乙型肝炎疫苗免疫效果影響因素和加強免疫策略研究

1、乙型肝炎疫苗免疫效果影響因素和加強免疫策略研究內(nèi)內(nèi) 容容一、國內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況一、國內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況二、不同種類二、不同種類乙肝疫苗免疫原性和效果比較乙肝疫苗免疫原性和效果比較三、三、影響乙肝疫苗免疫原性和效果的主要因素影響乙肝疫苗免疫原性和效果的主要因素四、影響乙肝疫苗實際免疫效果的主要因素四、影響乙肝疫苗實際免疫效果的主要因素五、乙肝疫苗與不良反應(yīng)五、乙肝疫苗與不良反應(yīng)六、目前乙肝疫苗存在的問題六、目前乙肝疫苗存在的問題 一、國內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況一、國內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況1 預(yù)防性疫苗種類和劑量預(yù)防性疫苗種類和劑量釀酒酵母釀酒酵母 5g/劑劑/0.

2、5ml 、10g/劑劑/1.0ml漢遜酵母漢遜酵母 10g/劑劑/1.0ml,CHO疫苗疫苗 10g/劑劑/1.0ml、20g/劑劑/1.0ml進口疫苗進口疫苗: GSK 10g/劑劑/0.5ml、20g/劑劑/1.0ml聯(lián)合疫苗：聯(lián)合疫苗： GSK、北京科興、北京科興問題：種類多；但缺乏應(yīng)用于特殊人群的劑型問題：種類多；但缺乏應(yīng)用于特殊人群的劑型和加免程序（如腎透析病人的劑量等）和加免程序（如腎透析病人的劑量等） 2、國內(nèi)上市前疫苗、國內(nèi)上市前疫苗預(yù)防性疫苗：預(yù)防性疫苗：1.含前含前-S1CHO乙肝疫苗乙肝疫苗 臨床前臨床前2.漢遜酵母改變工藝疫苗漢遜酵母改變工藝疫苗 完成臨床完成臨床3.進

3、口注冊疫苗進口注冊疫苗: 韓國綠十字公司漢遜酵母疫苗韓國綠十字公司漢遜酵母疫苗 臨床前臨床前治療性疫苗：治療性疫苗：免疫復(fù)合物疫苗免疫復(fù)合物疫苗 60 g/劑劑/1.0ml II期期多肽疫苗多肽疫苗 II期期高劑量疫苗高劑量疫苗 60g/劑劑/1.0ml II期期表表 我國乙肝疫苗生產(chǎn)廠家一覽表我國乙肝疫苗生產(chǎn)廠家一覽表名稱名稱地址地址種類種類北京天壇生物制品股份有限公司北京天壇生物制品股份有限公司釀酒酵母疫苗釀酒酵母疫苗北京市朝陽區(qū)北京市朝陽區(qū)3 3間房間房深圳康泰生物制品股份有限公司深圳康泰生物制品股份有限公司釀酒酵母疫苗釀酒酵母疫苗深圳市南頭科技工業(yè)園區(qū)深圳市南頭科技工業(yè)園區(qū)大連高新生物

4、制藥有限公司大連高新生物制藥有限公司漢遜酵母疫苗漢遜酵母疫苗大連經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)鐵山西路大連經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)鐵山西路1717號號長春生物制品研究所長春生物制品研究所CHOCHO疫苗疫苗長春市人民大街長春市人民大街14851485號號蘭州生物制品研究所蘭州生物制品研究所CHOCHO疫苗疫苗蘭州市鹽場路蘭州市鹽場路118118號號武漢生物制品研究所武漢生物制品研究所CHOCHO疫苗疫苗武漢市臨江路武漢市臨江路1111號號成都生物制品研究所成都生物制品研究所CHOCHO疫苗疫苗成都外東包江橋成都外東包江橋華爾盾生物技術(shù)有限公司華爾盾生物技術(shù)有限公司CHOCHO疫苗疫苗北京市海淀區(qū)上地開拓路北京市海淀區(qū)上

5、地開拓路5 5號號華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司CHOCHO疫苗疫苗石家莊國家高新技術(shù)開發(fā)區(qū)天山大石家莊國家高新技術(shù)開發(fā)區(qū)天山大街街106106號號問題：廠家多、規(guī)模小、競爭降價、不利于質(zhì)量保證問題：廠家多、規(guī)模小、競爭降價、不利于質(zhì)量保證3 3、生產(chǎn)廠家和品種、生產(chǎn)廠家和品種4 4、乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理、乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理生產(chǎn)生產(chǎn): : 2004 2004年度共生產(chǎn)乙肝疫苗年度共生產(chǎn)乙肝疫苗186186批，其中酵母疫苗批，其中酵母疫苗 147 147 批，批，1 1億億568568萬支；萬支； CHO CHO疫苗疫苗 39 39批批 1344 1344

6、萬支。該年度我國生產(chǎn)的疫苗萬支。該年度我國生產(chǎn)的疫苗88.72%88.72%為酵母乙肝疫苗。為酵母乙肝疫苗。 質(zhì)量管理：國家一級管理質(zhì)量管理：國家一級管理 疫苗批簽發(fā)：疫苗批簽發(fā)： 起始時間起始時間: 2002: 2002年年1 1月月 范圍范圍: : 國內(nèi)及進口注冊的每一批乙肝疫苗國內(nèi)及進口注冊的每一批乙肝疫苗( (用于上市銷售用于上市銷售) ) 內(nèi)容內(nèi)容: : 資料審核資料審核+ +部分檢驗部分檢驗 監(jiān)督檢驗：成品全檢監(jiān)督檢驗：成品全檢二、不同種類二、不同種類乙肝疫苗免疫原性和乙肝疫苗免疫原性和效果比較效果比較疫苗種類疫苗種類 抗體反應(yīng)抗體反應(yīng) 母嬰阻斷母嬰阻斷 動物動物 人體人體 酵母酵

7、母 + + + + + +CHO + + +CHO + + +血源血源 + + + + + + ? ? ? ? ? ? 表表. .不同乙肝抗原免疫動物抗體反應(yīng)不同乙肝抗原免疫動物抗體反應(yīng) 抗原抗原 ED ED5050 g g 稀釋度稀釋度 CHO 0.2-0.3 33.3-50.0 CHO 0.2-0.3 33.3-50.0 動物抗體應(yīng)答動物抗體應(yīng)答 圖圖 . . 兒童免后抗體陽轉(zhuǎn)率隨訪比較兒童免后抗體陽轉(zhuǎn)率隨訪比較 020406080100120T3T7T12T24T36T48T60T72T84MYDVAYDV931262393126451379203921101921102血源疫苗抗體陽轉(zhuǎn)

8、率顯著優(yōu)于血源疫苗抗體陽轉(zhuǎn)率顯著優(yōu)于5g5g酵母疫苗酵母疫苗050100150200250300350400450500T3T7T12T24T36T48T60T72T84MYDVAYDV931262393126451379203921101921102血源疫苗抗體滴度顯著優(yōu)于血源疫苗抗體滴度顯著優(yōu)于5 g5 g酵酵母疫苗母疫苗圖圖 . .兒童免后兒童免后 抗體抗體GMTGMT隨訪比較隨訪比較人體抗體應(yīng)答人體抗體應(yīng)答不同種類疫苗母嬰傳播效果比較 母嬰阻斷效果母嬰阻斷效果三、三、影響乙肝疫苗免疫原性和效果的影響乙肝疫苗免疫原性和效果的主要因素主要因素 1 1 抗原特性抗原特性 單克隆抗體表位不同單

9、克隆抗體表位不同 糖基化程度不同糖基化程度不同 2 2 誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)不同誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)不同 作為第一及唯一成功的基因工程疫苗作為第一及唯一成功的基因工程疫苗, ,對乙肝疫苗結(jié)構(gòu)與免疫原性對乙肝疫苗結(jié)構(gòu)與免疫原性進行比較進行比較, ,對其他種類疫苗的研制具有一定意義對其他種類疫苗的研制具有一定意義( (一一). ). 抗原表位抗原表位單抗表位分析方法的建立單抗表位分析方法的建立 1.1.自行制備自行制備5 5株單克隆抗體：株單克隆抗體：A1A1， B6 B6，B9B9，B12B12及及B13B13，其中，其中A1A1，B13B13與與P24P24和和GP27GP27均結(jié)合均結(jié)合B6B6，B

10、9B9，B12B12僅與僅與P24P24單體結(jié)合，其中單體結(jié)合，其中B6B6與酵母結(jié)與酵母結(jié)合親和力最強。合親和力最強。2.2.應(yīng)用二抗標(biāo)記法放免檢測乙肝抗原表位應(yīng)用二抗標(biāo)記法放免檢測乙肝抗原表位3.3.統(tǒng)計方法：統(tǒng)計方法：A%= Acpm /A%= Acpm /（Acpm+Bcpm+Ccpm+Dcpm+EcpmAcpm+Bcpm+Ccpm+Dcpm+Ecpm） 不同種類抗原表位密度的比較不同種類抗原表位密度的比較 表表. . 血源抗原表位密度分析血源抗原表位密度分析 表面抗原表面抗原 單抗單抗 稀釋度稀釋度 A1 B6 B9 B12 B13 A1 B6 B9 B12 B13 4 41 1 1

11、9.3 19.2 24.0 16.0 20.0 19.3 19.2 24.0 16.0 20.0 4 42 2 19.6 18.9 25.3 15.5 20.719.6 18.9 25.3 15.5 20.7 4 43 3 19.8 19.5 26.4 14.9 19.519.8 19.5 26.4 14.9 19.5 4 44 4 19.1 20.5 25.4 15.9 19.119.1 20.5 25.4 15.9 19.1 均值（均值（% %）19.5 19.5 25.4 15.6 20.019.5 19.5 25.4 15.6 20.0不同稀釋度結(jié)果穩(wěn)定，證明方法的可靠性不同稀釋度結(jié)果

12、穩(wěn)定，證明方法的可靠性 表表. CHO. CHO抗原表位密度分析抗原表位密度分析 表面抗原表面抗原 單抗單抗 稀釋度稀釋度 A1 B6 B9 B12 B13 A1 B6 B9 B12 B13 4 41 1 20.6 19.1 25.2 15.6 19.5 20.6 19.1 25.2 15.6 19.5 4 42 2 20.0 19.0 25.6 15.8 19.220.0 19.0 25.6 15.8 19.2 4 43 3 20.0 20.0 25.7 15.6 18.920.0 20.0 25.7 15.6 18.9 4 44 4 19.8 19.8 25.7 15.5 19.019.8

13、 19.8 25.7 15.5 19.0 均值均值（% %）20.1 19.5 25.6 15.6 19.220.1 19.5 25.6 15.6 19.2不同種類抗原表位密度的比較不同種類抗原表位密度的比較 表表. . 酵母抗原（菲力普公司）表位密度分析酵母抗原（菲力普公司）表位密度分析 表面抗原表面抗原 單抗單抗 稀釋度稀釋度 A1 B6 B9 B12 B13 A1 B6 B9 B12 B13 4 41 1 16.4 30.9 16.6 16.6 19.5 16.4 30.9 16.6 16.6 19.5 4 42 2 16.7 32.3 16.9 15.3 18.916.7 32.3 1

14、6.9 15.3 18.9 4 43 3 16.2 33.0 16.5 15.0 19.316.2 33.0 16.5 15.0 19.3 4 44 4 16.5 33.8 15.6 15.1 19.116.5 33.8 15.6 15.1 19.1 均值（均值（%）16.5 32.5 16.4 15.5 19.216.5 32.5 16.4 15.5 19.2不同種類抗原表位密度的比較不同種類抗原表位密度的比較 表表. . 酵母抗原（阿姆因公司）表位密度分析酵母抗原（阿姆因公司）表位密度分析 表面抗原表面抗原 單抗單抗 稀釋度稀釋度 A1 B6 B9 B12 B13 A1 B6 B9 B12

15、 B13 4 41 1 16.0 31.7 16.8 15.7 19.8 16.0 31.7 16.8 15.7 19.8 4 42 2 17.0 33.0 15.7 15.1 19.217.0 33.0 15.7 15.1 19.2 4 43 3 16.4 33.0 16.5 14.9 19.216.4 33.0 16.5 14.9 19.2 4 44 4 16.0 33.7 16.3 14.8 19.316.0 33.7 16.3 14.8 19.3 均值（均值（% %）16.0 32.9 16.3 15.1 19.416.0 32.9 16.3 15.1 19.4不同種類抗原表位密度的比

16、較不同種類抗原表位密度的比較表表. .不同種類乙肝抗原表位密度分析不同種類乙肝抗原表位密度分析表面表面 單抗單抗抗原抗原 A1 B6 B9 B12 B13 A1 B6 B9 B12 B13血源血源 19.5 19.5 25.4 15.6 20.0 19.5 19.5 25.4 15.6 20.0 CHOCHO 20.1 19.5 25.6 15.6 19.2 20.1 19.5 25.6 15.6 19.2酵母（酵母（P P） 16.5 32.5 16.416.5 32.5 16.4 15.5 19.2 15.5 19.2酵母（酵母（A A） 16.0 32.9 16.316.0 32.9 1

17、6.3 15.1 19.4 15.1 19.4A1A1、B6B6、B9B9單抗結(jié)合密度，酵母抗原與單抗結(jié)合密度，酵母抗原與CHOCHO、血源抗原顯著、血源抗原顯著不同。酵母抗原與不同。酵母抗原與B6B6親和力強。親和力強。不同種類抗原表位密度的比較不同種類抗原表位密度的比較05101520253035表位密度A1B6B9B12B13單抗血源抗原CHO抗原酵母（P ）酵母（A ） 圖圖 不同種類乙肝抗原表位密度分析不同種類乙肝抗原表位密度分析不同來源抗原的表位密度有差異，影響疫苗的免疫原性，來源于相同基因的乙肝抗不同來源抗原的表位密度有差異，影響疫苗的免疫原性，來源于相同基因的乙肝抗原，因表達(dá)系

18、統(tǒng)和后處理工藝不同，免疫原性和效果有所不同。原，因表達(dá)系統(tǒng)和后處理工藝不同，免疫原性和效果有所不同。不同種類抗原表位密度的比較不同種類抗原表位密度的比較 ( (二二). ). 糖基化程度糖基化程度1.1.不同種類疫苗糖基化程度不同不同種類疫苗糖基化程度不同 2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究 1). 去糖基化 通過基因點突變方法，將編碼通過基因點突變方法，將編碼148148位蘇氨酸的密碼子轉(zhuǎn)化為編位蘇氨酸的密碼子轉(zhuǎn)化為編碼甘氨酸的密碼，將改造后的基因轉(zhuǎn)染到碼甘氨酸的密碼，將改造后的基因轉(zhuǎn)染到CHOCHO細(xì)胞中，篩選出細(xì)胞中，篩選出表達(dá)乙肝抗原的細(xì)胞株，得到表達(dá)乙肝抗原的細(xì)

19、胞株，得到CHOCHO去糖基化疫苗，去糖基化疫苗，SDS-SDS-PAGEPAGE電泳結(jié)果為與酵母抗原相同的一條電泳結(jié)果為與酵母抗原相同的一條P24P24帶。帶。2).去糖基化前后表位密度的改變 表. CHO 抗原與5株單克隆抗體結(jié)合率比較 單抗 800 400 200 50 12.5 （） 均值 a1 20.02 20.31 20.93 21.94 20.80 a5 18.52 19.35 18.82 15.23 17.98 a11 20.39 20.20 20.20 20.24 20.16 B9 21.52 20.40 20.40 22.85 21.29 B12 20.00 20.00 1

20、9.88 19.74 19.90 2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究2).去糖基化前后表位密度的改變 表. 去糖基化CHO 抗原與5株單克隆抗體結(jié)合率比較 單抗 800 400 200 50 12.5 （） 均值 a1 25.35 27.76 28.61 29.48 27.80 a5 2.56 2.15 1.65 1.00 1.84 a11 28.17 28.01 29.44 29.67 28.82 B9 29.71 29.53 30.81 35.84 31.47 B12 14.21 12.55 9.49 4.05 10.08 2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原

21、去糖基化研究 表. 酵母 抗原與5株單克隆抗體結(jié)合率比較 單抗 800 400 200 50 12.5 （） 均值 a1 30.48 30.91 36.77 37.94 34.02 a5 6.67 6.49 8.82 6.74 7.18 a11 40.00 41.82 40.22 44.33 41.59 B9 16.43 15.58 7.74 7.80 11.89 B12 6.43 5.19 6.45 3.20 5.32 2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究2).去糖基化前后表位密度的改變圖. CHO抗原去糖基化表位密度比較表位結(jié)合百分率（%）CHOCHO抗原去糖基化后抗原

22、去糖基化后, ,表位密度發(fā)生改變表位密度發(fā)生改變, ,與與a11a11結(jié)合密度增高，與酵母抗原類似。結(jié)合密度增高，與酵母抗原類似。2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究2).去糖基化前后表位密度的改變圖.不同糖基化程度抗原免疫小鼠細(xì)胞免疫比較 去糖基化后細(xì)胞免疫增強去糖基化后細(xì)胞免疫增強2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究圖.不同糖基化程度抗原免疫小鼠ED50（稀釋度）比較去糖基化后體液免疫下降去糖基化后體液免疫下降2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究圖.不同糖基化程度HBsAg熱加速抗原性比較2537去糖基化影響抗原表位、細(xì)胞免疫和體

23、液免疫，增強細(xì)胞免疫活性去糖基化影響抗原表位、細(xì)胞免疫和體液免疫，增強細(xì)胞免疫活性, ,但降低疫但降低疫苗的抗體水平和穩(wěn)定性。苗的抗體水平和穩(wěn)定性。2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究圖 不同來源的乙肝表面抗原免疫小鼠后不同時間脾細(xì)胞誘生不同來源的乙肝表面抗原免疫小鼠后不同時間脾細(xì)胞誘生IL-2比較 Merck Merck 酵母乙肝抗原誘導(dǎo)酵母乙肝抗原誘導(dǎo)IL-2IL-2產(chǎn)生早產(chǎn)生早050100150200250300350400510152025DaysIL-2(pg/ml)ControlHAMSSKCHOPlasma( (三三). ).不同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點不同不

24、同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點不同 圖 .不同來源的乙肝表面抗原免疫小鼠后不同時間脾細(xì)胞誘生IFN-r比較 多種抗原、多時間點細(xì)胞免疫研究表明多種抗原、多時間點細(xì)胞免疫研究表明: :不同來源的乙肝抗原所誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫類型不同，酵母不同來源的乙肝抗原所誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫類型不同，酵母疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫尤其疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫尤其Th1Th1類細(xì)胞反應(yīng)的能力強且時間早，可解釋該類疫苗母嬰傳播阻斷保護類細(xì)胞反應(yīng)的能力強且時間早，可解釋該類疫苗母嬰傳播阻斷保護率高的特點率高的特點。0100200300400500600510152025DaysIFN-( pg/ml)ControlHAMSSKCHOPlasma(

25、(三三). ).不同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點不同不同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點不同HBsAgXSD（SI）510152025（天）對照NDND6.261.678.932.7711.541.70血源7.183.1125.033.026.230.8779.5317.82*78.9233.81*CHO15.543.638.624.247.331.9766.3627.75*25.2911.36Merck12.551.489.286.2014.995.4637.9818.40*42.9928.54漢遜27.9016.01*14.938.6211.882.83ND68.509.19史克29.627.4410

26、.619.4728.072.8030.6710.9933.0610.06( (三三). ).不同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點不同不同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點不同表. ConA誘導(dǎo)不同來源免疫小鼠脾細(xì)胞的HBsAg體外增殖試驗結(jié)果比較表表. . 不同種類乙肝疫苗應(yīng)用不同種類乙肝疫苗應(yīng)用ConA SIConA SI比較比較疫苗疫苗 免后天數(shù)免后天數(shù) 1 3 5 1 3 5 Yeast 0.95 8.65 5.44 Yeast 0.95 8.65 5.44 HP 1.29 4.58 2.97 HP 1.29 4.58 2.97 CHO 0.82 1.00 0.38 CHO 0.82 1.00 0.38

27、注注: :對照為對照為1 1所得比值所得比值 ( (三三). ).不同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點不同不同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點不同 酵母疫苗（酵母疫苗（MerckMerck工藝）工藝）CHOCHO疫苗疫苗 血源疫苗血源疫苗 漢遜疫苗漢遜疫苗糖基化程度糖基化程度 無無 高高 低低 無無動物抗體反應(yīng)動物抗體反應(yīng) 低低 中中 高高 中中抗體持久性抗體持久性 差差 中中 好好 - -細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫 以以Th1Th1為主為主 晚晚 晚晚 以以Th1Th1為主為主母嬰傳播阻斷母嬰傳播阻斷 90% 74% 54% 95% 90% 74% 54% 95%不同種類乙肝疫苗的特點總結(jié)不同種類乙肝疫苗的特點總結(jié)1

28、.1.酵母疫苗母嬰傳播阻斷率高酵母疫苗母嬰傳播阻斷率高 早期誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫早期誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫2.CHO 2.CHO 疫苗穩(wěn)定性好疫苗穩(wěn)定性好 糖基化程度高糖基化程度高3.3.血源疫苗母嬰傳播阻斷率低血源疫苗母嬰傳播阻斷率低 可能與人體的耐受有關(guān)可能與人體的耐受有關(guān)四、影響乙肝疫苗實際免疫效果的主要因素影響乙肝疫苗實際免疫效果的主要因素1.影響因素: 技術(shù)層面技術(shù)層面: : 變異變異/ /細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫/ /劑量劑量/ /加免和再免加免和再免/ /無、低應(yīng)答無、低應(yīng)答 管理層面管理層面: :領(lǐng)導(dǎo)領(lǐng)導(dǎo)/ /政策政策/ /資金資金/ /宣傳宣傳/ /首針及時率和覆蓋率首針及時率和覆蓋率2.

29、問題: 3.3. 疫苗實際應(yīng)用中抗體陽轉(zhuǎn)率低、病毒感染和攜帶率（除大、中城疫苗實際應(yīng)用中抗體陽轉(zhuǎn)率低、病毒感染和攜帶率（除大、中城市外）未見明顯下降。市外）未見明顯下降。 3.對策： 1)1)疫苗專項檢查疫苗專項檢查, ,全國抽檢全國抽檢3131批疫苗批疫苗(SFDA)(SFDA)2)2)分析及時接種率、全程接種率分析及時接種率、全程接種率 城市：城市：80-90%80-90%；平原農(nóng)村：；平原農(nóng)村：50%50%；山區(qū)：低于；山區(qū)：低于30%30% 乙肝疫苗效力與效果的區(qū)別乙肝疫苗效力與效果的區(qū)別疫苗效力：疫苗效力： 阻斷雙陽性阻斷雙陽性90%90% 其他人群其他人群 95% 95%以上以上

30、疫苗效果：疫苗效果： 疫苗效果疫苗效果= =疫苗效力疫苗效力X X覆蓋率覆蓋率乙肝疫苗特點：首針及時率乙肝疫苗特點：首針及時率疫苗效果與覆蓋率的關(guān)系疫苗效果與覆蓋率的關(guān)系Effectiveness=Efficacy X 疫苗覆蓋率疫苗覆蓋率城市城市: 疫苗效果疫苗效果=95%X80%=76.00%鄉(xiāng)鎮(zhèn)鄉(xiāng)鎮(zhèn): 疫苗效果疫苗效果=95%X50%=47.50%農(nóng)村農(nóng)村: 疫苗效果疫苗效果=95%X30%=28.50% 平原平原 =95%X35%=33.25% 丘陵丘陵=95%X18%=17.10% 山區(qū)山區(qū)=95%X7%=6.65%疫苗效果與覆蓋率的關(guān)系疫苗效果與覆蓋率的關(guān)系五、與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng)

31、五、與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng)(術(shù)語定義)SFDA：不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：在按規(guī)定劑量和程序接種疫苗過程中，產(chǎn)生非預(yù)期或有害的反應(yīng)在按規(guī)定劑量和程序接種疫苗過程中，產(chǎn)生非預(yù)期或有害的反應(yīng)，通常與疫苗接種有關(guān)。，通常與疫苗接種有關(guān)。不良事件（不良事件（AE）：）：是指臨床試驗中受試者產(chǎn)生的非預(yù)期醫(yī)療事件，它與疫苗是指臨床試驗中受試者產(chǎn)生的非預(yù)期醫(yī)療事件，它與疫苗/接種疫苗不一定有因果聯(lián)系。接種疫苗不一定有因果聯(lián)系。嚴(yán)重不良事件（嚴(yán)重不良事件（SAE）：）：是指與死亡、入院治療、住院期延長、持續(xù)性殘疾是指與死亡、入院治療、住院期延長、持續(xù)性殘疾或無自理能力等與臨床試驗有關(guān)的有生命危險的事件?；驘o自理能力等

32、與臨床試驗有關(guān)的有生命危險的事件。衛(wèi)生部：衛(wèi)生部：預(yù)防接種一般反應(yīng)：是指在免疫接種后發(fā)生的，由疫苗本身所固有的特性引預(yù)防接種一般反應(yīng)：是指在免疫接種后發(fā)生的，由疫苗本身所固有的特性引起的，對機體只會造成一過性生理功能障礙的反應(yīng)，主要由發(fā)熱和局部紅腫起的，對機體只會造成一過性生理功能障礙的反應(yīng)，主要由發(fā)熱和局部紅腫，同時可能伴有全身不適、倦怠、食欲不振、乏力等綜合癥狀。，同時可能伴有全身不適、倦怠、食欲不振、乏力等綜合癥狀。預(yù)防接種異常反應(yīng)：是指使用合格疫苗在實施規(guī)范接種過程中，或?qū)嵤┮?guī)范預(yù)防接種異常反應(yīng)：是指使用合格疫苗在實施規(guī)范接種過程中，或?qū)嵤┮?guī)范接種后造成受種者機體組織器官、功能損害，相

33、關(guān)各方均無過錯誤的藥品不接種后造成受種者機體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無過錯誤的藥品不良反應(yīng)。良反應(yīng)。WHO疫苗接種后不良反應(yīng)的分類 類型類型 分類及舉例分類及舉例 疫苗反應(yīng)疫苗反應(yīng) 接種疫苗時引起或誘發(fā)。由疫苗固有性質(zhì)引起接種疫苗時引起或誘發(fā)。由疫苗固有性質(zhì)引起 的反應(yīng)的反應(yīng)實施差錯實施差錯 由疫苗準(zhǔn)備、處理或接種差錯引起的反應(yīng)由疫苗準(zhǔn)備、處理或接種差錯引起的反應(yīng)偶合癥偶合癥 預(yù)防接種后發(fā)生、但并非由疫苗本質(zhì)引起的疾病預(yù)防接種后發(fā)生、但并非由疫苗本質(zhì)引起的疾病 或癥狀或癥狀注射反應(yīng)注射反應(yīng) 由注射本身或注射疫苗焦慮引起，而非疫苗本由注射本身或注射疫苗焦慮引起，而非疫苗本 質(zhì)引起的反應(yīng)質(zhì)引

34、起的反應(yīng)原因不明原因不明 反應(yīng)原因不能確定反應(yīng)原因不能確定中國計劃免疫，2004；10（5）：315與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng)與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng)1.1.乙肝疫苗接種后常見不良反應(yīng)包括：乙肝疫苗接種后常見不良反應(yīng)包括： 注射部位紅腫注射部位紅腫 、疼痛、疼痛 以及乏力、發(fā)熱等系統(tǒng)癥以及乏力、發(fā)熱等系統(tǒng)癥狀，罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)有過敏性休克、脫髓鞘狀，罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)有過敏性休克、脫髓鞘等，嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率約為等，嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率約為1/6001/600，000000。2.2.我國乙肝疫苗評價缺乏上市后評價系統(tǒng)和病列對照研究我國乙肝疫苗評價缺乏上市后評價系統(tǒng)和病列對照研究疫苗的系統(tǒng)資料。疫苗的

35、系統(tǒng)資料。 不良反應(yīng)事件不良反應(yīng)事件報道百分率（報道百分率（%）過敏性休克過敏性休克41.03（16/39）過敏性皮疹過敏性皮疹23.08（9/39）血小板減少性紫癜血小板減少性紫癜15.38（6/39）神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病7.69（3/39）急性腎小球腎炎急性腎小球腎炎2.56%（1/39）肝腎疾病肝腎疾病2.56（1/39） 國內(nèi)國內(nèi)1994-20031994-2003年間涉及乙肝疫苗不良反應(yīng)的年間涉及乙肝疫苗不良反應(yīng)的 39 39篇報道均為罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件；個案報告資料不夠全面、篇報道均為罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件；個案報告資料不夠全面、詳細(xì)（約詳細(xì)（約1/31/3的報道未說明疫苗

36、生產(chǎn)廠家、種類和免疫針次），且所有報道均未表明不良反應(yīng)是否得到相關(guān)機構(gòu)的的報道未說明疫苗生產(chǎn)廠家、種類和免疫針次），且所有報道均未表明不良反應(yīng)是否得到相關(guān)機構(gòu)的鑒別、反饋等。鑒別、反饋等。 與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng)與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng)不良反應(yīng)管理制度亟待完善不良反應(yīng)管理制度亟待完善 CDC/接種單位，人員 預(yù)防接種異常反應(yīng)報告卡縣級衛(wèi)生行政部門縣級藥管局 市級衛(wèi)生 行政部門市級藥管局 省級衛(wèi)生 行政部門衛(wèi)生部省級藥管局SFDA核實/處理核實/處理突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條例藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告制度預(yù)防接種異常反應(yīng)報告、鑒別、反饋管理圖預(yù)防接種異常反應(yīng)報告、鑒別、反饋管理圖重大事件調(diào)查/處理監(jiān)測/評價六

37、、現(xiàn)有乙肝疫苗存在的問題六、現(xiàn)有乙肝疫苗存在的問題( (一一). ). 現(xiàn)有疫苗劑量和免疫策略函待改進現(xiàn)有疫苗劑量和免疫策略函待改進( (二二). ). 臨床試驗不規(guī)范臨床試驗不規(guī)范( (三三). ). 首針及時率和全程覆蓋率急待提高首針及時率和全程覆蓋率急待提高( (四四). ). 疫苗企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書存在的問題疫苗企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書存在的問題( (五五). ). 不良反應(yīng)不良反應(yīng)(SAE)(SAE)無有效的報告、無有效的報告、 鑒別、處理以及反饋制鑒別、處理以及反饋制 度；度；( (網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)) )( (六六). ). 加強科研加強科研（一）（一）.現(xiàn)有疫苗劑量和免疫策略函待改進現(xiàn)有疫苗劑量和免疫策略函待改進1.疫苗劑量偏低疫苗劑量偏低:包括母嬰阻斷、新生兒、成人等包括母嬰阻斷、新生兒、成人等2.未制定加強免疫和再免策略未制定加強免疫和再免策略3.應(yīng)加強計劃免疫外人群的疫苗接種應(yīng)加強計劃免疫外人群的疫苗接種4 缺少國家層面的成本效益分析缺少國家層面的成本效益分析圖.成人5g/劑國產(chǎn)酵母疫苗免疫效果(檢定所)應(yīng)增加生產(chǎn)高劑量酵母乙肝疫苗以滿足成人需要應(yīng)增加生產(chǎn)高劑量酵母乙肝疫苗以滿足成人需要成人乙肝疫苗免疫效果成人乙肝疫苗免疫效果3.應(yīng)加強計劃免疫外人群的疫苗接種應(yīng)加強計劃免疫外人群的疫苗接種成人與兒童乙肝疫苗免疫持久性比較成人與兒童乙肝疫苗免疫持久性比較 乙肝疫