肺炎鏈球菌和常用抗革蘭氏陽性菌藥物的應(yīng)用特點

1、兒童肺炎鏈球菌感染現(xiàn)狀與常用兒童肺炎鏈球菌感染現(xiàn)狀與常用抗革蘭氏陽性菌藥物的特點抗革蘭氏陽性菌藥物的特點前言前言n小兒是細(xì)菌感染的易感人群，嬰幼兒接受抗生小兒是細(xì)菌感染的易感人群，嬰幼兒接受抗生素治療的機會是其他年齡組的素治療的機會是其他年齡組的三倍三倍n常見革蘭氏陽性菌：常見革蘭氏陽性菌：鏈球菌，葡萄球菌鏈球菌，葡萄球菌肺炎鏈球菌特點肺炎鏈球菌特點n革蘭氏染色陽性革蘭氏染色陽性n常呈短鏈狀常呈短鏈狀主要致病物質(zhì)主要致病物質(zhì)n細(xì)胞壁成分細(xì)胞壁成分黏附素：黏附素：增強細(xì)菌對宿主細(xì)胞的粘附性，易在體內(nèi)定植與增強細(xì)菌對宿主細(xì)胞的粘附性，易在體內(nèi)定植與繁殖繁殖M M蛋白蛋白: :有抗吞噬能力，誘發(fā)機體

2、變態(tài)反應(yīng)有抗吞噬能力，誘發(fā)機體變態(tài)反應(yīng)（？）（？）n侵襲性酶侵襲性酶 透明質(zhì)酸酶、鏈激酶、鏈道酶透明質(zhì)酸酶、鏈激酶、鏈道酶 等，促進(jìn)細(xì)菌在組織間擴等，促進(jìn)細(xì)菌在組織間擴散散存在狀態(tài)存在狀態(tài)n上呼吸道正常定植菌上呼吸道正常定植菌n多數(shù)不致病多數(shù)不致病n當(dāng)機體抵抗力下降時致病當(dāng)機體抵抗力下降時致?。ǎ浚?？）所致疾病所致疾病n肺炎：肺炎：占占95.6%95.6%n腦膜炎：腦膜炎：占占0.7%0.7%n其他其他（約（約3%3%）：淋巴結(jié)炎、蜂窩組織炎、扁桃）：淋巴結(jié)炎、蜂窩組織炎、扁桃腺炎、咽峽炎、鼻竇炎、中耳炎及乳突炎等腺炎、咽峽炎、鼻竇炎、中耳炎及乳突炎等肺鏈肺鏈-兒童流行病學(xué)兒童流行病學(xué)WHO

3、WHO估計估計全球每年全球每年160160萬人死于萬人死于PDsPDs5 5歲以下兒童占?xì)q以下兒童占100100萬萬90%90%以上死亡病例在發(fā)展中國家以上死亡病例在發(fā)展中國家是出生是出生2020天后小兒社區(qū)肺炎首位細(xì)菌病原天后小兒社區(qū)肺炎首位細(xì)菌病原占重癥肺炎占重癥肺炎50%50%在致死肺炎中所占比例可能更高在致死肺炎中所占比例可能更高肺鏈球菌所致肺炎的特點肺鏈球菌所致肺炎的特點n感染中毒癥狀重感染中毒癥狀重nX X線：大葉性肺炎或支氣管肺炎，可形成線：大葉性肺炎或支氣管肺炎，可形成空洞空洞n易合并膿胸或膿氣胸易合并膿胸或膿氣胸n血象、血象、CRPCRP，PCTPCT高高n兒童易出現(xiàn)兒童易出

4、現(xiàn)混合感染混合感染n個別表現(xiàn)為個別表現(xiàn)為塑型性支氣管炎塑型性支氣管炎并呼吸衰竭并呼吸衰竭肺鏈球菌所致肺炎的特點肺鏈球菌所致肺炎的特點重癥肺炎鏈球菌感染的治療重癥肺炎鏈球菌感染的治療去除病原菌(抗生素，清創(chuàng)引流)臟器支持對癥處理去除病原菌去除病原菌n密閉腔隙的感染需要密閉腔隙的感染需要外科引流外科引流胸腔閉試引流應(yīng)用最多胸腔閉試引流應(yīng)用最多硬腦膜下穿刺引流硬腦膜下穿刺引流其他部位的清創(chuàng)引流其他部位的清創(chuàng)引流n合適抗生素控制感染合適抗生素控制感染外科引流清創(chuàng)外科引流清創(chuàng)-重要措施重要措施n引流：引流：局部致病菌增加局部致病菌增加1 1倍，需要的抗倍，需要的抗生素生素MICMIC增加增加1616倍倍

5、n清創(chuàng)：清創(chuàng)：局部壞死組織或供血較差的組織，局部壞死組織或供血較差的組織，其抗生素的有效濃度明顯不足其抗生素的有效濃度明顯不足合適抗生素控制感染合適抗生素控制感染n早期不適當(dāng)?shù)目垢腥局委熆稍黾铀劳雎试缙诓贿m當(dāng)?shù)目垢腥局委熆稍黾铀劳雎蕁選擇敏感藥物選擇敏感藥物n了解藥物對感染部位的穿透性了解藥物對感染部位的穿透性n足夠的劑量足夠的劑量n足夠的療程足夠的療程n監(jiān)測毒副作用監(jiān)測毒副作用耐藥問題耐藥問題n19671967年：發(fā)現(xiàn)青霉素耐藥年：發(fā)現(xiàn)青霉素耐藥n9090年代：出現(xiàn)多重耐藥年代：出現(xiàn)多重耐藥n9090年代后：多種抗生素耐藥已經(jīng)成為全球性問年代后：多種抗生素耐藥已經(jīng)成為全球性問題，治療難度增加

6、題，治療難度增加肺鏈耐藥問題肺鏈耐藥問題n2004-20052004-2005年年肺鏈肺鏈70%-80%70%-80%對青霉素耐藥對青霉素耐藥(PRSP) (PRSP) PRSPPRSP分離率上升與分離率上升與-內(nèi)酰胺類抗生素如頭孢菌素與非內(nèi)酰胺類抗生素如頭孢菌素與非-內(nèi)酰胺類抗生素如大環(huán)內(nèi)酯類等大量使用及某些治療方案內(nèi)酰胺類抗生素如大環(huán)內(nèi)酯類等大量使用及某些治療方案不合理有很大關(guān)系不合理有很大關(guān)系n20062006年年紅霉素幾乎紅霉素幾乎100%100%耐藥耐藥（？）（？） 頭孢曲松：耐藥率由頭孢曲松：耐藥率由2.8%2.8%升到了升到了24.7%24.7%氟喹諾酮和亞胺培南：耐藥達(dá)氟喹諾酮

7、和亞胺培南：耐藥達(dá)5.6%5.6%和和12% 12% 80%-90%80%-90%多重耐藥多重耐藥肺鏈感染在我國發(fā)病現(xiàn)狀肺鏈感染在我國發(fā)病現(xiàn)狀n發(fā)生率高發(fā)生率高n耐藥菌比例高耐藥菌比例高n血或胸腔積液培養(yǎng)陽性率僅血或胸腔積液培養(yǎng)陽性率僅10%-30%10%-30%n治療有一定難度治療有一定難度n疫苗接種率低疫苗接種率低n肺炎鏈球菌感染還沒得到很好控制肺炎鏈球菌感染還沒得到很好控制 n是公共衛(wèi)生問題，兒科醫(yī)生應(yīng)該重視是公共衛(wèi)生問題，兒科醫(yī)生應(yīng)該重視疫苗疫苗-WHO推薦推薦n肺炎鏈球菌疫苗應(yīng)優(yōu)先納入國家免疫規(guī)劃項目肺炎鏈球菌疫苗應(yīng)優(yōu)先納入國家免疫規(guī)劃項目n19831983年：年：2323價肺鏈疫苗

8、上市，覆蓋價肺鏈疫苗上市，覆蓋90%90%以上引起以上引起IPDSIPDS的血清型，對的血清型，對2 2歲以下接種無效。歲以下接種無效。n20002000年：年：7 7價肺鏈疫苗上市（蛋白結(jié)合技術(shù)，價肺鏈疫苗上市（蛋白結(jié)合技術(shù)，從T細(xì)胞非依賴性抗原轉(zhuǎn)換為T細(xì)胞依賴性抗原），），2 2歲以下接種有效。歲以下接種有效。n2020年：年：1313價肺鏈疫苗，價肺鏈疫苗，19A19A，余同，余同7 7價。價。疫苗疫苗-WHO推薦推薦n七價疫苗：七價疫苗：用于3月齡2歲嬰幼兒、未接種過本疫苗的2歲5歲兒童；7種血清型(4、6B、9V、14、18C、19F和23F) ；（肺炎鏈球菌莢膜多糖抗原的差異，大約

9、可鑒別出90余種血清型 ）； 推薦常規(guī)免疫接種程序：3、4、5月齡進(jìn)行基礎(chǔ)免疫、1215月齡加強免疫。 n23價疫苗：23種血清型為：1,2,3,4,5,6B,7,8,9N,9V,10A,11A,14,15B,17F,18C,19A,19F,20,20F,23F,33F n13價疫苗：常用抗革蘭氏陽性菌藥物常用抗革蘭氏陽性菌藥物n青霉素類青霉素類（少用）（少用）n紅霉素紅霉素（少用）（少用）n阿奇霉素阿奇霉素n克林霉素克林霉素n萬古霉素萬古霉素n替考拉寧替考拉寧n利奈唑胺（斯沃）利奈唑胺（斯沃）n夫西地酸鈉（立思丁）夫西地酸鈉（立思?。﹏注：抗革蘭氏陽性菌藥物，頭孢呋辛、羅氏芬注：抗革蘭氏陽性

10、菌藥物，頭孢呋辛、羅氏芬等。等。阿奇霉素阿奇霉素n沒有沒有1616歲以下使用說明歲以下使用說明n胃腸反應(yīng)多，注射部位疼痛感胃腸反應(yīng)多，注射部位疼痛感n注意藥物配比濃度（注意藥物配比濃度（5mg/1ml5mg/1ml）n注射速度慢，大于注射速度慢，大于4040分鐘分鐘n藥物濃度越低藥物濃度越低, ,速度越慢速度越慢, ,反應(yīng)越小反應(yīng)越小n皮疹，皮疹，Stevens-JohnsonStevens-Johnson癥候群癥候群 ,TEN,TEN克林霉素克林霉素n林可霉素衍生物，林可霉素衍生物，19701970年在我國上市年在我國上市 n不易進(jìn)入不易進(jìn)入腦脊液腦脊液n口服口服/ /肌注肌注/ /靜注靜注

11、n適用于適用于厭氧菌厭氧菌、肺鏈、其他鏈球菌屬肺鏈、其他鏈球菌屬（腸球菌屬除外）及（腸球菌屬除外）及敏感金葡菌敏感金葡菌所致的所致的下呼吸道感染和皮膚軟組織感染下呼吸道感染和皮膚軟組織感染 克林霉素克林霉素n新生兒禁用；新生兒禁用；4 4周到周到4 4歲兒童慎用歲兒童慎用n肝功能不全者慎用肝功能不全者慎用n常見不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，注射局部刺常見不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，注射局部刺激和肝功異常，最嚴(yán)重的是激和肝功異常，最嚴(yán)重的是偽膜性腸炎偽膜性腸炎n不宜加入組成復(fù)雜的液體中，以免發(fā)生不宜加入組成復(fù)雜的液體中，以免發(fā)生配伍禁忌配伍禁忌利福平利福平n口服口服n單用容易誘發(fā)耐藥單用容易誘發(fā)耐藥n與其他藥物聯(lián)

12、用可以增效與其他藥物聯(lián)用可以增效重癥肺鏈感染常用藥物重癥肺鏈感染常用藥物n萬古霉素（穩(wěn)可信）萬古霉素（穩(wěn)可信）n替考拉寧（他格氏）替考拉寧（他格氏）n利利奈唑胺奈唑胺( (斯沃斯沃) )萬古霉素n穩(wěn)可信，去甲萬古穩(wěn)可信，去甲萬古n糖肽類，靜脈用藥糖肽類，靜脈用藥n19501950年上市，不易耐藥年上市，不易耐藥n用于中、重度用于中、重度G G+ +菌感染菌感染( (如金葡如金葡, ,肺鏈肺鏈, ,腸腸球菌感染球菌感染) )n危重患者的經(jīng)驗性用藥危重患者的經(jīng)驗性用藥萬古霉素n應(yīng)監(jiān)測血藥濃度n可能發(fā)生的毒副作用腎毒性聽力損害紅頸綜合征皮疹血栓性靜脈炎萬古霉素-紅頸（人）綜合征n快速推注或短時間內(nèi)靜

13、點可使組胺釋放快速推注或短時間內(nèi)靜點可使組胺釋放n面部，頸、軀干紅斑性充血，搔癢等面部，頸、軀干紅斑性充血，搔癢等n每次靜點應(yīng)在每次靜點應(yīng)在60分鐘分鐘以上以上萬古霉素-腎毒性n發(fā)生率極低發(fā)生率極低n定期監(jiān)測尿常規(guī)和腎功能定期監(jiān)測尿常規(guī)和腎功能,1-2,1-2次次/ /周周n若是腎功能障礙病人，適當(dāng)減量或換藥若是腎功能障礙病人，適當(dāng)減量或換藥萬古霉素-聽力損害n發(fā)生率低發(fā)生率低n新生兒和小嬰兒最好在用藥前先做聽力篩查，新生兒和小嬰兒最好在用藥前先做聽力篩查，以免與以免與先天性聽力障礙先天性聽力障礙混肴混肴n兒童用藥讓家長簽字萬古霉素治療效果欠佳的原因萬古霉素治療效果欠佳的原因n敏感性降低？敏感

14、性降低？MIC4 4 不選用不選用n壞死性病變藥物難以到達(dá)感染部位壞死性病變藥物難以到達(dá)感染部位n用藥不規(guī)范用藥不規(guī)范n有耐萬古霉素金葡菌有耐萬古霉素金葡菌(VRSA)(VRSA)的報道的報道替考拉寧替考拉寧-他格氏他格氏n與萬古霉素類似的新糖肽類抗生素與萬古霉素類似的新糖肽類抗生素n其抗菌譜及抗菌活性與萬古霉素相似其抗菌譜及抗菌活性與萬古霉素相似n對革蘭陽性菌如葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌和對革蘭陽性菌如葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌和大多厭氧性陽性菌敏感大多厭氧性陽性菌敏感n耐藥菌株少耐藥菌株少n肌注后的生物利用度為肌注后的生物利用度為94%94%n耳毒、腎毒性似低于萬古耳毒、腎毒性似低于萬古替考拉

15、寧與萬古的比較替考拉寧與萬古的比較n優(yōu)點優(yōu)點n每天一次，每天一次，IVIV或或IMIMn長療程應(yīng)用皮疹發(fā)生率相對較低長療程應(yīng)用皮疹發(fā)生率相對較低n對腸球菌耐藥率低，效果更好對腸球菌耐藥率低，效果更好n肺組織通透性相對較高肺組織通透性相對較高n缺點缺點n不易通過血腦屏障，治療腦膜炎效果差不易通過血腦屏障，治療腦膜炎效果差n價格更貴價格更貴組織通透性（組織通透性（%組織組織/血清）血清）組織組織萬古霉素萬古霉素替考拉寧替考拉寧利奈唑胺利奈唑胺骨骼骨骼7-13%150-60%860%12腦脊液腦脊液0-18%2，30-10%970%13炎性水泡液炎性水泡液77%10104%14肌肉肌肉0-30%60

16、-40%1194%12腹透液腹透液0-20%70-40%1061%151.Graziani;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 200;9.Stshl 1987;10.Wise 1986;11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.Conte 2002;14.Gee 2001;15.Gendjar 2001.利利奈唑胺奈唑胺-斯沃斯沃n噁唑烷酮類抗菌藥噁唑烷酮類抗菌藥n結(jié)構(gòu)全新，殺菌結(jié)構(gòu)全新，殺菌n全面覆蓋全面覆

17、蓋G+G+球菌（球菌（MRSAMRSA和和VREVRE）n與其他抗生素沒有交叉耐藥與其他抗生素沒有交叉耐藥n是治療重癥和耐藥是治療重癥和耐藥G+G+菌感染的新選擇菌感染的新選擇n靜脈注射液靜脈注射液/ / 口服片劑兩種劑型口服片劑兩種劑型n昂貴昂貴藥動學(xué)藥動學(xué)吸收吸收n口服吸收：迅速且完全口服吸收：迅速且完全n達(dá)峰時間：達(dá)峰時間：1-2hr1-2hrn生物利用度生物利用度:100%:100%n食物影響：小食物影響：小, ,與高脂飲食同服，與高脂飲食同服，TmaxTmax略有推略有推遲，從遲，從1.5hr1.5hr延至延至2.2hr2.2hr藥動學(xué)藥動學(xué)分布分布n體液和組織穿透性強，能迅速廣泛分

18、布體液和組織穿透性強，能迅速廣泛分布于不同臟器組織中于不同臟器組織中n血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率低，31%31%n唾液唾液/ /血漿濃度比高達(dá)血漿濃度比高達(dá)1.2:11.2:1n汗液汗液/ /血漿濃度比為血漿濃度比為0.55:10.55:1，提示廣泛分，提示廣泛分布能力布能力兒童用藥劑量兒童用藥劑量按公斤體重計算按公斤體重計算 12歲患兒給藥劑量：歲患兒給藥劑量：10mg/kg，q8h耐受性耐受性實驗室檢查異常實驗室檢查異常臨床應(yīng)用時間臨床應(yīng)用時間n2000年年4月：美國月：美國FDA批準(zhǔn)利奈唑胺上市批準(zhǔn)利奈唑胺上市n2007年年8月：斯沃在中國上市月：斯沃在中國上市n2008年年11月

19、：北京兒童醫(yī)院月：北京兒童醫(yī)院PICU開始應(yīng)用開始應(yīng)用 北京兒童醫(yī)院北京兒童醫(yī)院PICU應(yīng)用應(yīng)用斯沃斯沃情況情況n時間：時間：20082008年年1111月月5 5日日-2009-2009年年1010月月3131日日n病例數(shù)：病例數(shù)：3131例例n年齡：年齡：1 1月月4 4天天-12-12歲歲, ,最小年齡最小年齡1 1月月4 4天天n性別：男性別：男: :1616例；女：例；女：1515例例原發(fā)病原發(fā)病n重癥肺炎并膿胸重癥肺炎并膿胸2121例例( (占占67.7%)67.7%)，包括合并，包括合并噬血綜合征噬血綜合征3 3例例混合感染混合感染7 7例（例（MPMP，真菌，真菌，G G，EB

20、）感染性休克感染性休克4 4例例血象低血象低4 4例（包括例（包括3 3例噬血）例噬血）免疫功能低下免疫功能低下4 4例例n肺炎、肺炎、ARDSARDS，休克，休克4 4例例（骨髓培養(yǎng)木糖葡萄球菌和代謝病各（骨髓培養(yǎng)木糖葡萄球菌和代謝病各1 1例）例）n化腦化腦4 4例例（合并腦室管膜炎，免疫功能低下）（合并腦室管膜炎，免疫功能低下）n骨髓炎骨髓炎2 2例例（金黃色葡萄球菌）（金黃色葡萄球菌）n28例例口服口服n3例例IV，后口服，后口服n持續(xù)時間：持續(xù)時間：7-49天天應(yīng)用相對指征應(yīng)用相對指征n有有G+G+感染證據(jù)感染證據(jù) （1616例有病原學(xué)陽性結(jié)果，占例有病原學(xué)陽性結(jié)果，占51.6%51

21、.6%）n萬古霉素、替考拉寧效果欠佳（所有病例用萬萬古霉素、替考拉寧效果欠佳（所有病例用萬古或替考古或替考3-153-15天，均用天，均用2-32-3種抗生素）種抗生素）n病情重，不能長時間等待病情重，不能長時間等待預(yù)后預(yù)后n3030例痊愈或好轉(zhuǎn)帶藥出院例痊愈或好轉(zhuǎn)帶藥出院n1 1例死亡例死亡( (代謝病晚期，甲基丙二酸血癥代謝病晚期，甲基丙二酸血癥) )療效欠佳原因分析療效欠佳原因分析n混合感染混合感染n嚴(yán)重合并癥嚴(yán)重合并癥n自身免疫功能低下或缺陷自身免疫功能低下或缺陷n代謝病代謝病夫西地酸鈉夫西地酸鈉-立思丁立思丁n殺菌劑殺菌劑n用于用于G+G+菌菌, ,特別是葡萄球菌（特別是葡萄球菌（耐

22、藥金葡）耐藥金葡）n肝臟代謝肝臟代謝, ,可以影響肝功能可以影響肝功能n耳、腎毒性小耳、腎毒性小n兒童及嬰兒：兒童及嬰兒：20mg/kg/20mg/kg/天，天，bid or tidbid or tidn門診不適合，門診不適合，急診留觀室可以急診留觀室可以夫西地酸鈉夫西地酸鈉-立思丁立思丁n19621962年首次從梭鏈孢酸脂球菌的發(fā)酵液中提取年首次從梭鏈孢酸脂球菌的發(fā)酵液中提取這種結(jié)構(gòu)顯示很強的表面活性這種結(jié)構(gòu)顯示很強的表面活性, ,脂溶性強脂溶性強n對耐藥金葡菌有一定抗菌活性，但對鏈球菌、對耐藥金葡菌有一定抗菌活性，但對鏈球菌、n腸球菌活性甚微腸球菌活性甚微n副作用是腸胃不適、高膽紅素血癥，

23、骨髓抑制副作用是腸胃不適、高膽紅素血癥，骨髓抑制新型抗新型抗G+菌藥物菌藥物-兒科應(yīng)用的限制兒科應(yīng)用的限制n替加環(huán)素：替加環(huán)素：18歲以下兒童患者禁用歲以下兒童患者禁用n奎奴普汀奎奴普汀/達(dá)福普?。哼_(dá)福普汀：璉陽霉素類抗生素，對金葡璉陽霉素類抗生素，對金葡菌具有長效體內(nèi)抗菌活性，菌具有長效體內(nèi)抗菌活性， 1616歲以下兒童禁用歲以下兒童禁用n達(dá)托霉素：達(dá)托霉素：為抗為抗G+菌廣譜藥物，菌廣譜藥物，易被肺表面易被肺表面活性物質(zhì)破環(huán)，活性物質(zhì)破環(huán)，不推薦用于肺部相關(guān)感染。暫不推薦用于肺部相關(guān)感染。暫無兒科適應(yīng)癥無兒科適應(yīng)癥注意注意n不論應(yīng)用何種抗生素，若治療無效應(yīng)不論應(yīng)用何種抗生素，若治療無效應(yīng)重新考慮診斷和并發(fā)癥重新考慮診斷和并發(fā)癥例例1n男，男，1717歲歲n因發(fā)熱，咳嗽因發(fā)熱，咳嗽2020余天，胸疼余天，胸疼7 7天入院天入院n在當(dāng)?shù)貞?yīng)用多種抗生素，包括萬古霉素在當(dāng)?shù)貞?yīng)用多種抗生素，包括萬古霉素n胸穿：黃色膿液，三次約胸穿：黃色膿液，三次約180ml180mln診斷：肺炎并雙側(cè)胸