毒理學(xué)第二章-毒物的體內(nèi)過(guò)程

1、1 第二章第二章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的外源化學(xué)物在體內(nèi)的 生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化 （Disposition of Xenobiotics）2掌握毒物在體內(nèi)的來(lái)蹤去路掌握毒物在體內(nèi)的來(lái)蹤去路掌握生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義掌握生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義熟悉毒物在體內(nèi)的分布與貯存熟悉毒物在體內(nèi)的分布與貯存了解毒物動(dòng)力學(xué)了解毒物動(dòng)力學(xué) 【目的要求目的要求】3生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化概況生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化概況吸收、分布與貯存、排泄吸收、分布與貯存、排泄 代謝轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義代謝轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義 【內(nèi)容內(nèi)容】4吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代謝代謝(Metabolism)排泄排泄(Excretio

2、n)ADME過(guò)程過(guò)程生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)-吸收、分布與排泄吸收、分布與排泄 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化代謝變化代謝變化5 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)外源化學(xué)物的體內(nèi)過(guò)程外源化學(xué)物的體內(nèi)過(guò)程接觸接觸接觸接觸排泄排泄吸收吸收再吸收再吸收代謝代謝吸收吸收分布分布排泄排泄 外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程6生物轉(zhuǎn)運(yùn)（生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）: 是指外是指外源化學(xué)物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不源化學(xué)物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器、轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器、最終轉(zhuǎn)運(yùn)到排泄器官離開(kāi)

3、機(jī)體過(guò)程最終轉(zhuǎn)運(yùn)到排泄器官離開(kāi)機(jī)體過(guò)程7生物轉(zhuǎn)化（生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：）：是指外源化學(xué)物的代謝變化過(guò)程，即外是指外源化學(xué)物的代謝變化過(guò)程，即外源化學(xué)物在代謝器官由一系列酶介入，源化學(xué)物在代謝器官由一系列酶介入，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變的過(guò)程發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變的過(guò)程 8化學(xué)毒物的固有毒性和接觸量化學(xué)毒物的固有毒性和接觸量化學(xué)毒物或其活性代謝物在靶器管內(nèi)的化學(xué)毒物或其活性代謝物在靶器管內(nèi)的濃度和持續(xù)時(shí)間濃度和持續(xù)時(shí)間后者與化學(xué)毒物在體內(nèi)的后者與化學(xué)毒物在體內(nèi)的ADME過(guò)程有關(guān)過(guò)程有關(guān)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體的毒性作用，化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體的毒性作用，一般取決于兩個(gè)因素一般取決于兩個(gè)因素9研究

4、研究ADME過(guò)程的意義過(guò)程的意義了解毒物在體內(nèi)的過(guò)程了解毒物在體內(nèi)的過(guò)程為急救和治療措施提供參考為急救和治療措施提供參考提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)為中毒機(jī)理研究提供線索為中毒機(jī)理研究提供線索 10毒物動(dòng)力學(xué)毒物動(dòng)力學(xué) (toxicokinetics) ：是指研是指研究機(jī)體對(duì)化學(xué)毒物的作用（究機(jī)體對(duì)化學(xué)毒物的作用（ADME過(guò)程）過(guò)程）和靶器官中化學(xué)毒物或其活性代謝物量和靶器官中化學(xué)毒物或其活性代謝物量的變化的變化毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(toxicodynamics) ：是指研究靶器官內(nèi)化學(xué)毒物或其代謝物與是指研究靶器官內(nèi)化學(xué)毒物或其代謝物與大分子（靶分

5、子）的作用及所引起的局部大分子（靶分子）的作用及所引起的局部或整體的毒性效應(yīng)或整體的毒性效應(yīng)11第一節(jié)第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn) 12生物膜生物膜(biomembrane)：是細(xì)胞膜是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱(chēng)和細(xì)胞器膜的總稱(chēng)v膜的脂質(zhì)成分膜的脂質(zhì)成分v鑲嵌在脂質(zhì)中的蛋白成分鑲嵌在脂質(zhì)中的蛋白成分v生物膜的多孔性生物膜的多孔性(4 nm 70 nm)一、生物膜一、生物膜(biomembrane)13組成組成脂質(zhì)脂質(zhì)糖糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等離子通道等結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型：液態(tài)鑲嵌模型功能功能隔離功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)

6、的場(chǎng)所生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場(chǎng)所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障14二、化學(xué)物通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式二、化學(xué)物通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散膜孔擴(kuò)散（濾過(guò)）膜孔擴(kuò)散（濾過(guò)）主動(dòng)運(yùn)輸（膜泵轉(zhuǎn)運(yùn)）主動(dòng)運(yùn)輸（膜泵轉(zhuǎn)運(yùn)）易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散胞吞作用胞吞作用15生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)運(yùn)輸主動(dòng)運(yùn)輸(active transport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simple diffusion)易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)濾過(guò)濾過(guò)(filtration)膜孔擴(kuò)散膜孔擴(kuò)散胞吞胞吞(endocytosis),胞飲胞飲(pinocy

7、tosis)胞吐胞吐(exocytosis)161.簡(jiǎn)單擴(kuò)散（簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion)化學(xué)物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度化學(xué)物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即終止平衡時(shí)，擴(kuò)散即終止生物膜兩側(cè)濃度差叫濃度梯度或濃度差生物膜兩側(cè)濃度差叫濃度梯度或濃度差（一）（一） 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) （passive transport） 17（1）簡(jiǎn)單擴(kuò)散的特點(diǎn)）簡(jiǎn)單擴(kuò)散的特點(diǎn)順濃度梯度，不需要消耗能量順濃度梯度，不需要消耗能量毒物與生物膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)毒物與生物膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生物膜不具有主動(dòng)性，是一個(gè)簡(jiǎn)單的物生物

8、膜不具有主動(dòng)性，是一個(gè)簡(jiǎn)單的物理學(xué)過(guò)程理學(xué)過(guò)程（2）毒理學(xué)意義）毒理學(xué)意義在一般情況下，大部分外源化學(xué)物是通在一般情況下，大部分外源化學(xué)物是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)18（3）影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素）影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素濃度梯度差濃度梯度差外源化學(xué)物在脂質(zhì)中的溶解度外源化學(xué)物在脂質(zhì)中的溶解度 脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)=脂相中濃度脂相中濃度/水相中濃度水相中濃度電離或離解狀態(tài)和體液中的電離或離解狀態(tài)和體液中的pH生物膜兩側(cè)體液的蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)生物膜兩側(cè)體液的蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)結(jié)合的親合力結(jié)合的親合力19外源化學(xué)物透過(guò)生物膜上親水性孔道的外源化學(xué)物透過(guò)生物膜上親水性孔道的過(guò)程

9、依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液過(guò)程依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用體靜壓的作用2.濾過(guò)濾過(guò)(filtration)20化學(xué)物分子量的大小化學(xué)物分子量的大小:4nm孔道通過(guò)孔道通過(guò)200的分子的分子;70nm孔道通過(guò)孔道通過(guò)60000分子分子水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，可水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，可通過(guò)濾過(guò)完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程通過(guò)濾過(guò)完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程（1）影響因素）影響因素（2）毒理學(xué)意義）毒理學(xué)意義213.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（special transport）外源化學(xué)物先同體內(nèi)某些物質(zhì)（載外源化學(xué)物先同體內(nèi)某些物質(zhì)（載體）呈物理性結(jié)合后，再透過(guò)生物體）呈物理性結(jié)合后，再透

10、過(guò)生物膜的過(guò)程膜的過(guò)程22外源化學(xué)物透過(guò)生物膜由低濃度處向外源化學(xué)物透過(guò)生物膜由低濃度處向高濃度處移動(dòng)的過(guò)程高濃度處移動(dòng)的過(guò)程（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（(active transport) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn) 可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗一定的代謝能量可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗一定的代謝能量轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要載體參加轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要載體參加23載體有一定的容量；當(dāng)化合物濃度達(dá)到一定載體有一定的容量；當(dāng)化合物濃度達(dá)到一定 程度時(shí)，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限程度時(shí)，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的選擇性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制：如果兩種化合物基本結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)抑制：如果兩種化合物基本

11、結(jié)構(gòu)相似，又需要同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)時(shí)又需要同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)時(shí)24 轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體(transporter)及其家族及其家族多種藥物抗性蛋白多種藥物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr)多種抗藥性蛋白多種抗藥性蛋白(multiresistant drug protein, mrp)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic-anion transporting polypeptide, oatp)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic-anion transporter, oat)25 有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic-cation

12、 transporter, oct)核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(nucleotide transporter, nt)二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(divalent-metal ion transporter, dmt)肽轉(zhuǎn)運(yùn)體肽轉(zhuǎn)運(yùn)體(peptide transporter, pept) )Oat 也能轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陽(yáng)離子和中性離子也能轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陽(yáng)離子和中性離子26不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物，利用載體由高不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物，利用載體由高濃度向低濃度處移動(dòng)的過(guò)程濃度向低濃度處移動(dòng)的過(guò)程由于不能逆濃度遞度由低濃度處向高濃由于不能逆濃度遞度由低濃度處向高濃度處移動(dòng)，所以不消耗代謝能量度處移動(dòng)，所以不消耗

13、代謝能量由于利用載體，生物膜具有一定主動(dòng)性由于利用載體，生物膜具有一定主動(dòng)性或選擇性，但又不能逆濃度梯度，故又或選擇性，但又不能逆濃度梯度，故又屬于擴(kuò)散性質(zhì)，也可稱(chēng)為促進(jìn)擴(kuò)散屬于擴(kuò)散性質(zhì)，也可稱(chēng)為促進(jìn)擴(kuò)散4.易化擴(kuò)散（易化擴(kuò)散（facilitated diffusion）27胞飲和吞噬：胞飲和吞噬：液體或固體外源化學(xué)物液體或固體外源化學(xué)物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目滴或較大顆粒并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的，前者稱(chēng)為胞飲，后者稱(chēng)為吞噬，總稱(chēng)的，前者稱(chēng)為胞飲，后者稱(chēng)為吞噬，總稱(chēng)為胞吞作用為胞吞作用 胞吐作用：胞吐作用：顆

14、粒物由細(xì)胞內(nèi)運(yùn)出細(xì)胞的顆粒物由細(xì)胞內(nèi)運(yùn)出細(xì)胞的過(guò)程，稱(chēng)胞吐作用過(guò)程，稱(chēng)胞吐作用膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也需要消耗能量膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也需要消耗能量 5.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis transport） 28生物膜對(duì)化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響生物膜對(duì)化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響: 阻留和屏障阻留和屏障化學(xué)物對(duì)生物膜的影響化學(xué)物對(duì)生物膜的影響: 結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)和功能29 第二節(jié)第二節(jié) 吸吸 收收 （Absorption ）30吸收（吸收（absorption）：）：是指外源化學(xué)是指外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)各種途徑透過(guò)機(jī)體的生物膜進(jìn)物經(jīng)過(guò)各種途徑透過(guò)機(jī)體的生物膜進(jìn)入血液的過(guò)程入血液的過(guò)程主要途徑：主要途徑：呼吸道呼吸道 胃腸道胃腸道 皮皮 膚膚T

15、he process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is called absorption 31肺泡生理結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)肺泡生理結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)不經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循不經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身環(huán)而分布全身主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散一、經(jīng)呼吸道吸收一、經(jīng)呼吸道吸收氣體、蒸氣與氣溶膠經(jīng)肺吸收的影響因氣體、蒸氣與氣溶膠經(jīng)肺吸收的影響因素不同素不同32氣態(tài)毒物在血液中的溶解度氣態(tài)毒物在血液中的溶解度 （一）氣態(tài)毒物經(jīng)肺吸收的影響因素（一）氣態(tài)毒物經(jīng)肺吸收的影響因素氣態(tài)毒物的

16、濃度：氣態(tài)毒物的濃度：即毒物在吸入空即毒物在吸入空氣中的分壓（或稱(chēng)張力）氣中的分壓（或稱(chēng)張力）33是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的分壓達(dá)到飽和時(shí)，氣體在血液中的濃度分壓達(dá)到飽和時(shí)，氣體在血液中的濃度與在肺泡中的濃度之比值。與在肺泡中的濃度之比值。 血血/ /氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。示該氣體越易被吸收。血?dú)夥峙湎禂?shù)血?dú)夥峙湎禂?shù)(blood-gas partition coefficient） 34脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù) 氣體在呼吸道內(nèi)的吸收速度與其溶解度氣體在呼吸道內(nèi)的吸收速度與其溶解度有關(guān)。在一般

17、情況下，吸收速度與溶解有關(guān)。在一般情況下，吸收速度與溶解度成正比。脂度成正比。脂/水分配系數(shù)大者吸收速度水分配系數(shù)大者吸收速度相對(duì)較高相對(duì)較高肺泡的通氣量和血流量肺泡的通氣量和血流量 肺泡通氣量與血流量的比值稱(chēng)為通氣肺泡通氣量與血流量的比值稱(chēng)為通氣/ /血流比值血流比值35（二）氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素（二）氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素粒子大?。毫Ｗ哟笮。簹馊苣z的直徑氣溶膠的直徑10 m者多者多數(shù)被阻留在上呼吸道，而者數(shù)被阻留在上呼吸道，而者0.1 m 則則由于其布朗運(yùn)動(dòng)而隨呼氣而呼出，通常由于其布朗運(yùn)動(dòng)而隨呼氣而呼出，通常只有只有0.52 m的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡水溶性：水

18、溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收吸收 36慣性沖擊慣性沖擊 (inertial impaction):530m重力沉降重力沉降 (sedimentation):15m攔截?cái)r截 (interception):纖維纖維,不規(guī)則顆粒不規(guī)則顆粒彌散彌散 (diffusion): 0.5m靜電沉淀靜電沉淀 (electrostatic precipitation):帶電粒帶電粒子子在毒理學(xué)中在毒理學(xué)中, 有意義的顆粒直徑為有意義的顆粒直徑為0.110 m氣溶膠中的顆粒在呼吸道氣溶膠中的顆粒在呼吸道部位積聚的機(jī)制部位

19、積聚的機(jī)制37二、胃腸道吸收二、胃腸道吸收 胃腸道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑胃腸道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑外源化合物在胃腸道的吸收可在任何部外源化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在位進(jìn)行，但主要在小腸小腸吸收方式：主要是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，還可吸收方式：主要是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，還可以通過(guò)以通過(guò)濾過(guò)、胞飲或吞噬和主動(dòng)轉(zhuǎn)濾過(guò)、胞飲或吞噬和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)運(yùn)系統(tǒng)38胃腸道的酸堿度胃腸道的酸堿度外源化學(xué)的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)外源化學(xué)的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)胃腸道的蠕動(dòng)情況胃腸道的蠕動(dòng)情況胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢影響胃腸道吸收因素影響胃腸道吸收因素39肝臟的首過(guò)作用（肝臟的首過(guò)作用（fi

20、rst pass effect）：）：是指經(jīng)胃腸道吸收的外是指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物首先進(jìn)人肝臟、并可在源化學(xué)物首先進(jìn)人肝臟、并可在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化作用肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化作用 40穿透階段：穿透階段：外源化學(xué)物透過(guò)皮膚表皮，外源化學(xué)物透過(guò)皮膚表皮， 即角質(zhì)層的過(guò)程即角質(zhì)層的過(guò)程吸收階段：吸收階段：由角質(zhì)層進(jìn)入乳頭層和真皮，由角質(zhì)層進(jìn)入乳頭層和真皮， 并被吸收入血并被吸收入血三、經(jīng)皮膚吸收三、經(jīng)皮膚吸收吸收方式：吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散41理化性質(zhì)：脂理化性質(zhì)：脂/水分配系數(shù)接近于水分配系數(shù)接近于1，易，易被吸收進(jìn)入血液被吸收進(jìn)入血液皮膚血流速度和出汗?fàn)顩r皮膚血流速度和出汗?fàn)顩r皮膚完整性：

21、如皮膚破損，破壞表皮角皮膚完整性：如皮膚破損，破壞表皮角質(zhì)層屏障作用，外源化學(xué)物可以直接進(jìn)質(zhì)層屏障作用，外源化學(xué)物可以直接進(jìn)入吸收相入吸收相人體不同部位表皮的厚度不同、角質(zhì)層人體不同部位表皮的厚度不同、角質(zhì)層厚度不同，所以外源化學(xué)物的穿透速度厚度不同，所以外源化學(xué)物的穿透速度有別有別 經(jīng)皮膚吸收的主要影響因素經(jīng)皮膚吸收的主要影響因素42經(jīng)眼吸收經(jīng)眼吸收:局部作用先于全身作用局部作用先于全身作用經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌內(nèi)注射經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌內(nèi)注射 四、其它途徑四、其它途徑43 第三節(jié)第三節(jié) 分分 布布 （distribution）44分布（分布（distribution）: 是指外源化學(xué)物通

22、是指外源化學(xué)物通過(guò)吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨血液或過(guò)吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨血液或淋巴液流動(dòng)分散到全身各組織細(xì)胞的過(guò)程淋巴液流動(dòng)分散到全身各組織細(xì)胞的過(guò)程器官或組織的血流量和對(duì)外源化學(xué)物的親器官或組織的血流量和對(duì)外源化學(xué)物的親和力是影響外源化學(xué)物分布的最關(guān)鍵因素和力是影響外源化學(xué)物分布的最關(guān)鍵因素 一、外源化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義一、外源化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義 毒物分布的特點(diǎn)：毒物分布的特點(diǎn)：外源化學(xué)物在體內(nèi)的分外源化學(xué)物在體內(nèi)的分布屬不均勻分布布屬不均勻分布45 影響分布的主要因素影響分布的主要因素化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合 化學(xué)物與其他組織成分結(jié)合化學(xué)物與其他組織成分結(jié)合

23、 化學(xué)物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積化學(xué)物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積 體內(nèi)各種屏障的影響體內(nèi)各種屏障的影響 46蓄積作用（蓄積作用（accumulation） (1) 物質(zhì)蓄積物質(zhì)蓄積 (2) 功能蓄積功能蓄積 二、毒物在組織中的蓄積二、毒物在組織中的蓄積47貯存庫(kù)（貯存庫(kù)（storage depot ）：）：是指進(jìn)入是指進(jìn)入血液的化學(xué)毒物在某些器官組織蓄積而濃血液的化學(xué)毒物在某些器官組織蓄積而濃度較高度較高,如果化學(xué)毒物對(duì)這些器官組織未顯如果化學(xué)毒物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱(chēng)為貯存庫(kù)示明顯的毒作用，稱(chēng)為貯存庫(kù)體內(nèi)的主要儲(chǔ)存庫(kù)體內(nèi)的主要儲(chǔ)存庫(kù): (1)血漿蛋白儲(chǔ)存庫(kù)；血漿蛋白儲(chǔ)存庫(kù)；(

24、2)肝、腎貯存庫(kù)；肝、腎貯存庫(kù)；(3)脂肪組織貯存庫(kù)及脂肪組織貯存庫(kù)及(4)骨骼組織貯存庫(kù)骨骼組織貯存庫(kù)48化學(xué)毒物在體內(nèi)的貯存具有雙重意義化學(xué)毒物在體內(nèi)的貯存具有雙重意義對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器官中的化學(xué)毒物的量器官中的化學(xué)毒物的量可能成為一種游離型化學(xué)毒物的來(lái)源，可能成為一種游離型化學(xué)毒物的來(lái)源，具有潛在的危害具有潛在的危害49血腦屏障血腦屏障(blood-brain barrier)：是指是指由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)

25、構(gòu)。的功能結(jié)構(gòu)。血腦屏障的重要性血腦屏障的重要性: 在于保障血液和腦在于保障血液和腦組織之間的正常代謝物質(zhì)的交換，阻止非組織之間的正常代謝物質(zhì)的交換，阻止非需要物質(zhì)的進(jìn)入，從而維持腦的正常功能需要物質(zhì)的進(jìn)入，從而維持腦的正常功能三、特殊的屏障三、特殊的屏障50胎盤(pán)屏障胎盤(pán)屏障(blood-placental barrier)：是指位于母體血液循環(huán)系統(tǒng)和胚胎之間是指位于母體血液循環(huán)系統(tǒng)和胚胎之間的幾層細(xì)胞結(jié)構(gòu)的幾層細(xì)胞結(jié)構(gòu)至今還沒(méi)有肯定胎盤(pán)在防止毒物從母體至今還沒(méi)有肯定胎盤(pán)在防止毒物從母體進(jìn)入胚胎的特殊作用。如致畸物可經(jīng)過(guò)進(jìn)入胚胎的特殊作用。如致畸物可經(jīng)過(guò)胎盤(pán)引起胚胎畸形，有些致癌物也具有胎盤(pán)引

26、起胚胎畸形，有些致癌物也具有經(jīng)胎盤(pán)致癌作用經(jīng)胎盤(pán)致癌作用51大部分外源化學(xué)物透過(guò)胎盤(pán)的機(jī)理是大部分外源化學(xué)物透過(guò)胎盤(pán)的機(jī)理是簡(jiǎn)單擴(kuò)散，而胚胎發(fā)育所必需的營(yíng)養(yǎng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，而胚胎發(fā)育所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，則通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入胚胎物質(zhì)，則通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入胚胎 血睪屏障（血睪屏障（blood-testis barrier）血胸腺屏障血胸腺屏障(blood-thymus barrier)血房水屏障血房水屏障(blood-aqueous barrier)其他屏障其他屏障52第四節(jié)第四節(jié) 排排 泄泄 （excretion)53排泄（排泄（excretion): 是外源化學(xué)物及其是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)

27、運(yùn)的過(guò)程，消除代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，消除的過(guò)程。的過(guò)程。生物半減期生物半減期(biological half time): 簡(jiǎn)寫(xiě)為簡(jiǎn)寫(xiě)為t1/2，是指外源化學(xué)物減少一半的，是指外源化學(xué)物減少一半的時(shí)間即濃度或數(shù)量減少一半的時(shí)間時(shí)間即濃度或數(shù)量減少一半的時(shí)間54排泄的主要途徑排泄的主要途徑 經(jīng)腎臟隨尿液排出經(jīng)腎臟隨尿液排出 經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出 經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出乳腺乳腺汗腺、唾液腺等汗腺、唾液腺等 55主要排泄機(jī)理主要排泄機(jī)理腎小球?yàn)V過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)腎小球簡(jiǎn)單擴(kuò)散腎小球簡(jiǎn)單擴(kuò)散腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)其中簡(jiǎn)單擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)更為重要

28、其中簡(jiǎn)單擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)更為重要 一、經(jīng)腎臟隨尿液排泄一、經(jīng)腎臟隨尿液排泄 56二、經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄二、經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄外源性化學(xué)物由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入膽汁而外源性化學(xué)物由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入膽汁而排泄排泄外源性化學(xué)物從膽汁進(jìn)入小腸后，可能外源性化學(xué)物從膽汁進(jìn)入小腸后，可能有兩條去路：有兩條去路：1)直接排出體外；直接排出體外；2)腸肝腸肝循環(huán)循環(huán)57腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation) 是指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中是指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖膽汁中；腸內(nèi)

29、存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學(xué)物又重新被吸收的過(guò)程源化學(xué)物又重新被吸收的過(guò)程 毒理學(xué)意義：毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長(zhǎng)生物排泄速度減慢、延長(zhǎng)生物半減期延長(zhǎng)、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)半減期延長(zhǎng)、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)58其排泄速度與血其排泄速度與血/ /氣分配系數(shù)成反比，氣分配系數(shù)成反比，即血?dú)夥峙湎禂?shù)越大，排泄越慢即血?dú)夥峙湎禂?shù)越大，排泄越慢與吸收速度相反與吸收速度相反三、經(jīng)肺隨呼出氣排泄三、經(jīng)肺隨呼出氣排泄59隨各種分泌物，如汗，唾液、淚水和乳隨各種分泌物，如汗，唾液、淚水和乳汁等排出汁等排出乳汁排泄具有特殊毒理學(xué)意義乳汁排泄具有特殊

30、毒理學(xué)意義四、其它排泄途徑四、其它排泄途徑6061生物轉(zhuǎn)運(yùn)的毒理學(xué)意義生物轉(zhuǎn)運(yùn)的毒理學(xué)意義1.吸收與毒性：吸收與毒性：進(jìn)入體內(nèi)毒物的量進(jìn)入體內(nèi)毒物的量吸收途徑吸收途徑吸收部位吸收部位622.分布與毒性分布與毒性:器官組織中毒物的量器官組織中毒物的量毒物不均勻分布，濃集點(diǎn)可能就是靶毒物不均勻分布，濃集點(diǎn)可能就是靶器官器官蓄積作用對(duì)急性中毒有保護(hù)作用，但蓄積作用對(duì)急性中毒有保護(hù)作用，但又是慢性中毒的一個(gè)重要條件又是慢性中毒的一個(gè)重要條件3.排泄與毒性排泄與毒性:63 第六節(jié)第六節(jié) 毒物的生物轉(zhuǎn)化毒物的生物轉(zhuǎn)化(Biotransformation of Toxicants) 64生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 (

31、biotransformation): 又稱(chēng)又稱(chēng)代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過(guò)程解產(chǎn)物的過(guò)程一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶65 化學(xué)毒物代謝過(guò)程主要在化學(xué)毒物代謝過(guò)程主要在肝臟肝臟進(jìn)行，進(jìn)行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等臟、小腸、肺臟和皮膚等66代謝解毒（代謝解毒（metabolic detoxication)：外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)化使其毒性降低，外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)化使其毒性降低，易于排出體外的過(guò)程易于排出

32、體外的過(guò)程生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果代謝活化（代謝活化（metabolic activation）：）：外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過(guò)程至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過(guò)程67代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)局具有代謝解毒和代謝代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)局具有代謝解毒和代謝活化的正（有利）負(fù)（有害）兩面性，活化的正（有利）負(fù)（有害）兩面性，掌握其正負(fù)兩重性，特別是負(fù)面作用掌握其正負(fù)兩重性，特別是負(fù)面作用對(duì)了了解中毒機(jī)制是十分重要的對(duì)了了解中毒機(jī)制是十分重要的68第一階段：第一階段：亦稱(chēng)亦稱(chēng)I相反應(yīng)，包括氧化、還原相反應(yīng)，包括氧化、還原和水解等反應(yīng)。和水解等反應(yīng)。 I

33、相反應(yīng)涉及暴露或引入一個(gè)功能基團(tuán)相反應(yīng)涉及暴露或引入一個(gè)功能基團(tuán) 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)分為兩種類(lèi)生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)分為兩種類(lèi)型型第二階段：第二階段：亦稱(chēng)亦稱(chēng)II相反應(yīng)，結(jié)合反應(yīng)。相反應(yīng)，結(jié)合反應(yīng)。大多數(shù)大多數(shù)II相反應(yīng)可導(dǎo)致外源化學(xué)物的水溶性相反應(yīng)可導(dǎo)致外源化學(xué)物的水溶性顯著增加，且加速排泄顯著增加，且加速排泄69I相反應(yīng)的類(lèi)型相反應(yīng)的類(lèi)型氧化作用氧化作用還原作用還原作用水解作用水解作用硝基和偶氮還原硝基和偶氮還原羰基還原羰基還原含硫基團(tuán)還原含硫基團(tuán)還原醌還原醌還原脫鹵還原脫鹵還原酯酶酯酶酰胺酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶環(huán)氧化物水化酶70氧化作用氧化作用P-450催化氧化催化氧化脂肪族和芳香族羥化脂肪族和芳香族羥

34、化:八甲磷八甲磷雙鍵的環(huán)氧化：雙鍵的環(huán)氧化：雜原子雜原子(S-,N-,I-)氧化和氧化和N-羥化羥化雜原子雜原子(O-,S-,N-)脫烷基脫烷基氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移 (氧化脫氨、脫硫、脫鹵素氧化脫氨、脫硫、脫鹵素)酯裂解酯裂解(羧酸酯、磷酸酯羧酸酯、磷酸酯)脫氫脫氫微粒體含黃素加單氧酶微粒體含黃素加單氧酶醇、醛、酮氧化和胺類(lèi)氧化醇、醛、酮氧化和胺類(lèi)氧化71二、二、I相反應(yīng)相反應(yīng)（phase I biotransformation） (一）氧化作用一）氧化作用微粒體混合功能氧化酶微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶前列腺素生物合成過(guò)程中共氧化反應(yīng)前列腺素生物合成過(guò)

35、程中共氧化反應(yīng)72微粒體混合功能氧化酶催化氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶催化氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶微粒體混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又稱(chēng)微粒體單，又稱(chēng)微粒體單加氧酶系或細(xì)胞色素加氧酶系或細(xì)胞色素P-450酶系酶系73 基本組成基本組成血紅素蛋白類(lèi)：血紅素蛋白類(lèi)：cyt P-450、cyt b5均含均含有鐵卟啉的結(jié)構(gòu)，具有傳遞電子功能有鐵卟啉的結(jié)構(gòu)，具有傳遞電子功能黃素蛋白類(lèi)：黃素蛋白類(lèi)：NADPH- cyt P-450還原酶還原酶和和NADH- cyt b5還原酶，主要是傳遞電還原酶，主要是傳遞電子并供電子子并供電子磷脂

36、類(lèi)：磷脂類(lèi)：促進(jìn)上述兩類(lèi)酶相互作用，具促進(jìn)上述兩類(lèi)酶相互作用，具體功能是對(duì)膜上各蛋白酶起固定作用，體功能是對(duì)膜上各蛋白酶起固定作用，促進(jìn)底物的羥化反應(yīng)或增強(qiáng)外源性化學(xué)促進(jìn)底物的羥化反應(yīng)或增強(qiáng)外源性化學(xué)物與物與cytp450的結(jié)合作用的結(jié)合作用74親電子劑的形成苯并苯并(a)芘芘benzo (a) pyrene，BaP 7,8-環(huán)氧苯并環(huán)氧苯并(a)芘芘 7,8-二羥二羥-BaP 7,8-二羥基二羥基-9,10-環(huán)氧環(huán)氧BaP P-450環(huán)氧化物水解環(huán)氧化物水解酶酶 (終致癌物終致癌物)75 P-450催化的總反應(yīng)為：催化的總反應(yīng)為： 底物底物(RH)+O2+NADPH+H+ 產(chǎn)物（產(chǎn)物（ROH

37、）+H2O+NADP+ P-450的催化機(jī)制共分七步，詳見(jiàn)下圖的催化機(jī)制共分七步，詳見(jiàn)下圖 P-450的催化反應(yīng)過(guò)程的催化反應(yīng)過(guò)程7677Cyt P450催化下面幾類(lèi)氧化反應(yīng)催化下面幾類(lèi)氧化反應(yīng) 脂肪族或芳香族碳的羥基化脂肪族或芳香族碳的羥基化雙鍵的環(huán)氧化作用雙鍵的環(huán)氧化作用 雜原子（雜原子（S-、N-、I-）氧化和）氧化和N羥基化羥基化雜原子（雜原子（O-、S-、N-和和Si-）脫烷基作用）脫烷基作用氧化基團(tuán)的轉(zhuǎn)運(yùn)氧化基團(tuán)的轉(zhuǎn)運(yùn)酯的裂解酯的裂解脫氫作用脫氫作用78非微粒體混合功能氧化非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)酶催化的氧化反應(yīng)肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些肝組織胞液、血漿和線粒體

38、中，有一些專(zhuān)一性不太強(qiáng)的酶，可催化某些外來(lái)化專(zhuān)一性不太強(qiáng)的酶，可催化某些外來(lái)化合物的氧化與還原，例如醇脫氫酶，醛合物的氧化與還原，例如醇脫氫酶，醛脫氫酶、過(guò)氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等脫氫酶、過(guò)氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等79前列腺素生物合成過(guò)程中共氧化反應(yīng)前列腺素生物合成過(guò)程中共氧化反應(yīng)在外源化學(xué)物的氧化反應(yīng)中，除前述微在外源化學(xué)物的氧化反應(yīng)中，除前述微粒體混合功能氧化酶和非微粒體混合功粒體混合功能氧化酶和非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)外，近年來(lái)又能氧化酶催化的氧化反應(yīng)外，近年來(lái)又觀察到一種氧化反應(yīng)，是在前列腺素生觀察到一種氧化反應(yīng)，是在前列腺素生物合成過(guò)程中有一些外來(lái)化合物可同時(shí)物合成過(guò)程中

39、有一些外來(lái)化合物可同時(shí)被氧化，稱(chēng)為被氧化，稱(chēng)為共氧化反應(yīng)共氧化反應(yīng) 80（二）還原反應(yīng)（二）還原反應(yīng)還原反應(yīng)類(lèi)型：還原反應(yīng)類(lèi)型： 硝基和偶氮還原硝基和偶氮還原羰基還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng)二硫化物、硫氧化二硫化物、硫氧化物和物和N-氧化物還原氧化物還原醌還原醌還原脫鹵還原脫鹵還原毒物在體內(nèi)可被還毒物在體內(nèi)可被還原酶催化還原，在原酶催化還原，在哺乳動(dòng)物組織還原哺乳動(dòng)物組織還原反應(yīng)不活躍，但在反應(yīng)不活躍，但在腸道細(xì)胞內(nèi)是活躍腸道細(xì)胞內(nèi)是活躍的的81（三）水解作用（三）水解作用許多外源化學(xué)物，例如酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和許多外源化學(xué)物，例如酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水

40、解血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在中有許多水解酶，微粒體中也存在82酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶肽酶肽酶環(huán)氧水化酶環(huán)氧水化酶水解反應(yīng)是許多有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑在體內(nèi)的主水解反應(yīng)是許多有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑在體內(nèi)的主要代謝方式要代謝方式水解酶類(lèi)型水解酶類(lèi)型83 II相反應(yīng)相反應(yīng)（phase II biotransformation）結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)(conjugation) :是進(jìn)入機(jī)體的是進(jìn)入機(jī)體的外源性化學(xué)物在代謝過(guò)程中與某些其它內(nèi)外源性化學(xué)物在代謝過(guò)程中與某些其它內(nèi)源性化學(xué)物或基團(tuán)發(fā)生的生物結(jié)合反應(yīng)。源性化學(xué)物或基團(tuán)發(fā)生的生物結(jié)合反應(yīng)。 q特別是外源性有機(jī)化合物及其含有羥基、特別是外源性有機(jī)化合物及其含有羥基、氨基、羰基以及環(huán)氧基的代謝物最易發(fā)生氨基、羰基以及環(huán)氧基的代謝物最易發(fā)生84在結(jié)合反應(yīng)中需要有輔酶與轉(zhuǎn)移酶并消在結(jié)合反應(yīng)中需要有輔酶與轉(zhuǎn)移酶并消耗代謝能量耗代謝能量結(jié)合反應(yīng)的后果結(jié)合反應(yīng)的后果使外源化學(xué)物分子上某些功能基團(tuán)失去使外