例抗血小板藥物致消化道出血患者的用藥分析及藥學監(jiān)護

1、1例抗血小板藥物致消化道出血患者的用藥分析及藥學監(jiān)護錢懿軼內(nèi)容提要 本文以臨床藥師對1例抗血小板藥物致消化道出血患者展開藥學監(jiān)護的案例，從臨床藥學角度分析了抗血小板治療時引起消化道出血的原理，闡述了氯吡格雷與阿司匹林相比并不降低消化道出血風險。并結(jié)合臨床和理論，提出可用PPI預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)性消化道出血，以及如何選擇合適的PPI，為臨床用藥理出了相關(guān)建議。關(guān)鍵詞 抗血小板藥物； PPI；臨床藥師；藥學監(jiān)護；合理用藥 1 病例簡介患者，男，67歲，因“黑便3天”入院?；颊呓?天解黑便5次，量多，伴有頭暈，惡心嘔吐胃內(nèi)容，冷汗。否認腹痛腹脹。昨日于我院急診查血壓90/60mmHg，心率140次

2、/分，曾出現(xiàn)短暫意識喪失，急診告病重，禁食，抑酸，止血，補液擴容治療后好轉(zhuǎn)，現(xiàn)為求進一步診治收入院?；颊咂綍r有進食后中上腹不適，否認返酸噯氣?；颊呒韧?0余年高血壓病史，最高200/110mmHg，自2002年6月規(guī)律服用降壓藥物，自訴血壓控制可，予1964年行“闌尾切除術(shù)”，曾于2010年1月住院，診斷為冠心病陳舊性下壁、正后壁心肌梗死，PCI術(shù)后，不穩(wěn)定型心絞痛，心功能級；高血壓3級（極高危組）；慢性腎功能不全；高尿酸血癥，并于右冠植入AVE S3.0*18的支架，術(shù)后堅持服用“阿司匹林腸溶片、氯吡格雷、福辛普利片及調(diào)脂藥物”，規(guī)律于我院門診復(fù)診。此次急診入院查：紅細胞計數(shù) 2.15

3、15;10-12/L，血紅蛋白 64g/L；總蛋白 50g/L，白蛋白 32 g/L ALT/AST：136/72，總膽紅素/結(jié)合膽紅素 5.9/2.6；胃鏡結(jié)果示：十二指腸球部潰瘍（A1期），慢性胃炎。診斷為：十二指腸球部潰瘍伴出血。患者入院后，給予禁食，停用阿司匹林腸溶片，未停用氯吡格雷，并給予注射用奧美拉唑40mg iv bid，氨甲苯酸0.3g + 酚磺乙胺3.0g+10%KCL 1.0g+5%GS 500ml ivgtt qd，5%GS 500ml + VitC2.0g + VitB60.2g +10%KCL1.0g ivgtt qd，11.4%復(fù)方氨基酸注射液250ml ivgtt

4、 qd，復(fù)方氯化鈉注射液 500ml ivgtt qd止血、補液、抑酸治療。臨床藥師分析該初始治療方案后，提出兩個治療方案中潛在的問題：首先，該患者發(fā)生十二指腸球部潰瘍出血，不僅僅與阿司匹林腸溶片有關(guān)，氯吡格雷亦可損傷消化道引起出血，因此停用阿司匹林并不能完全規(guī)避藥物導致消化道出血的風險。其次，加用PPI奧美拉唑進行抑酸治療，可與氯吡格雷發(fā)生經(jīng)由P450酶系代謝的相互作用，降低氯吡格雷的效力，增加心血管事件的風險。建議醫(yī)生換用泮托拉唑進行抗酸治療。經(jīng)與臨床醫(yī)生討論后，臨床醫(yī)生采納臨床藥師的建議，停用奧美拉唑，換用泮托拉唑40mg iv bid。經(jīng)治療，患者病情好轉(zhuǎn)，4天后出院。2 分析與討論2

5、.1患者發(fā)生不良反應(yīng)的藥物因素查閱阿司匹林與氯吡格雷的說明書【1】，兩個藥物均提到可導致消化道出血的不良反應(yīng)。同時，患者所用其他藥物與出血的不良反應(yīng)關(guān)系不大。其次，在時間上，出血與阿司匹林和氯吡格雷的用藥時間相符。阿司匹林口服吸收快而完全,吸收部位主要在小腸上段,腸溶片吸收緩慢,治療劑量一般很少引起不良反應(yīng),長期大量用藥(如治療風濕熱)尤其當血藥濃度200ug/mL時,較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。常見胃腸道反應(yīng),包括惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛,發(fā)生率為3%9%,停藥后多可消失?；颊咂綍r有進食后中上腹不適，近8天來服用拜阿司匹林，考慮NSAIDs相關(guān)性潰瘍并出血。在服用NSAIDs類藥物的患者中，經(jīng)內(nèi)鏡

6、檢查證實的消化性潰瘍發(fā)生率為15%30%。雖然NSAIDs類藥物引起的潰瘍大多數(shù)是胃潰瘍，但也有十二指腸潰瘍（2%19%）。NSAIDs類藥物通過兩個機制引起胃腸損傷：一是直接刺激作用，另一個機制是通過抑制環(huán)氧酶使前列腺素合成減少從而引起一系列反應(yīng)。長期或大劑量服用可有胃腸道潰瘍、出血或穿孔。阿司匹林引起出血與用藥量成正比,用藥量大則出血量亦多。小劑量規(guī)則服藥者通常不會引起消化道出血,對潰瘍病人服用腸溶片與普通片相比，可減輕消化道出血的風險。氯吡格雷為血小板ADP受體拮抗劑，可非競爭性抑制ADP受體，從而使血小板聚集減少，血小板源性生成因子釋放減少，達到抗血小板的治療作用，但是新的研究表明，氯

7、吡格雷同時可使促血管生成因子合成減少，血管內(nèi)皮生長因子合成減少，從而導致新生血管形成減少，胃粘膜損傷修復(fù)過程受阻，加劇消化道潰瘍而導致出血【2】2.2患者自身因素患者老年，用藥復(fù)雜，也是導致該不良反應(yīng)發(fā)生的重要基礎(chǔ)。2.3 PPI與氯吡格雷的相互作用對于該患者，暫時停用阿司匹林的處理是恰當合理的?？紤]患者病情穩(wěn)定后會持續(xù)口服硫酸氫氯吡咯雷片，為減少藥物相互作用，建議將患者入院來連續(xù)使用的奧美拉唑更換為泮托拉唑。奧美拉唑主要在肝臟中經(jīng)細胞色素P450酶系完全代謝，其中主要依賴特異的同工酶CYP2C19代謝，因此奧美拉唑與CYP2C19的其他底物之間可能會由于競爭性抑制而產(chǎn)生代謝上的藥物-藥物相互

8、作用。氯吡咯雷是一種前體藥，經(jīng)氧化生成2-氧基-氯吡咯雷，繼而水解形成活性代謝產(chǎn)物。氧化作用主要由細胞色素P450同工酶CYP2B6和3A4調(diào)節(jié)，1A1、1A2和2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用，與奧美拉唑有共用的同工酶代謝。而泮托拉唑與肝臟細胞色素P450酶的親和力較低，并有期代謝的途徑，因而與通過細胞色素P450酶系代謝的其他藥物相互作用較奧美拉唑和蘭索拉唑少。3 藥學監(jiān)護對于服用阿司匹林+氯吡格雷進行雙聯(lián)抗血小板治療的患者，長期口服抗血小板藥物能有效降低缺血事件的風險, 但可能增加出血性并發(fā)癥的風險。對于這些患者應(yīng)認真評估其獲益與風險的平衡情況, 并在必要時采取相應(yīng)的預(yù)防或治療措施；藥學監(jiān)護的

9、要點為：對與單獨應(yīng)用阿司匹林抗血小板治療的患者，PPIs是預(yù)防NSAIDs和阿司匹林相關(guān)的胃腸道損害的首選藥物, 優(yōu)于米索前列醇、H2-受體拮抗劑。推薦有消化系潰瘍復(fù)發(fā)風險者采用阿司匹林聯(lián)合PPIs進行治療, 以減少潰瘍復(fù)發(fā)及消化系出血風險,不建議氯吡格雷替代阿司匹林。下列患者應(yīng)加用PPIs：急性心梗后服用阿司匹林的患者、有潰瘍并發(fā)癥病史、有潰瘍病(非出血性)病史、胃腸道出血患者、雙聯(lián)抗血小板治療的患者、同時應(yīng)用華法林等抗凝藥物的患者、無上述情況但有下列1項以上危險因素(消化不良或有胃食管反流癥狀,年齡超過60歲, 使用皮質(zhì)激素)的消化系高風險人群。在出血與血栓形成有關(guān)的抗血小板治療風險評估中

10、, 雙聯(lián)抗血小板治療的高危心血管疾病患者可以進行內(nèi)鏡檢查, 心臟科和消化科應(yīng)該合作以決定何時停止抗血小板治療。消化系出血患者, 在潰瘍治8wk可恢復(fù)抗血小板治療。對于消化系出血高危人群，建議在內(nèi)鏡下止血同時給予持續(xù)靜脈輸注PPIs治療, 在3-7d內(nèi)沒有發(fā)生再出血, 可恢復(fù)抗血小板治療, 并密切監(jiān)測患者潰瘍出血復(fù)發(fā)的可能。4 結(jié)論采用雙聯(lián)抗血小板治療之前，應(yīng)對患者進行消化系統(tǒng)耐受性評估，適當采用以PPI為主的胃腸道保護性治療，以降低消化道出血的發(fā)生率。對于服用NSAIDs類藥物或者采用雙聯(lián)抗血小板藥物治療方案的患者發(fā)生消化性潰瘍時，首先的治療方法是盡可能停用NSAIDs。此例患者停阿司匹林腸溶片后改為氯吡格雷口服，選用泮托拉唑抑酸，以減少藥物的相互作用，從而防止降低氯吡格雷的療效。臨床藥師在該患者的治療中，及時地發(fā)現(xiàn)了患者藥物治療中存在的問題和藥物潛在的相互作用，降低了患者發(fā)生心血管事件的風險。參考文獻