生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

1、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證是十分重要的,為保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和有效性，在產(chǎn)品開(kāi) 發(fā)階段要篩選合理的處方和工藝， 然后進(jìn)行工藝驗(yàn)證， 并通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)獲得必要的技術(shù)數(shù) 據(jù)，以確認(rèn)工藝處方的可靠性和重現(xiàn)性。 眾所周知，小試和中試成功后，在投入常規(guī)生產(chǎn)時(shí) 出現(xiàn)各種問(wèn)題， 甚至無(wú)法生產(chǎn)的事例屢見(jiàn)不鮮， 起原因即是在開(kāi)發(fā)階段沒(méi)有進(jìn)行必要的工藝 驗(yàn)證。當(dāng)處方和工藝經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)后， 在批準(zhǔn)的工藝投入某一生產(chǎn)線進(jìn)行常規(guī)生產(chǎn)前， 也需要進(jìn) 行工藝驗(yàn)證。此外， 任何影響產(chǎn)品質(zhì)量因素的變化，如供應(yīng)商的變更、 設(shè)備型號(hào)變更以及工 藝條件的變更都應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。驗(yàn)證方案的編、審批、實(shí)施，驗(yàn)證結(jié)果的匯總、報(bào)告、評(píng)價(jià)

2、 是十分重要的，驗(yàn)證文件應(yīng)由各相關(guān)主管審核、批準(zhǔn)。一、產(chǎn)品確定處方和工藝前的預(yù)試驗(yàn)（一）、試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì) 在新的制劑產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中， 首先要設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案， 對(duì)制劑的處方進(jìn)行篩選并同時(shí)對(duì)生 產(chǎn)采取的工藝進(jìn)行探索，通常需考慮下述因素：1主藥（活性成分）的理化性狀；2根據(jù)常用量擬選擇的含量規(guī)格達(dá)到片劑、 膠囊劑項(xiàng)下各項(xiàng)質(zhì)量要求擬設(shè)計(jì)的片重 （膠 囊重）；3選擇的片劑形狀、 素片或包衣片包衣材料及溶劑、 直徑或膠囊型號(hào)、 色澤和透明與否4擬選擇輔料的組成、比例，尤其是崩解劑和黏合劑的選擇；5采用工藝路線以及工藝路線對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量和穩(wěn)定性的可能影響等。（二）、試驗(yàn)小結(jié)在完成預(yù)試驗(yàn)后應(yīng)寫(xiě)出試驗(yàn)小結(jié)供申報(bào)批次確

3、認(rèn)。二、新產(chǎn)品處方、工藝的確認(rèn)和關(guān)鍵工序的驗(yàn)證1根據(jù)預(yù)試驗(yàn)小結(jié)，在初步完成處方篩選和確認(rèn)工藝路線后進(jìn)行35個(gè)試制批次供臨床申報(bào)，連續(xù)成功批次不少于3批。使用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法需要經(jīng)驗(yàn)證確定。2在試制過(guò)程中對(duì)關(guān)鍵工序進(jìn)行必要的驗(yàn)證，如對(duì)混合均勻度進(jìn)行考察以便確定混合時(shí)間和轉(zhuǎn)速、小丸裝囊工序的磨損情況等等。作為申報(bào)生產(chǎn)中試批次的依據(jù)。3按照中國(guó)藥典規(guī)定， 通過(guò)不少于3各月加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和室溫條件下的留樣考察試驗(yàn) 寫(xiě)出總結(jié)報(bào)告作為生產(chǎn)處方、工藝條件合理與否的技術(shù)支持?jǐn)?shù)據(jù)。4申報(bào)生產(chǎn)的中試批次按中國(guó)藥典規(guī)定數(shù)量應(yīng)在1000020000片（粒）間，并盡可能使用和大生產(chǎn)設(shè)備相同或近似的中試設(shè)備。此階段需根

4、據(jù)臨床試制用MO、MD對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)和調(diào)整， 連續(xù)成功批次應(yīng)不少于3批。生產(chǎn)申報(bào)的批次是對(duì)臨床申報(bào)批次工藝處方 的進(jìn)一步確認(rèn)和考察， 并為大生產(chǎn)工藝驗(yàn)證提供基礎(chǔ)資料和數(shù)據(jù)， 包括供工藝驗(yàn)證用的MO、MD、供應(yīng)商名稱(chēng)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等等。5小試或中試用設(shè)備的確認(rèn)應(yīng)參照設(shè)備驗(yàn)證項(xiàng)下進(jìn)行。三、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證新產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證通?？珊彤a(chǎn)品從中試向大生產(chǎn)移交相結(jié)合，如果設(shè)備為新， 亦可根據(jù)產(chǎn)品的具體情況將設(shè)備的PQ與本工序的工藝驗(yàn)證結(jié)合在一起進(jìn)行，以減少人力資源和物力資源的耗費(fèi)。（一）驗(yàn)證草案的擬定和批準(zhǔn)本草案應(yīng)由熟悉、 主管本品種的工藝人員起草， 經(jīng)相關(guān)部門(mén)主管審核、 批準(zhǔn)后即可成為 產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案，進(jìn)行

5、具體實(shí)施。為便于管理，可分類(lèi)、編號(hào)以便于存檔待查。（二）產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容以下結(jié)合XXX包衣片對(duì)產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容進(jìn)行介紹。1、目的詳細(xì)描述產(chǎn)品工藝驗(yàn)證步驟和要求，確保設(shè)定工藝在現(xiàn)有設(shè)備條件下能夠生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn) 定、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2、范圍此次驗(yàn)證包括3個(gè)批次XXX包衣片，每批315kg,折合100X104片，片劑外觀為白色橢圓形片，片面帶有公司縮寫(xiě)標(biāo)志和含量規(guī)格，采用主要設(shè)備請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)設(shè)備/系統(tǒng)描述，按照規(guī)范要求提供驗(yàn)證用的MO、MD連續(xù)生產(chǎn)3個(gè)批次，并按取樣計(jì)劃進(jìn)行取樣、監(jiān)測(cè)， 按經(jīng)驗(yàn)證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測(cè)定。驗(yàn)證完畢，根據(jù)實(shí)際情況對(duì)MD相關(guān)參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)和必要的調(diào)整。3

6、、縮寫(xiě)和定義MO:生產(chǎn)卡MD:生產(chǎn)操作規(guī)程（批記錄）PKD:包裝操作規(guī)程LOD:干燥失重N:牛頓RSD:相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差ChP：中華人民共和國(guó)藥典rpm：每分鐘轉(zhuǎn)速4、驗(yàn)證小組職責(zé)分工（表4-79）表4-79職責(zé)分工所在部門(mén)姓名職責(zé)范圍制造部XXX起草驗(yàn)證草案和驗(yàn)證報(bào)告，負(fù)責(zé)小組協(xié)調(diào)產(chǎn)品試制部XXX工藝驗(yàn)證的技術(shù)支持維修部XXX儀器、儀表的預(yù)先校準(zhǔn)，保證設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)QAXXX制定取樣計(jì)劃，安排開(kāi)批及取樣ACXXX樣品的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證部XXX起草驗(yàn)證方案草案，對(duì)驗(yàn)證各步審核指導(dǎo)5、產(chǎn)品處方按處方列出每片、每千片所用主藥（活性成分）、輔料、包衣材料的用量或百分比（%）。素片或包衣片應(yīng)標(biāo)明每片的理論

7、重量。6、工藝簡(jiǎn)介主料及輔料按MD要求進(jìn)行粉碎或過(guò)篩后進(jìn)行備料，使用混合制粒機(jī)濕法制粒，濕制 粒在流化干燥機(jī)中干燥，干顆粒整理后加入干摻崩解劑和潤(rùn)滑劑在專(zhuān)用混合桶中總混合，用告訴旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，在薄膜包衣鍋中包衣，在Uhlman包裝線上進(jìn)行鋁塑包裝。7、設(shè)備/系統(tǒng)描述備料工序：粉碎/過(guò)篩/備料（表4-80）表4-80備料工序設(shè)備名稱(chēng)型號(hào)設(shè)備編號(hào)IQ/OQ狀態(tài)（文件號(hào)）粉碎機(jī)過(guò)篩機(jī)顆粒工序：制粒/干燥/整粒/總混合（表4-81）表4-81顆粒工序設(shè)備名稱(chēng)型號(hào)設(shè)備編號(hào)IQ/OQ狀態(tài)（文件號(hào)）混合制粒機(jī)沸騰干燥機(jī)整粒機(jī)/篩網(wǎng)混合桶/架壓片工序（表4-82）。表4-82壓片工序設(shè)備名稱(chēng)型號(hào)設(shè)備編號(hào)I

8、Q/OQ狀態(tài)（文件號(hào)）高速壓片機(jī)金屬檢測(cè)器除塵器如為膠囊劑，裝囊工序舉例如表4-83表4-83裝囊工序設(shè)備名稱(chēng)型號(hào)設(shè)備編號(hào)IQ/OQ狀態(tài)（文件號(hào)）MG2裝囊機(jī)囊重檢測(cè)器金屬檢測(cè)器包衣工序如表4-84。表4-84包衣工序設(shè)備名稱(chēng)型號(hào)設(shè)備編號(hào)IQ/OQ狀態(tài)（文件號(hào)）薄膜包衣鍋噴射系統(tǒng)溶解罐包裝工序如表4-85。表4-85包裝工序設(shè)備名稱(chēng)型號(hào)設(shè)備編號(hào)IQ/OQ狀態(tài)（文件號(hào)）包裝線放單機(jī)裝箱機(jī)部分包裝線包括疊放單和裝箱，但大多數(shù)工廠是單機(jī)。8、工藝流程圖請(qǐng)參考片劑、膠囊劑生產(chǎn)工藝流程圖4-80及圖4-81，具體品種，具體制定流程圖。有條件時(shí)，可標(biāo)上主要設(shè)備圖及主要參數(shù)則會(huì)更加直觀，便于各相關(guān)人員配合工作。9、工藝考察計(jì)劃和驗(yàn)證合格標(biāo)