉末化與防揮發(fā)液體藥物粉末化與防揮發(fā)u 減慢水溶性藥物的釋放，調(diào)節(jié)釋藥減慢水溶性藥物的釋放，調(diào)節(jié)釋藥速度，起緩控釋作用速度，起緩控釋作用n 包合物的制備包合物的制備u 飽和水溶液法飽和水溶液法 干燥即得干燥即得-CYD25倍量水倍量水混合混合研勻研勻研磨研磨洗凈洗凈加藥物加藥物 u

8、研磨法研磨法 n 包合物的制備包合物的制備u冷凍干燥法冷凍干燥法 適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過(guò)程中易分解、變色的藥物。所得包合物外過(guò)程中易分解、變色的藥物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。形疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。 噴霧干燥法噴霧干燥法 適用于難溶性、疏水性藥物。適用于難溶性、疏水性藥物。（一）概述（一）概述 微型包囊其成囊與成球的制備過(guò)程過(guò)程通稱微型包微型包囊其成囊與成球的制備過(guò)程過(guò)程通稱微型包囊術(shù)，簡(jiǎn)稱囊術(shù)，簡(jiǎn)稱微囊化微囊化。 利用天然的或合成的高分子材料（簡(jiǎn)稱囊材），利用天然的或合成的高分子材料（簡(jiǎn)稱囊材），將固體或液體

9、藥物（簡(jiǎn)稱囊心物）包裹而成的封閉將固體或液體藥物（簡(jiǎn)稱囊心物）包裹而成的封閉的微型膠囊（藥庫(kù)型），稱為的微型膠囊（藥庫(kù)型），稱為微囊微囊，外觀呈粒狀或，外觀呈粒狀或圓球形，一般直徑在圓球形，一般直徑在5400m之間。之間。 藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀實(shí)體，稱為架型微小球狀實(shí)體，稱為微球微球。一般直徑為。一般直徑為1250m。藥物微囊化后目的：增加藥物的穩(wěn)定性增加藥物的穩(wěn)定性 延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間 防止藥物在胃內(nèi)破壞或?qū)ξ傅拇碳ぷ饔梅乐顾幬镌谖竷?nèi)破壞或?qū)ξ傅拇碳ぷ饔?掩蓋藥物的不良臭味掩蓋藥物的不良臭味 防止藥

10、物的揮發(fā)損失防止藥物的揮發(fā)損失 使某些液體藥物固體化使某些液體藥物固體化 減少?gòu)?fù)方制劑中的配伍禁忌減少?gòu)?fù)方制劑中的配伍禁忌 物理機(jī)械法物理機(jī)械法 化學(xué)法化學(xué)法 相分離相分離- -凝聚法凝聚法 單凝聚法單凝聚法 復(fù)凝聚法復(fù)凝聚法 噴霧干燥法噴霧干燥法 噴霧凝結(jié)法噴霧凝結(jié)法 空氣懸浮法空氣懸浮法 鍋包衣法鍋包衣法 固體或液體藥物固體或液體藥物 混濁液（或乳濁液）混濁液（或乳濁液） 3%5%明膠溶液明膠溶液10%醋酸溶液調(diào)至醋酸溶液調(diào)至pH3.53.8 加稀釋液加稀釋液 凝聚囊凝聚囊 加加60%硫酸納溶液硫酸納溶液 50 37%甲醛溶液（用甲醛溶液（用20%NaOH調(diào)至調(diào)至pH89） 沉降囊沉降囊

11、固化囊固化囊 （15以下）以下）水洗至無(wú)甲醛水洗至無(wú)甲醛 微囊微囊 制劑制劑單凝聚法工藝流程單凝聚法工藝流程復(fù)凝聚法制備復(fù)凝聚法制備 復(fù)凝聚法是利用兩種聚合物在復(fù)凝聚法是利用兩種聚合物在不同不同pHpH時(shí)時(shí), ,電荷的變化（生成相反的電荷）引起相分離電荷的變化（生成相反的電荷）引起相分離- -凝聚的方法。凝聚的方法。 如阿拉伯膠和明膠作如阿拉伯膠和明膠作囊材囊材, ,藥物與阿拉伯藥物與阿拉伯膠（帶負(fù)電荷）混合制成混懸液或乳劑膠（帶負(fù)電荷）混合制成混懸液或乳劑, , 再與再與明膠明膠溶液混合（此時(shí)明膠帶負(fù)電荷）溶液混合（此時(shí)明膠帶負(fù)電荷）, ,用用稀酸稀酸調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH4.5pH4.5以下使明膠全

12、部帶正電荷，與帶負(fù)以下使明膠全部帶正電荷，與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠凝集，將藥物包裹成微囊。電荷的阿拉伯膠凝集，將藥物包裹成微囊。 微球的制備方法與微囊的制備有相似之處。微球的制備方法與微囊的制備有相似之處。 明膠微球明膠微球乳化交聯(lián)法乳化交聯(lián)法 白蛋白微球白蛋白微球液中干燥法或噴霧干燥法液中干燥法或噴霧干燥法四、納米囊和納米球的制備技術(shù)四、納米囊和納米球的制備技術(shù) 納米粒納米粒是由高分子物質(zhì)組成的骨架實(shí)體，藥物可是由高分子物質(zhì)組成的骨架實(shí)體，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在實(shí)體上。以溶解、包裹于其中或吸附在實(shí)體上。 納米粒分為納米粒分為骨架實(shí)體型骨架實(shí)體型的的納米球納米球和和膜殼藥庫(kù)膜殼藥庫(kù)型型的

13、的納米囊納米囊。 制備方法：乳化聚合法制備方法：乳化聚合法 天然高分子法天然高分子法 液中干燥法液中干燥法 自動(dòng)乳化法自動(dòng)乳化法五、納米乳和亞納米乳的制備技術(shù)五、納米乳和亞納米乳的制備技術(shù)（一）概述（一）概述v納米乳納米乳 是粒徑為是粒徑為10100nm的乳滴分散在另一的乳滴分散在另一種液體中形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散系統(tǒng)，其種液體中形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散系統(tǒng)，其乳滴多為大小比較均勻球形，透明或半透明，經(jīng)乳滴多為大小比較均勻球形，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層。熱壓滅菌或離心也不能使之分層。v亞納米乳亞納米乳 粒徑在粒徑在100500nm之間，外觀不透之間，外觀不透明，呈渾濁

14、或乳狀，穩(wěn)定性介于納米乳與普通乳明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性介于納米乳與普通乳（乳滴大小（乳滴大小1100m），雖可熱壓滅菌，但加），雖可熱壓滅菌，但加熱時(shí)間太長(zhǎng)或數(shù)次加熱會(huì)分層。熱時(shí)間太長(zhǎng)或數(shù)次加熱會(huì)分層。 乳劑乳劑 粒徑粒徑 普通乳普通乳 1100m 亞納米乳亞納米乳 100500nm 納米乳納米乳 10100nm 普通乳普通乳 納米乳納米乳增加乳化劑并加入助乳化劑增加乳化劑并加入助乳化劑 納米乳由于需要乳化劑的量比納米乳由于需要乳化劑的量比較大，如何降低乳化劑的用量，較大，如何降低乳化劑的用量，從而降低納米乳的毒性，是目從而降低納米乳的毒性，是目前探討較多的問(wèn)題之一前探討較多的問(wèn)題之一 五、

15、納米乳和亞納米乳的制備技術(shù)五、納米乳和亞納米乳的制備技術(shù)（二）納米乳的制備（二）納米乳的制備v1需要大量乳化劑需要大量乳化劑 v2需要加入輔助乳化劑需要加入輔助乳化劑v3確定處方確定處方 將親水性乳化劑同輔助乳化劑按要求的將親水性乳化劑同輔助乳化劑按要求的比例混合，在一定溫度下攪拌，再加一比例混合，在一定溫度下攪拌，再加一定量的油相，混合攪拌后，用水滴定至定量的油相，混合攪拌后，用水滴定至澄明，即得。納米乳中的油、水僅在一澄明，即得。納米乳中的油、水僅在一定比例范圍內(nèi)互溶，在水較多的某一范定比例范圍內(nèi)互溶，在水較多的某一范圍內(nèi)形成圍內(nèi)形成O/W型納米乳，在油較多的某型納米乳，在油較多的某一范圍

16、內(nèi)形成一范圍內(nèi)形成W/O型納米乳。型納米乳。五、納米乳和亞納米乳的制備技術(shù)五、納米乳和亞納米乳的制備技術(shù) 脂質(zhì)體脂質(zhì)體（類脂小球）（類脂小球）是指將藥是指將藥物物包封包封于類于類脂質(zhì)雙分子層脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成內(nèi)而形成的超微型球狀載體。的超微型球狀載體。 分類：分類：?jiǎn)问抑|(zhì)體單室脂質(zhì)體 多室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體 組成：組成：磷脂和膽固醇磷脂和膽固醇注入法注入法薄膜分散法薄膜分散法冷凍干燥法冷凍干燥法超聲波分散法超聲波分散法高壓乳勻法高壓乳勻法第二節(jié)第二節(jié) 緩釋與控釋制劑緩釋與控釋制劑 一、概述一、概述（一）緩釋與控釋制劑的概念緩釋與控釋制劑的概念 緩釋制劑：緩釋制劑：指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)指

17、用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)緩緩慢非恒速慢非恒速釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑。釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑。 控釋制劑：控釋制劑：指藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)指藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)緩慢恒緩慢恒速或接近恒速或接近恒速釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持速釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑在有效濃度范圍的制劑。 廣義的控釋制劑包括控制廣義的控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時(shí)間，釋藥的速度、方向和時(shí)間，靶靶向制劑、經(jīng)皮吸收制劑向制劑、經(jīng)皮吸收制劑等都屬等都屬于控釋制劑的范疇。于控釋制劑的范疇。 第二節(jié)第二節(jié) 緩釋與控釋制劑緩釋與控釋制劑 一、概述一、概述（二）緩釋與控釋制劑的特點(diǎn)緩釋與控釋制劑的特

18、點(diǎn) 1.可以減少服藥次數(shù)。可以減少服藥次數(shù)。 2.使血藥濃度平穩(wěn)。使血藥濃度平穩(wěn)。 3.可減少用藥的總劑量，以最小劑可減少用藥的總劑量，以最小劑量達(dá)到最大藥效。量達(dá)到最大藥效。 4.釋藥率及吸收率不一致、制備工釋藥率及吸收率不一致、制備工藝復(fù)雜、價(jià)格較高、某些藥物不宜藝復(fù)雜、價(jià)格較高、某些藥物不宜制成緩控制劑等，在廣泛應(yīng)用上有制成緩控制劑等，在廣泛應(yīng)用上有局限性。局限性。第二節(jié)第二節(jié) 緩釋與控釋制劑緩釋與控釋制劑 一、概述一、概述v（一）（一）包衣型包衣型制劑制劑v1.包衣型制劑的特點(diǎn)v2.常用包衣材料v（1）蠟質(zhì)包衣材料v（2）微孔包衣材料v（3）胃溶性包衣材料v（4）腸溶性包衣材料第二節(jié)第

19、二節(jié) 緩釋與控釋制劑緩釋與控釋制劑 二、口服緩釋與控釋制劑二、口服緩釋與控釋制劑鯨蠟、硬脂酸、氫化植鯨蠟、硬脂酸、氫化植物油和巴西棕櫚蠟等物油和巴西棕櫚蠟等 ，主要用于各種含藥顆粒主要用于各種含藥顆粒和小球和小球乙基纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯等，多為不溶性聚聚乙烯等，多為不溶性聚合物合物 ，可加入可溶性物，可加入可溶性物質(zhì)（如微粉化糖粉、聚乙質(zhì)（如微粉化糖粉、聚乙二醇）作為膜的致孔劑二醇）作為膜的致孔劑 常用的有羥丙基纖維素等常用的有羥丙基纖維素等常用的有鄰苯二甲酸醋酸纖常用的有鄰苯二甲酸醋酸纖維素維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素丙基甲基纖維素(

20、HPCMP)、聚丙烯酸樹脂等聚丙烯酸樹脂等 （二）（二）骨架型骨架型緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑 是指藥物和一種或是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制或融合技術(shù)制成的制劑。通過(guò)壓制或融合技術(shù)制成的制劑。 骨架片骨架片 不溶性骨架片不溶性骨架片 親水性凝膠骨架片親水性凝膠骨架片 溶蝕性骨架片溶蝕性骨架片第二節(jié)第二節(jié) 緩釋與控釋制劑緩釋與控釋制劑 二、口服緩釋與控釋制劑二、口服緩釋與控釋制劑 （三）（三）滲透泵滲透泵制劑制劑 是利用滲透壓原理制成的一類控釋制劑。是利用滲透壓原理制成的一類控釋制劑。 滲透泵片組成：藥物、半透膜材料、滲透壓滲透泵片組成：藥物、半透膜材料、滲

21、透壓活性物質(zhì)、推動(dòng)劑活性物質(zhì)、推動(dòng)劑第二節(jié)第二節(jié) 緩釋與控釋制劑緩釋與控釋制劑 二、口服緩釋與控釋制劑二、口服緩釋與控釋制劑 靶向制劑（靶向制劑（TDSTDS）是指載體將藥物通過(guò)局部是指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)，選擇性地濃集于靶組織給藥或全身血液循環(huán)，選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。 分類分類被動(dòng)靶向制劑被動(dòng)靶向制劑主動(dòng)靶向制劑主動(dòng)靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑第二節(jié)第二節(jié) 緩釋與控釋制劑緩釋與控釋制劑 三、靶向制劑三、靶向制劑被動(dòng)靶向制劑是指藥被動(dòng)靶向制劑是指藥物利用載體被動(dòng)地被物利用載體被動(dòng)地被機(jī)體攝

22、取到靶位的自機(jī)體攝取到靶位的自然靶向制劑。然靶向制劑。 用修飾的藥物載體作為用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈導(dǎo)彈”，將藥物定向地，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。 用某些物理化學(xué)方法可用某些物理化學(xué)方法可使靶向制劑在特定部位使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。發(fā)揮藥效。 （一）經(jīng)皮吸收制劑的概念及特點(diǎn)（一）經(jīng)皮吸收制劑的概念及特點(diǎn)v經(jīng)皮吸收制劑又稱經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（經(jīng)皮吸收制劑又稱經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDS），指），指經(jīng)皮膚經(jīng)皮膚v敷貼方式給藥而起治療或預(yù)防疾病作用的一類制敷貼方式給藥而起治療或預(yù)防疾病作用的一類制劑，既劑，既v可以起局部作用也可起全身作用。常用的劑型為可以起局部作用也

23、可起全身作用。常用的劑型為貼劑。貼劑。第二節(jié)第二節(jié) 緩釋與控釋制劑緩釋與控釋制劑 四、經(jīng)皮吸收制劑四、經(jīng)皮吸收制劑TDDS也有其局限性，如起效較慢，也有其局限性，如起效較慢，且多數(shù)藥物不能達(dá)到有效治療濃度；且多數(shù)藥物不能達(dá)到有效治療濃度；TDDS的劑量較小，一般認(rèn)為每日超的劑量較小，一般認(rèn)為每日超過(guò)過(guò)5mg的藥物就不能制成理想的的藥物就不能制成理想的TDDS；對(duì)皮膚有刺激性和過(guò)敏性的藥物不宜對(duì)皮膚有刺激性和過(guò)敏性的藥物不宜設(shè)計(jì)成設(shè)計(jì)成TDDS。另外，另外，TDDS生產(chǎn)工藝和條件也較復(fù)生產(chǎn)工藝和條件也較復(fù)雜。雜。v（1）避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)及）避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)

24、及胃腸滅活，同時(shí)減少胃腸給藥的副作用。胃腸滅活，同時(shí)減少胃腸給藥的副作用。v（2）維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減小）維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減小了血藥濃度峰谷波動(dòng)現(xiàn)象，增強(qiáng)了治療效果。了血藥濃度峰谷波動(dòng)現(xiàn)象，增強(qiáng)了治療效果。v（3）延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)。）延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)。v（4）通過(guò)調(diào)節(jié)給藥面積和調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)）通過(guò)調(diào)節(jié)給藥面積和調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體差異。體差異。v（5）給藥方便，患者可以自主用藥，也可隨時(shí)停）給藥方便，患者可以自主用藥，也可隨時(shí)停止用藥。止用藥。第二節(jié)第二節(jié) 緩釋與控釋制劑緩釋與控釋制劑 四、經(jīng)皮吸收制劑四、經(jīng)皮吸收制劑TDDS也有其

25、局限性，如起效較慢，且也有其局限性，如起效較慢，且多數(shù)藥物不能達(dá)到有效治療濃度；多數(shù)藥物不能達(dá)到有效治療濃度；TDDS的劑量較小，一般認(rèn)為每日超過(guò)的劑量較小，一般認(rèn)為每日超過(guò)5mg的藥物就不能制成理想的的藥物就不能制成理想的TDDS；對(duì)皮膚有刺激性和過(guò)敏性的藥物不宜設(shè)對(duì)皮膚有刺激性和過(guò)敏性的藥物不宜設(shè)計(jì)成計(jì)成TDDS。另外，另外，TDDS生產(chǎn)工藝和條件也較復(fù)雜。生產(chǎn)工藝和條件也較復(fù)雜。v 第二節(jié)第二節(jié) 緩釋與控釋制劑緩釋與控釋制劑 四、經(jīng)皮吸收制劑四、經(jīng)皮吸收制劑v（二）經(jīng)皮吸收制劑的分類（二）經(jīng)皮吸收制劑的分類1膜控釋型膜控釋型 2黏膠分散型黏膠分散型 3骨架擴(kuò)散型骨架擴(kuò)散型 4微貯庫(kù)型微貯

26、庫(kù)型 v（三）常用的滲透促進(jìn)劑（三）常用的滲透促進(jìn)劑1表面活性劑表面活性劑 十二烷基硫酸鈉（十二烷基硫酸鈉（SLS）2氮酮類化合物氮酮類化合物 月桂氮卓酮月桂氮卓酮3醇類化合物醇類化合物 乙醇、甘油及聚乙二乙醇、甘油及聚乙二醇等醇等 第二節(jié)第二節(jié) 緩釋與控釋制劑緩釋與控釋制劑 四、經(jīng)皮吸收制劑四、經(jīng)皮吸收制劑主要由背襯層、藥物主要由背襯層、藥物貯庫(kù)、控釋膜層、黏貯庫(kù)、控釋膜層、黏膠層和防黏層（保護(hù)膠層和防黏層（保護(hù)層）五部分組成層）五部分組成 第三節(jié)第三節(jié) 生物技術(shù)藥物制劑生物技術(shù)藥物制劑 一、概述一、概述（一）生物技術(shù)的基本概念（一）生物技術(shù)的基本概念 生物技術(shù)生物技術(shù)或稱生物工程，是應(yīng)或稱

27、生物工程，是應(yīng)用生物體（包括微生物、動(dòng)物及植用生物體（包括微生物、動(dòng)物及植物細(xì)胞）或其組成部分（細(xì)胞器和物細(xì)胞）或其組成部分（細(xì)胞器和酶），在最適條件下，生產(chǎn)有價(jià)值酶），在最適條件下，生產(chǎn)有價(jià)值的產(chǎn)物或進(jìn)行有益過(guò)程的技術(shù)。的產(chǎn)物或進(jìn)行有益過(guò)程的技術(shù)。 主要包括主要包括基因工程基因工程、細(xì)胞工程細(xì)胞工程與與酶工程酶工程。此外還有發(fā)酵工程（微。此外還有發(fā)酵工程（微生物工程）與生化工程。生物工程）與生化工程。 基因工程又稱遺傳工基因工程又稱遺傳工程，它是經(jīng)體外非同源程，它是經(jīng)體外非同源DNA重組，使基因轉(zhuǎn)移到重組，使基因轉(zhuǎn)移到宿主細(xì)胞中，使后者獲得宿主細(xì)胞中，使后者獲得純品，為生產(chǎn)低耗、廉價(jià)純品，為

28、生產(chǎn)低耗、廉價(jià)產(chǎn)品開辟了一條新途徑。產(chǎn)品開辟了一條新途徑。 細(xì)胞工程包括基因、細(xì)胞工程包括基因、染色體、基因組、細(xì)胞染色體、基因組、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞融合工程，細(xì)質(zhì)、細(xì)胞融合工程，細(xì)胞融合技術(shù)亦稱細(xì)胞雜胞融合技術(shù)亦稱細(xì)胞雜交技術(shù)，是生產(chǎn)單克隆交技術(shù)，是生產(chǎn)單克隆抗體一類試劑或藥物的抗體一類試劑或藥物的主要手段。主要手段。 酶工程是將水溶性的固酶工程是將水溶性的固相酶，在酶促反應(yīng)中以固相相酶，在酶促反應(yīng)中以固相狀態(tài)作為底物，產(chǎn)生純酶。狀態(tài)作為底物，產(chǎn)生純酶。 （二）生物技術(shù)藥物及其制劑的研究（二）生物技術(shù)藥物及其制劑的研究 生物技術(shù)藥物多為多肽類和蛋白質(zhì)類藥物。目前生物技術(shù)藥物多為多肽類和蛋白質(zhì)類藥物

29、。目前已批準(zhǔn)上市的有人胰島素、人生長(zhǎng)激素、干擾素已批準(zhǔn)上市的有人胰島素、人生長(zhǎng)激素、干擾素、白細(xì)胞介素、乙肝疫苗、組織纖溶酶原激活素、白細(xì)胞介素、乙肝疫苗、組織纖溶酶原激活素等。等。第三節(jié)第三節(jié) 生物技術(shù)藥物制劑生物技術(shù)藥物制劑 一、概述一、概述知識(shí)鏈接知識(shí)鏈接 治療侏儒癥的人生長(zhǎng)激素，治療侏儒癥的人生長(zhǎng)激素，一名患兒一年的用量，如采用生一名患兒一年的用量，如采用生物提取的方法，需從物提取的方法，需從50具新鮮尸具新鮮尸體腦下垂體中提取，其來(lái)源之困體腦下垂體中提取，其來(lái)源之困難是可想而知的。而現(xiàn)在采用基難是可想而知的。而現(xiàn)在采用基因工程可以從因工程可以從12升的細(xì)菌培養(yǎng)升的細(xì)菌培養(yǎng)液中提取到同

30、樣數(shù)量的生長(zhǎng)激素，液中提取到同樣數(shù)量的生長(zhǎng)激素，而且產(chǎn)品安全可靠。而且產(chǎn)品安全可靠。性質(zhì)很不穩(wěn)定性質(zhì)很不穩(wěn)定,極極易變質(zhì)；對(duì)酶敏感易變質(zhì)；對(duì)酶敏感又不易穿透胃腸粘又不易穿透胃腸粘膜。如何將這類藥膜。如何將這類藥物制成穩(wěn)定、安全、物制成穩(wěn)定、安全、有效的制劑，是擺有效的制劑，是擺在我們面前十分艱在我們面前十分艱巨的任務(wù)。巨的任務(wù)。（一）蛋白質(zhì)類藥物（一）蛋白質(zhì)類藥物 目前臨床上應(yīng)用的蛋白質(zhì)類藥目前臨床上應(yīng)用的蛋白質(zhì)類藥物注射劑，一種是溶液型注射劑，物注射劑，一種是溶液型注射劑，另一種是冷凍干燥型注射劑。另一種是冷凍干燥型注射劑。 溶液劑型使用方便，但需在低溶液劑型使用方便，但需在低溫（溫（28）

31、下保存。）下保存。 冷凍干燥劑型比較穩(wěn)定，但工冷凍干燥劑型比較穩(wěn)定，但工藝較為復(fù)雜。藝較為復(fù)雜。 第三節(jié)第三節(jié) 生物技術(shù)藥物制劑生物技術(shù)藥物制劑 二、蛋白質(zhì)藥物制劑研究特點(diǎn)二、蛋白質(zhì)藥物制劑研究特點(diǎn)（二）蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法（二）蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法 1液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH值和離子強(qiáng)度值和離子強(qiáng)度 加入少量非離子表面活性劑加入少量非離子表面活性劑 采用環(huán)糊精制成包合物采用環(huán)糊精制成包合物2固體狀態(tài)蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法固體狀態(tài)蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法（1）冷凍干燥法制備蛋白質(zhì)類藥物制劑）冷凍干燥法制備蛋白質(zhì)類藥物制劑 選擇

32、適宜的輔料選擇適宜的輔料 慮輔料對(duì)冷凍干燥過(guò)程一些參數(shù)的影響慮輔料對(duì)冷凍干燥過(guò)程一些參數(shù)的影響（2）噴霧干燥法制備蛋白質(zhì)類藥物制劑）噴霧干燥法制備蛋白質(zhì)類藥物制劑 第三節(jié)第三節(jié) 生物技術(shù)藥物制劑生物技術(shù)藥物制劑 二、蛋白質(zhì)藥物制劑研究特點(diǎn)二、蛋白質(zhì)藥物制劑研究特點(diǎn)目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)一、選擇題一、選擇題（一）單項(xiàng)選擇題（一）單項(xiàng)選擇題1.在固體分散技術(shù)中使用的水溶性載體材料是（在固體分散技術(shù)中使用的水溶性載體材料是（ ）A氫化蓖麻油氫化蓖麻油 B乙基纖維素乙基纖維素 C硬脂酸硬脂酸D聚乙二醇聚乙二醇 E膽固醇膽固醇2.在制備微囊的方法中哪個(gè)不是物理機(jī)械法（在制備微囊的方法中哪個(gè)不是物理機(jī)械法（ ）

33、A單凝聚法單凝聚法 B噴霧干燥法噴霧干燥法 C噴霧凝結(jié)法噴霧凝結(jié)法D鍋包衣法鍋包衣法 E空氣懸浮法空氣懸浮法目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)一、選擇題一、選擇題（一）單項(xiàng)選擇題（一）單項(xiàng)選擇題3.下列哪項(xiàng)不是脂質(zhì)體的制備方法（下列哪項(xiàng)不是脂質(zhì)體的制備方法（ ）A共沉淀法共沉淀法 B注入法注入法 C超聲波分散法超聲波分散法D薄膜分散法薄膜分散法 E冷凍干燥法冷凍干燥法4.以下不能作為脂質(zhì)體膜材料的是（以下不能作為脂質(zhì)體膜材料的是（ ）A卵磷脂卵磷脂 B聚乙二醇聚乙二醇 C大豆磷脂大豆磷脂D膽固醇膽固醇 E腦磷脂腦磷脂目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)5.有關(guān)緩釋及控釋制劑的特點(diǎn)，敘述錯(cuò)誤的是（有關(guān)緩釋及控釋制劑的特點(diǎn)，敘述錯(cuò)誤的

34、是（ ）A可以克服血藥濃度峰谷現(xiàn)象可以克服血藥濃度峰谷現(xiàn)象B可以減少服藥次數(shù)可以減少服藥次數(shù)C可以減少用藥總劑量可以減少用藥總劑量D控釋制劑毒副作用較一般制劑大控釋制劑毒副作用較一般制劑大E釋藥率及吸收率往往不易獲得一致釋藥率及吸收率往往不易獲得一致6.以下可用作親水性凝膠骨架緩釋片材料的是（以下可用作親水性凝膠骨架緩釋片材料的是（ ）A海藻酸鈉海藻酸鈉 B聚氧乙烯聚氧乙烯 C脂肪脂肪 D硅橡膠硅橡膠 E蠟類蠟類目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)7.可用作不溶性骨架片的骨架材料的是（可用作不溶性骨架片的骨架材料的是（ ）A果膠果膠 B海藻酸鈉海藻酸鈉 C聚乙烯醇聚乙烯醇D殼多糖殼多糖 E聚氧乙烯聚氧乙烯8.屬于

35、物理化學(xué)靶向制劑的是（屬于物理化學(xué)靶向制劑的是（ ）A脂質(zhì)體脂質(zhì)體 B栓塞靶向制劑栓塞靶向制劑 C微球微球DTDDS E復(fù)乳復(fù)乳目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)9.下列哪一種物質(zhì)是滲透泵片中用到的滲透壓活性物質(zhì)下列哪一種物質(zhì)是滲透泵片中用到的滲透壓活性物質(zhì)（ ）A淀粉漿淀粉漿 B乳糖乳糖 C氫化植物油氫化植物油D脂肪脂肪 E鄰苯二甲酸醋酸纖維素鄰苯二甲酸醋酸纖維素目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)10下列關(guān)于經(jīng)皮吸收制劑特點(diǎn)的敘述，錯(cuò)誤的是（下列關(guān)于經(jīng)皮吸收制劑特點(diǎn)的敘述，錯(cuò)誤的是（ ）A主要起局部作用主要起局部作用 B給藥方便給藥方便 C藥物利用率低藥物利用率低D可減少給藥次數(shù)可減少給藥次數(shù) E可消除或減弱血藥濃度的峰谷現(xiàn)象

36、可消除或減弱血藥濃度的峰谷現(xiàn)象目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)11.研制蛋白質(zhì)類藥物制劑的關(guān)鍵是（研制蛋白質(zhì)類藥物制劑的關(guān)鍵是（ ）A靶向性靶向性 B穩(wěn)定性穩(wěn)定性 C抗藥性抗藥性D控釋性控釋性 E吸附性吸附性目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)（二）配伍選擇題（二）配伍選擇題A薄膜分散法薄膜分散法 B研磨法研磨法 C浸漬法浸漬法 D凝聚法凝聚法 E過(guò)濾法過(guò)濾法12.固體分散體的制備固體分散體的制備13.包合物的制備包合物的制備14.微囊的制備微囊的制備15.脂質(zhì)體的制備脂質(zhì)體的制備目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)（三）多項(xiàng)選擇題（三）多項(xiàng)選擇題16.屬于制備固體分散體的方法的有（屬于制備固體分散體的方法的有（ ）A相分離凝聚法相分離凝聚法 B研磨法研磨法 C熔融法熔融法D注入法注入法 E冷凍干燥法冷凍干燥法目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)（三）多項(xiàng)選擇題（三）多項(xiàng)選擇題17.固體分散體的速效原理包括（固體分散體的速效原理包括（ ）A載體可使藥物提高可潤(rùn)濕性載體可使藥物提高可潤(rùn)濕性B載體提高藥物的穩(wěn)定性載體提高藥物的穩(wěn)定性C載體保證了藥物的高度分散性載