第七章藥動學概述

1、第七章第七章 藥物動力學概述藥物動力學概述 藥動學概念藥動學概念 藥物動力學藥物動力學(pharmacokinetics) (pharmacokinetics) 應(yīng)用應(yīng)用動力學原理動力學原理與與數(shù)學處理數(shù)學處理方法，方法， 研究藥物通過各種途徑給藥（如靜脈注射、靜脈滴注、研究藥物通過各種途徑給藥（如靜脈注射、靜脈滴注、口服等）后在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程的口服等）后在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程的量變規(guī)律的學科，量變規(guī)律的學科， 致力于用數(shù)學表達式闡明不同部位藥物濃度（數(shù)量）致力于用數(shù)學表達式闡明不同部位藥物濃度（數(shù)量）與時間的關(guān)系。與時間的關(guān)系。19721972年由國際衛(wèi)生科學研

2、究中心發(fā)起召開了藥理學與藥物動年由國際衛(wèi)生科學研究中心發(fā)起召開了藥理學與藥物動力學國際會議，第一次正式確認藥物動力學為一門獨立學科。力學國際會議，第一次正式確認藥物動力學為一門獨立學科。 創(chuàng)建理論模型創(chuàng)建理論模型 通過模型求解藥動學參數(shù)通過模型求解藥動學參數(shù) 指導新藥篩選。探討指導新藥篩選。探討“藥物結(jié)構(gòu)藥物結(jié)構(gòu)- -藥動學藥動學- -藥效學藥效學”之間的相互關(guān)系之間的相互關(guān)系，尋找新藥，尋找新藥 指導制劑研究與質(zhì)量評價指導制劑研究與質(zhì)量評價 指導臨床用藥指導臨床用藥 第二節(jié)第二節(jié) 藥物動力學藥物動力學研究內(nèi)容研究內(nèi)容 首劑劑量、維持劑量、劑量間隔時間首劑劑量、維持劑量、劑量間隔時間隔室模型隔

3、室模型（compartment model） 隔室模型所指的隔室不是解剖學上分隔體液的隔隔室模型所指的隔室不是解剖學上分隔體液的隔室，而是按藥物分布速度以數(shù)學方法劃分的藥動室，而是按藥物分布速度以數(shù)學方法劃分的藥動學概念。學概念。 只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，而不管這些部位的解剖位置與生理功能數(shù)相似，而不管這些部位的解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個房室。如何，都可歸納為一個房室。 一室模型和二室模型在數(shù)學處理上較為簡單，應(yīng)一室模型和二室模型在數(shù)學處理上較為簡單，應(yīng)用廣泛。用廣泛。第三節(jié)第三節(jié) 藥物動力學的基本模型與基本參數(shù)藥

4、物動力學的基本模型與基本參數(shù)生理藥動學模型生理藥動學模型（Physiological pharmacokinetic model）建立在生理學和解剖學上的一種整體模型，將機體的每個器建立在生理學和解剖學上的一種整體模型，將機體的每個器官組織單獨作為一個隔室看待，隔室間的藥物轉(zhuǎn)運借助于血液循官組織單獨作為一個隔室看待，隔室間的藥物轉(zhuǎn)運借助于血液循環(huán)連接，藥物以血液流動為轉(zhuǎn)運動力，透過不同的生物膜轉(zhuǎn)運到環(huán)連接，藥物以血液流動為轉(zhuǎn)運動力，透過不同的生物膜轉(zhuǎn)運到相應(yīng)的生理室中。相應(yīng)的生理室中。每個隔室的建立依賴于生理學和解剖學參數(shù)，如組織大小、每個隔室的建立依賴于生理學和解剖學參數(shù)，如組織大小、血流灌

5、注速率等。血流灌注速率等。 藥動學和藥效學結(jié)合模型藥動學和藥效學結(jié)合模型（PK-PD model） 藥動藥效學是綜合研究體內(nèi)藥物的動力學過程與藥效量藥動藥效學是綜合研究體內(nèi)藥物的動力學過程與藥效量化指標的動力學過程，化指標的動力學過程，其本質(zhì)是一種藥量與效應(yīng)之間的轉(zhuǎn)其本質(zhì)是一種藥量與效應(yīng)之間的轉(zhuǎn)化過程?；^程。 將藥效動力學與藥物動力學連接起來，反映血藥濃度、效將藥效動力學與藥物動力學連接起來，反映血藥濃度、效應(yīng)室濃度與效應(yīng)的經(jīng)時關(guān)系。應(yīng)室濃度與效應(yīng)的經(jīng)時關(guān)系。 藥動藥效結(jié)合模型在藥理學、毒理學、臨床應(yīng)用、新藥開藥動藥效結(jié)合模型在藥理學、毒理學、臨床應(yīng)用、新藥開發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用，應(yīng)

6、用于藥物作用機理的發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用，應(yīng)用于藥物作用機理的探討、臨床給藥方案的個體化、藥物治療型和安全性的評探討、臨床給藥方案的個體化、藥物治療型和安全性的評估以及預(yù)測活性化合物等工作。估以及預(yù)測活性化合物等工作。 藥物轉(zhuǎn)運的速度過程藥物轉(zhuǎn)運的速度過程 一級速度過程（一級速度過程（first order processesfirst order processes） 指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運速率與該部位的藥物量或指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運速率與該部位的藥物量或血藥濃度的一次方成正比。血藥濃度的一次方成正比。 這種線性速度可以較好地反映這種線性速度可以較好地反映通常劑量通常劑量下藥物體內(nèi)

7、的下藥物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程的速度規(guī)律吸收、分布、代謝、排泄過程的速度規(guī)律。一級動力學過程具有以下特點：一級動力學過程具有以下特點： 半衰期與劑量無關(guān)半衰期與劑量無關(guān) 一次給藥的血藥濃度一次給藥的血藥濃度時間曲線下面積與劑量成正比時間曲線下面積與劑量成正比 一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比ndXXdtk 零級速度過程（零級速度過程（zero order processeszero order processes）指藥物的轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的，與藥物量指藥物的轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)或濃度無關(guān)適用于大劑量給藥、藥

8、物在體內(nèi)的適用于大劑量給藥、藥物在體內(nèi)的飽和代謝飽和代謝適用于靜脈滴注的零級給藥、控釋制劑中藥物的零級適用于靜脈滴注的零級給藥、控釋制劑中藥物的零級釋放釋放 特點：特點：藥物的生物半衰期隨劑量的增加而延長藥物的生物半衰期隨劑量的增加而延長藥物從體內(nèi)消除速率取決于劑量的大小藥物從體內(nèi)消除速率取決于劑量的大小 非線性速度過程（非線性速度過程（nonlinear processesnonlinear processes）當藥物在體內(nèi)動態(tài)變化過程不具有上述特征，當藥物在體內(nèi)動態(tài)變化過程不具有上述特征，其半衰期與劑量有關(guān)、血藥濃度其半衰期與劑量有關(guān)、血藥濃度時間曲線下時間曲線下面積與劑量不成正比時，其速

9、度過程被稱為非面積與劑量不成正比時，其速度過程被稱為非線性速度過程。線性速度過程。非線性速率過程的產(chǎn)生，通常由于藥物的體內(nèi)非線性速率過程的產(chǎn)生，通常由于藥物的體內(nèi)過程有酶和載體的參與，當藥物在高濃度時藥過程有酶和載體的參與，當藥物在高濃度時藥物代謝酶被飽和或參與藥物轉(zhuǎn)運過程的載體被物代謝酶被飽和或參與藥物轉(zhuǎn)運過程的載體被飽和。飽和。此時，藥物體內(nèi)動態(tài)變化過程可以用米氏方程此時，藥物體內(nèi)動態(tài)變化過程可以用米氏方程描述，因而也稱米氏型速度過程或米氏動力學描述，因而也稱米氏型速度過程或米氏動力學過程。過程。 速率常數(shù)（速率常數(shù)（rate constantrate constant） 其中其中k k表

10、示速率常數(shù)，速率常數(shù)越大，過程進行表示速率常數(shù)，速率常數(shù)越大，過程進行得越快。得越快。 生物半衰期生物半衰期（biological half lifebiological half life） 生物半衰期是指藥物在體內(nèi)的藥物量或血藥濃生物半衰期是指藥物在體內(nèi)的藥物量或血藥濃度通過各種途徑消除一半所需要的時間，以度通過各種途徑消除一半所需要的時間，以t t1/21/2表示。表示。 生物半衰期是衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢的生物半衰期是衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢的指標。指標。 nddXkXt 三、藥物動力學參數(shù)三、藥物動力學參數(shù) 表觀分布容積（表觀分布容積（apparent volume of apparent volume of distributiondistribution） 表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，用系的一個比例常數(shù)，用“V”V”表示。表示。 對于某一具體藥物來說，對于某一具體藥物來說，V V通常是定值，通常是定值，V