天然藥物化學-喹諾酮類抗菌藥

1、第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥Quinolone Antimicrobial Agents一、一、簡介簡介 從從1962年年1978年年 合成了十多萬個化合物合成了十多萬個化合物 十多種最常用的十多種最常用的喹諾酮喹諾酮類藥物類藥物 -其中一些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成其中一些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美頭孢菌素媲美二、喹諾酮類藥物的發(fā)展二、喹諾酮類藥物的發(fā)展 第一代第一代: 抗菌譜窄（抗菌譜窄（抗抗G G菌），菌），易產(chǎn)生耐藥易產(chǎn)生耐藥性，作用時間短，毒性大性，作用時間短，毒性大，以，以萘啶酸和吡咯米萘啶酸和吡咯米酸酸為代表（為代表（62626969年）年） 第二

2、代第二代: 廣譜（廣譜（抗抗G G菌、抗菌、抗G G菌和綠膿桿菌和綠膿桿菌），菌），不易產(chǎn)生耐藥性，毒副作用小，不易產(chǎn)生耐藥性，毒副作用小，以以吡哌吡哌酸酸為代表，用于泌尿道、腸道感染和耳鼻為代表，用于泌尿道、腸道感染和耳鼻喉感染（喉感染（70707777年）年） 第三代第三代: 廣譜（廣譜（抗抗G G和和G G菌、抗支原體、菌、抗支原體、衣原體等），體內分布廣，耐藥性低，毒衣原體等），體內分布廣，耐藥性低，毒副作用小，以副作用小，以諾氟沙星諾氟沙星為代表，臨床應用為代表，臨床應用廣泛（廣泛（7878年年 ）第四代喹諾酮類抗菌藥第四代喹諾酮類抗菌藥 能比較平衡地作用于能比較平衡地作用于2個靶位

3、，即個靶位，即DNA促旋酶促旋酶(gyrase，拓撲異構酶，拓撲異構酶II)與拓撲異構酶與拓撲異構酶IV，與以往上，與以往上市的主要作用于市的主要作用于DNA促旋酶的喹諾酮品種相比，既促旋酶的喹諾酮品種相比，既保留了對保留了對G -菌的良好作用，又增加了以下特點菌的良好作用，又增加了以下特點: 抗抗G+ 菌活性增強，尤其抗肺炎鏈球菌菌活性增強，尤其抗肺炎鏈球菌(包括對青包括對青霉素敏感與耐藥株霉素敏感與耐藥株)活性明顯增強?；钚悦黠@增強。 抗抗結核分支桿菌結核分支桿菌與其他分支桿菌活性增強。與其他分支桿菌活性增強。 對對厭氧菌厭氧菌包括脆弱擬桿菌的作用增強。包括脆弱擬桿菌的作用增強。 抗抗支原

4、體、衣原體、軍團菌、支原體、衣原體、軍團菌、弓形體等非典型病弓形體等非典型病原菌的活性增強。原菌的活性增強。 在支氣管黏膜、肺組織及肺巨噬細胞內藥物濃度在支氣管黏膜、肺組織及肺巨噬細胞內藥物濃度顯著高于血藥濃度。顯著高于血藥濃度。上市藥物上市藥物 已上市的第四代喹諾酮類抗菌藥已上市的第四代喹諾酮類抗菌藥 主要有主要有4種，結構式見圖種，結構式見圖1。三、三、喹諾酮類藥物化學結構類型喹諾酮類藥物化學結構類型萘啶羧酸類萘啶羧酸類(萘啶酸，依諾沙星)吡啶并嘧啶羧酸類吡啶并嘧啶羧酸類(吡哌酸 吡咯酸)喹啉羧酸類喹啉羧酸類 噌啉羧酸類噌啉羧酸類( 環(huán)丙沙星) ( 西諾沙星)NNOOHONNNOOHONO

5、OHOFR1ONNOOCOOH諾氟諾氟沙星沙星Norfloxacin NOOHONHNCH3F四、重點藥物四、重點藥物（第三代第三代）1、結構和化學名、結構和化學名 1-乙基乙基-6-氟氟-4-氧代氧代-1，4-二氫二氫-7-（1-哌嗪基）哌嗪基）-3-喹啉羧酸喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）NHNNOOOHF13467結構特點結構特點NHNNOOOHF哌嗪哌嗪基基氟氟原子原子二氫吡啶酮二氫吡啶酮的藥的藥效基本結構效基本結構2、發(fā)現(xiàn)、發(fā)現(xiàn)先導化合物先導化

6、合物 1962年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)萘啶酸萘啶酸 -具有新的結構類型的抗菌藥具有新的結構類型的抗菌藥 用用合成合成的方法比用發(fā)酵法制備抗生素的的方法比用發(fā)酵法制備抗生素的價廉價廉3、合成、合成FNH2ClC2H5OCH=C(COOC2H5)2FNHClOOOO-C2H5OHC2H5IFNClOOOFNClOOOHNaOH, CH3COOHNHHNNHNNOOOHFFNClOOOH4、理化性質、理化性質（ 1 ）酸堿性）酸堿性（ 2 ）穩(wěn)定性）穩(wěn)定性（ 3 ）鑒別反應）鑒別反應NHNNOOOHF（ 1 ）酸堿性）酸堿性 在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶（ 2 ）穩(wěn)定性）穩(wěn)定性

7、在室溫下相對穩(wěn)定在室溫下相對穩(wěn)定 光照分解光照分解，可檢出分解產(chǎn)物，可檢出分解產(chǎn)物 脫羧脫羧(在在2mol/L鹽酸中回流鹽酸中回流50小時，可生成小時，可生成69脫羧物脫羧物 )（ 3 ）鑒別反應）鑒別反應 叔胺反應叔胺反應 與丙二酸，醋酐反應顯紅棕色與丙二酸，醋酐反應顯紅棕色 有機有機氟氟化物的鑒別反應化物的鑒別反應NHNNOOOHF 抑制細菌抑制細菌DNA的旋轉酶和拓撲異構酶的旋轉酶和拓撲異構酶IVX8NR6R7R1O-OOR5與 DNA結合部位與酶的結合部位與酶的結合部位自動組裝區(qū)5、喹諾酮類藥物的作用機制、喹諾酮類藥物的作用機制染色體長度為1300m大小為2m*1m細胞壁RNA核心DN

8、A Gysase螺旋酶喹諾酮類藥物高度卷緊RNA核心喹諾酮類作用機制為抑制DNA螺旋酶(gyrase)，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能達到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷緊的形式存在于菌體內，如果不卷緊，則其長度遠遠超過細胞壁，根本無法容納在胞壁中，也無法進行正常的DNA復制、轉錄、轉運與重組。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷緊狀態(tài)。作用機制作用機制6、藥動學性質、藥動學性質 （1）吸收）吸收 口服吸收迅速口服吸收迅速 12小時，血藥濃度達峰值小時，血藥濃度達峰值 （2）分布）分布 在體內分布較廣在體內分布較廣 ,較好地進入較好地進入泌尿生殖系統(tǒng)泌尿生殖系統(tǒng) 多數(shù)藥物能保持尿中濃度高于對

9、多數(shù)病原微生多數(shù)藥物能保持尿中濃度高于對多數(shù)病原微生物的物的最小抑制濃度最小抑制濃度（MIC）值）值NHNNOOOHF（3）代謝）代謝 代謝物是代謝物是3位羧基和葡萄糖酸結合物位羧基和葡萄糖酸結合物 哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性減少哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性減少 （4）排泄）排泄 Norfloxacin約約30%以原藥由尿排出以原藥由尿排出NHNNOOOHF7、臨床應用、臨床應用 治療敏感菌治療敏感菌所引起尿道、腸道等所引起尿道、腸道等感染感染性性疾病疾病NHNNOOOHF毒副作用毒副作用 1、與金屬離子絡合（、與金屬離子絡合（ Ca2+ 、Fe3+ 、Al3+ ） 3位羧基，位羧基

10、，4位酮基位酮基 2、光毒性（、光毒性（8位氟）位氟） 3、藥物相互反應（與、藥物相互反應（與P450） 4、其它、其它 中樞毒性（與中樞毒性（與GABA受體結合）受體結合）-7位哌嗪位哌嗪 胃腸道反應和心臟毒性胃腸道反應和心臟毒性NHNNOOOHF8、結構改造物、結構改造物NNNOOOHF培氟沙星培氟沙星PefloxacinPefloxacinNHNNOOOHFF洛美沙星洛美沙星LomefolxacinLomefolxacinNHNNOOOHFF氟羅沙星氟羅沙星FleroxacinFleroxacin9、 Norfloxacin的構效關系（了解）的構效關系（了解）可以引入氨基，但活性有所影響

11、6位取代基對活性影響很重要，F(xiàn)ClCN=NH2=H，F(xiàn)可比H大30倍以引入哌嗪基活性最好，其次為二甲氨基、甲基及鹵素，可增大抗菌譜可以被供電子基及吸電子基取代，尚無規(guī)律可循，發(fā)現(xiàn)以F取代為最佳，也可與N形成環(huán)狀取代基，如嗎啉環(huán)1位由烴基,環(huán)烴基取代增加活性，其中以乙基、氟乙基環(huán)丙基取代最佳基本母核，它必須與芳環(huán)或雜環(huán)駢合氧及羧基對活性是不可缺少的NHNNOOOHF12345678結構修飾（了解）結構修飾（了解） 1.保持對革蘭氏陰性菌的高度活性保持對革蘭氏陰性菌的高度活性 5-氨基氨基-8-氟基取代氟基取代-司帕沙星司帕沙星 5-甲基甲基-8-氟基取代氟基取代-妥美沙星妥美沙星 2.改善對革蘭氏陽性菌的活性改善對革蘭氏陽性菌的活性 除去除去5-氟基及氟基及8-甲氧基取代外，甲氧基取代外，7位哌嗪基被更復雜位哌嗪基被更復雜的雙環(huán)堿基取代的雙環(huán)堿基取代-莫西沙星莫西沙星 3.增加抗厭氧菌的活性增加抗厭氧菌的活性 8位以位以N替代替代C，7位吡咯替代哌嗪位吡咯替代哌嗪-吉米沙星吉米沙星 5.改善藥物代謝動力學性質改善藥物代謝動力學性質 7位取代基增大，半衰期增加位取代基增大，半衰期增加 8位氮取代，生物利用度提高位氮取代，生物利用度提高NHNNOOOHF學習要點學習要點 重點藥物重點藥物