糖代謝異常導(dǎo)致的心血管疾病

1、華潤(rùn)雙鶴姓名：陳向芳醫(yī)院:上海長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科職稱:副主任醫(yī)師副教授最高學(xué)歷:博士，碩士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)疾病:糖尿病及其慢性并發(fā)癥、甲狀腺疾病、骨質(zhì)疏松現(xiàn)任上海市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)委員、上海市糖尿病康復(fù)協(xié)會(huì)委員、上海市糖尿病教育與管理學(xué)組成員。發(fā)表學(xué)術(shù)論文50余篇，SCI收錄6篇。主編專著糖尿病病人有救了糖尿病可防可治，副主編專著糖尿病飲食治療學(xué)，參編專著臨床內(nèi)分泌學(xué)、DermatologyResearchAdvances難治性內(nèi)分泌代謝疾病、新編糖尿病診治365、糖尿病防治問(wèn)答、肥胖病防治問(wèn)答、甲亢、松果體及褪黑素、內(nèi)科年鑒等。第一申請(qǐng)人獲國(guó)家自然基金和上海市科委重點(diǎn)基礎(chǔ)課題資助，并參與多項(xiàng)國(guó)家9

2、73、863、上海市科委重大、重點(diǎn)課題等多項(xiàng)課題的研究。主要研究方向?yàn)樘悄虿〖捌渎圆l(fā)癥的診治、難治性甲狀腺疾病、骨質(zhì)疏松、肥胖等。獲上海市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、上海市醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技三等獎(jiǎng)1項(xiàng)、軍隊(duì)醫(yī)療成果三等獎(jiǎng)1項(xiàng)。華潤(rùn)雙鶴糖代謝異常導(dǎo)致的 心血管疾病，危害，管理，治療及評(píng)價(jià)心血管疾病，危害，管理，治療及評(píng)價(jià)華潤(rùn)雙鶴目目 錄錄u高血糖的心血管危害u心血管疾病合并糖代謝異常的管理原則u心血管疾病合并糖代謝異常的藥物治療u心血管疾病患者降糖藥的安全性評(píng)價(jià)華潤(rùn)雙鶴糖尿病患者多死于冠心病糖尿病患者多死于冠心病2型糖尿病患者死亡率男性女性倫敦瑞士華沙柏林薩格勒布香港東京哈瓦那奧克蘭亞利桑

3、那100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100缺血性心臟病 腦血管疾病 其它Morrish NJ, et al. Diabetologia. 2001;44suppl 2:S14-S21.華潤(rùn)雙鶴生存率隨訪時(shí)間（日）正常糖耐量低減（IGT）新發(fā)糖尿病已知糖尿病 歐洲心臟調(diào)查：歐洲心臟調(diào)查：糖代謝狀況與生存率密切相關(guān)糖代謝狀況與生存率密切相關(guān)Cardiovascular Diseases in Europe Euro Heart Survey 2006華潤(rùn)雙鶴高血糖顯著增加冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)高血糖顯著增加冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)事件數(shù)/百人年無(wú)心肌梗死史有心肌梗死史事件數(shù)/百人年心肌梗死

4、心肌梗死卒 中卒 中非糖尿病糖尿病 Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(4):229-34. East-West研究 （n2,194）（n238）華潤(rùn)雙鶴2007 ESC/EASD 糖尿病增加心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)更加顯著心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)1.6倍倍2.5倍倍3.0倍倍Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136. 華潤(rùn)雙鶴AMIAMI應(yīng)激性高血糖：死亡危險(xiǎn)增加應(yīng)激性高血糖：死亡危險(xiǎn)增加Capes SE et al. Lancet. 2000;355:773-8.與血糖正常的患者相比未校正的心

5、肌梗死后院內(nèi)死亡的相對(duì)危險(xiǎn)研究文獻(xiàn)高血糖(mg/dL)013OSullivan 1991144Lewandowicz 1979121Soler 1981110Oswald 1986144Bellodi 1989121Ravid 1975121Sewdarsen 1989144總體123456789101112華潤(rùn)雙鶴ARICARIC研究：研究：1515年隨訪結(jié)果年隨訪結(jié)果HbA1cHbA1c預(yù)測(cè)中風(fēng)和冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中風(fēng)和冠心病風(fēng)險(xiǎn) 冠心病校正后的相對(duì)危險(xiǎn)校正后的相對(duì)危險(xiǎn) 4.5 5.0 5.5 6.0 6.53.02.01.0HbA1c（%）限制立方模型線性模型HbA1c與中風(fēng)、冠心病關(guān)系的曲

6、面模型中風(fēng)校正后的相對(duì)危險(xiǎn)校正后的相對(duì)危險(xiǎn) 4.5 5.0 5.5 6.0 6.53.02.01.0HbA1c（%）Elizabeth Selvin. Lancet Neurol. 2005;4:821-26.華潤(rùn)雙鶴“糖尿病就是心血管疾病糖尿病就是心血管疾病”的臨床新理念早已在國(guó)內(nèi)外叫響的臨床新理念早已在國(guó)內(nèi)外叫響Grundy SM, et al. Circulation 1999;100:1134-1146.華潤(rùn)雙鶴2001年，美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治療組（ATP ）糖尿病是冠心病的糖尿病是冠心病

7、的“等危癥等危癥”Diabetes as a CHD risk equivalent華潤(rùn)雙鶴目目 錄錄高血糖與冠心病的相關(guān)性高血糖與冠心病的相關(guān)性 - 糖尿病與冠心病是一枚硬幣的正反面 餐后高血糖與冠心病餐后高血糖與冠心病高血糖與冠心病的共同機(jī)制-氧化應(yīng)激華潤(rùn)雙鶴T2DM: MAGE = (8.2+5.2+6.3) /3 = 6.57 mmol/L NGE = 3 SD =2.4mmol/LNGR: MAGE = AGE / NGE= 2.2 mmol/L NGE = 3 SD =1.1mmol/L餐后血糖代表一天血糖的最高水平18180:000:004:004:008:008:0012:00

8、12:0016:0016:0020:0020:00timeglucose concentration(mmol/L)2 24 46 68 81010121214141616MBG=11.5MBG=5.6T2DM 周健, 賈偉平, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2006, 22:286-288. 2型糖尿病正常華潤(rùn)雙鶴250200150100500*心肌梗死發(fā)病率心肌梗死發(fā)病率( ) 死亡率死亡率 ( ) *p0.05 好好 一般一般 差差 好好 一般一般 差差千分率千分率空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖Diabetic Medicine 1991, 14: 308-317. .DIS研究冠心病發(fā)

9、病及死亡率與餐后血糖密切相關(guān)冠心病發(fā)病及死亡率與餐后血糖密切相關(guān)Hanefeld M.et al, Diabetic Medicine 1997, 14: s6-s11華潤(rùn)雙鶴 歐洲13家醫(yī)學(xué)中心,入選25,364例受試者(男性18048例，女性7316)，平均隨訪7.3年。評(píng)估空腹血糖與OGTT2h血糖水平對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。Lancet 1999;354:617621. DECODEDECODE研究研究華潤(rùn)雙鶴冠心病死亡危險(xiǎn)與餐后高血糖具有線性正相關(guān)關(guān)系4321043210患者人數(shù)患者人數(shù) (x1,000)0246810121416OGTT 2-hour 血糖血糖 (mmol/L)相對(duì)危

10、險(xiǎn)相對(duì)危險(xiǎn)DECODE研究Lancet 1999;354:617621. 華潤(rùn)雙鶴DECODADECODA研究研究5 5個(gè)國(guó)家5項(xiàng)前瞻性研究，6 6, ,817817例受試者，隨訪5-105-10年。比較空腹血糖和OGTT2hOGTT2h血糖水平， 在亞洲人群中對(duì)冠心病和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。華潤(rùn)雙鶴Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594. (n=6,817)DECODA研究 空腹血糖空腹血糖 (mmol/L)經(jīng)經(jīng)2小時(shí)血糖校正小時(shí)血糖校正2小時(shí)血糖小時(shí)血糖(mmol/L)經(jīng)空腹血糖校正經(jīng)空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5

11、全因死亡全因死亡冠心病死亡冠心病死亡6.16.16.97.07.87.811.0 11.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001多變量風(fēng)險(xiǎn)率多變量風(fēng)險(xiǎn)率冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加主要是由于餐后高血糖冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加主要是由于餐后高血糖華潤(rùn)雙鶴研究目的研究目的觀察空腹血糖（觀察空腹血糖（FPGFPG）、負(fù)荷后血糖（）、負(fù)荷后血糖（PGPG）（葡萄）（葡萄糖耐量試驗(yàn)糖耐量試驗(yàn)OGTTOGTT后后3030、6060、9090和和120120分鐘和負(fù)荷分鐘和負(fù)荷后血糖峰值后血糖峰值PGSPGS、OGTTOGTT曲線下血糖面積）以及曲線下血糖面積）以及HbA1cHbA1c與動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志與動(dòng)脈粥

12、樣硬化的標(biāo)志-頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（厚度（IMTIMT）的關(guān)系。）的關(guān)系。研究方法研究方法40-7040-70歲歲582582例有糖尿病危險(xiǎn)者例有糖尿病危險(xiǎn)者進(jìn)行進(jìn)行OGTTOGTT、超聲波測(cè)定頸動(dòng)脈、超聲波測(cè)定頸動(dòng)脈IMTIMTTemelkova-Kurktschiev T.S., et al. Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834華潤(rùn)雙鶴20061,餐后高血糖，而不是空腹血糖是2型糖尿病患者冠心病事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素20042,CIMT的減少與餐后高血糖而不是空腹高血糖的降低關(guān)聯(lián)2002,Framingham Offspring 研究3 調(diào)整空腹血糖

13、和傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素后，2小時(shí)血糖獨(dú)立增加冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)2002 , CHS研究4 校正年齡、性別、種族、空腹血糖及協(xié)變量后，餐后2小時(shí)血糖與冠心病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān) 1999 , Hoorn研究5 高血糖，特別是2小時(shí)負(fù)荷后高血糖在無(wú)已知糖尿病的整體人群中與全因死亡、心血管死亡顯著相關(guān) 1：JCEM Vol. 91, No. 3 813-819 2：Circulation. 2004 Jul 13;110(2):214-9. 3：Meigs :Diabetes Care 25:1845, 20024： Arch Intern Med. 2002 Jan 28;162(2):209-16 5

14、：Diabetologia 42:926931, 1999餐后高血糖和冠心病危險(xiǎn)密切相關(guān)華潤(rùn)雙鶴 1.DECODE Study Grpup.Lancet 1999;354:617-621; 2. Shaw Jeet.al.Diabetologia 1999;42:1050-1054; 3. Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998;21:1236-1239; 4. Diabetes Care20 :163 169,1997 5. Hanefeld M et al. Diabetologia 1996;39:1577-1583; 6. Fontbonn

15、e A, etal. : Diabetologia, 1989; 7. Diabetes36 :689 692,1987 8.Pyorala K, Diabetes Care, 1979.1999 DECODE1, 餐后2小時(shí)血糖是冠心病死亡率的獨(dú)立高危因素1999 Pacific and Indian Ocean2, 餐后2小時(shí)血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高與死亡率無(wú)此相關(guān)性1998 The Rancho-Bernardo Study3, 餐后2小時(shí)血糖升高可以使老年患者致命性冠心病事件發(fā)生率升高2倍1997 Chicago Heart Study4 2小時(shí)負(fù)荷后血糖預(yù)測(cè)全因死亡199

16、6 Diabetes Intervention Study5, 餐后血糖與心肌梗死發(fā)病率和死亡率相關(guān)，空腹血糖無(wú)此相關(guān)性1989 Paris Prospective Study6 在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖負(fù)荷2小時(shí)血糖水平顯著升高1987 Honolulu Heart Study7 1小時(shí)血糖預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)1979 Helsinki Policemen Study8 30-59歲的糖尿病患者中，發(fā)生冠心病并發(fā)癥危險(xiǎn)性的升高與葡萄糖耐量1小時(shí)高血糖狀態(tài)相關(guān) 餐后高血糖和冠心病危險(xiǎn)密切相關(guān)華潤(rùn)雙鶴IGT是心血管危險(xiǎn)因素Tominaga M et al. Diabetes

17、Care 1999 920-4心血管疾病心血管疾病累積生存率累積生存率1.000.980.960.940.9201234567年年生存率生存率 心血管疾病心血管疾病NormalIFG (FPG 6.16.9mmo/L)糖尿病糖尿病 (FPG 7.0mmol/L)01.000.990.980.970.960.950.941234567年年生存率生存率 心血管疾病心血管疾病NormalIGT (2h PG 7.811.0mmol/L)糖尿病糖尿病 (2h PG 11.1mmol/L)華潤(rùn)雙鶴IGTIGT促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化*DMIGTNGT*IGTNGTDM*IGTNGTDMN: 97

18、(NGT正常), 51(IGT糖耐量低減), 73(DM糖尿病)校正年齡和性別* P0.05, P0.005, v.s. NGTJing WS, et al.Chin J Endocrinol & Metab 2004;20(2):136-139 301醫(yī)院的研究華潤(rùn)雙鶴Paris Prospective Study 10-year follow-upEschwege E et al. Horm Metab Res 1985 41-6p0.01冠心病死亡危險(xiǎn)(發(fā)病率/1,000)血糖血糖9lbs）以上兩個(gè)問(wèn)題均回答“是”，則是糖尿病危險(xiǎn)人群任一回答“是”，則是糖尿病危險(xiǎn)人群任一問(wèn)題回答

19、“是”，則是糖尿病危險(xiǎn)人群JB Ruige et al. Diabetes Care.1997 Apr;20(4):491-6. 研究入選了NHANES II（第二次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查）中164例糖尿病診斷為陽(yáng)性和3220例糖尿病診斷陰性的人群。分析新診斷糖尿病患者中分別具有年齡、性別、種族、肥胖、久坐生活方式及糖尿病家族史等各種危險(xiǎn)因素的例數(shù)，并據(jù)此編制糖尿病高危人群篩查問(wèn)卷。經(jīng)隨機(jī)毛細(xì)血管血糖檢驗(yàn)，敏感度為79%，特異性65%。華潤(rùn)雙鶴單藥治療，全面降糖單藥治療，全面降糖2022-4-9P0.01王楊天，趙明，王燕燕等. 糖適平治療537例2型糖尿病的臨床分析. 實(shí)用糖尿病雜志. 20

20、07. 3（1）：35-37回顧性研究：糖適平單藥治療2型糖尿病前后空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白（HbA1C）值變化，n=87華潤(rùn)雙鶴Allison B.NEJM， september 11, 2008，1092-1095“最近，一些降糖藥物顯示出比預(yù)期更為嚴(yán)重的心血管風(fēng)險(xiǎn)”FDA:FDA:上市的藥物也要再評(píng)價(jià)心血管安全性！華潤(rùn)雙鶴循證醫(yī)學(xué)的回答 強(qiáng)化治療降低大血管事件發(fā)生率Steno-2研究：強(qiáng)化治療組與常規(guī)治療組治療8年可觀察到心血管事件的差異，13年觀察到死亡率的差異華潤(rùn)雙鶴目目 錄錄u高血糖的心血管危害u心血管疾病合并糖代謝異常的管理原則u心血管疾病合并糖代謝異常的藥物治療u

21、心血管疾病患者降糖藥的安全性評(píng)價(jià)華潤(rùn)雙鶴降糖藥分類降糖藥分類降血糖藥：磺脲類苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋 ）新型降糖藥GLP-1類似物DPP-IV 抑制劑胰淀粉樣多肽類似物 華潤(rùn)雙鶴聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 糖尿病隨病程進(jìn)展，單一藥物無(wú)法完全達(dá)到血糖控制目標(biāo) 糖尿病多數(shù)需要來(lái)聯(lián)合2種以上的藥物來(lái)控制血糖 不同機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合可以有效降糖，一定程度減少副作用 但是聯(lián)合用藥仍存在安全隱患華潤(rùn)雙鶴2007年 AACE指南：不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合更有利2008年中國(guó)指南：由于不同種類口服

22、降糖藥物作用的環(huán)節(jié)不同，在臨床上常常需要口服藥聯(lián)合治療2008年 ADA/EASD共識(shí)：不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合可達(dá)到最大的協(xié)同作用提倡不同作用機(jī)制降糖藥物聯(lián)合華潤(rùn)雙鶴2012013 3中國(guó)中國(guó)2 2型糖尿病指南：型糖尿病指南：胰島素促泌劑仍是糖尿病治療的一線用藥胰島素促泌劑仍是糖尿病治療的一線用藥華潤(rùn)雙鶴二甲雙胍+磺脲是目前我國(guó)聯(lián)合治療中最常見(jiàn)的兩藥聯(lián)合方案2012EASD.Abstract 835.紀(jì)立農(nóng)等.中華糖尿病雜志. 2012;4(7):397-401.n=9,872n=9,872n=172,199n=172,199華潤(rùn)雙鶴磺脲類是口服藥聯(lián)合治療的“主力軍”紀(jì)立農(nóng)等.中華糖尿病雜

23、志. 2012;4(7):397-401. .2009、2010年連續(xù)2年在全國(guó)范圍內(nèi)選擇各省市具有代表性的重點(diǎn)醫(yī)院門診就診的單純口服藥或口服藥聯(lián)合胰島素治療的T2DM患者，按照數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)操作流程(SOP)詢問(wèn)患者收集了解患者治療、血精控制和慢性并發(fā)癥情況，并填寫至監(jiān)測(cè)網(wǎng)登記表。以了解現(xiàn)階段中國(guó)2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制及治療情況。華潤(rùn)雙鶴干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低(%)生活方式(降低體重和增加活動(dòng))1.0-2.0二甲雙胍1.0-2.0磺脲類1.0-2.0格列奈類1.0-1.5TZDs0.5-1.4-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素1.5-2.5Exenatide0.5-1.0普蘭林

24、肽（pramlintide）0.5-1.0降糖療效-磺脲類藥物降糖效果明顯華潤(rùn)雙鶴磺脲類藥物選擇要點(diǎn)？降糖藥選擇核心因素降糖療效低血糖風(fēng)險(xiǎn)體重不良反應(yīng)花費(fèi)磺脲類降糖藥選擇的考慮心血管獲益并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防老年患者適用性廣泛聯(lián)合用藥經(jīng)濟(jì)性華潤(rùn)雙鶴目目 錄錄u高血糖的心血管危害u心血管疾病合并糖代謝異常的管理原則u心血管疾病合并糖代謝異常的藥物治療u心血管疾病患者降糖藥的安全性評(píng)價(jià)華潤(rùn)雙鶴降糖藥物的副作用降糖藥物的副作用胃腸道胃腸道不適不適呼吸系呼吸系統(tǒng)損害統(tǒng)損害心血管風(fēng)險(xiǎn)心血管風(fēng)險(xiǎn)降糖藥物降糖藥物腎功能腎功能不全不全體重增加體重增加水鈉潴留水鈉潴留華潤(rùn)雙鶴缺氧雙胍類降糖藥與心血管疾病死亡率5011.

25、潘長(zhǎng)玉主編Joslin糖尿病學(xué)14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007.缺氧乳酸丙酮酸乳酸酸中毒二甲雙胍葡萄糖華潤(rùn)雙鶴噻唑烷二酮類的不良反應(yīng)水鈉潴留1.Diabetes Care 2006; 29:581587.2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.機(jī)制不明血管擴(kuò)張直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)水腫患者慎用NYHA和級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心力衰竭危險(xiǎn)的患者NYHA、級(jí)心力衰竭禁用2心力衰竭及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留華潤(rùn)雙鶴心心血血管管死死亡亡

26、風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)心心梗梗風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)羅格列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06薈萃分析：薈萃分析：42項(xiàng)項(xiàng)RCTn=27790用藥時(shí)間不少于用藥時(shí)間不少于24周周各組治療時(shí)間相近各組治療時(shí)間相近NISSEN薈萃分析 羅格列酮可能增加心血管風(fēng)險(xiǎn)+Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71. 華潤(rùn)雙鶴低血糖與心血管疾病低血糖與心血管疾病低血糖使心肌梗死患者死亡率增加低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）7070-8080-9090-100100-110300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120Kosiborod et al. Circulation 2008;117:10