17持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程

1、文件名稱：持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程第2頁；共5頁安徽豐匯生物制藥有限公司文件文件名稱持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程頒發(fā)部門：化驗室生效日期：第1頁共5頁起草/修訂人：部門審核：批準人：目 的：制訂本規(guī)程的目的是考察原料或產品的性質在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產品生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據(jù)，以保障產品質量。范 圍：本標準適用于本公司在研新藥的小試、中試，首次商業(yè)生產的新產品；經批準進行的有關 工藝改進；重要原輔料變更；以及產品包裝材料的變更等情況下對產品質量進行的穩(wěn)定性 考察。責 任：本文件由化驗室負責起草，化驗室主任審核，生產負責人批準，化驗室負責本規(guī)程

2、的實施。正文：1穩(wěn)定性考察原則研發(fā)階段：應進行全面的穩(wěn)定性試驗，以得到注冊所需所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對產品特性的影響，以確定包裝、儲存條件、復驗周期和有效期。已上市階段：產品上市后，應進行適當?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)測已上市產品的穩(wěn)定性。2穩(wěn)定性考察分類a.影響因素試驗b.加速穩(wěn)定性試驗c.長期穩(wěn)定性試驗d.持續(xù)穩(wěn)定性試驗：公司根據(jù)法規(guī)的要求，同時開展中間產品放置時間穩(wěn)定性試驗。批量放大及 上市后變更（如生產設備變更，原輔料變更，工藝調整等）穩(wěn)定性試驗、以及特殊目的穩(wěn)定性試 驗，例如對偏差調查等的支持性試驗。3 .影響因素試驗影響因素試驗目的是考察制劑處方的合理性與生產工藝及包裝條件，供

3、試品用1批進行，將供試品脫去外包裝，置適宜的開口容器中進行高溫試驗、高濕度試驗、強光照射試驗。3.1. 高溫試驗供試品置密封潔7容器中，在60c條件下放置10天,于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40c下同法進行試驗。如 60c無顯著變化，則不必進行40 c試驗。3.2. 高濕試驗供試品置恒溫密I容器中，于25C,相對濕度為 90泄5僚件下放置10天，在第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。若吸濕增重5%±,則應在25 C, RH75%= 54同法進行試驗；若吸濕增重5版下，且其他考察項目符合要求，

4、則不再進行此項試驗。液體可不進行高濕試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同濕度要求可以選擇NaCl飽和溶液相對濕度為（75±1） % 15.5C-60C、KNO飽和溶液相對濕度為 92.5%, 25C、NaNO飽和溶液相對濕度為 61.5%64%, 25 c40C、 CH3COOK 1.5H2O飽和溶液相對濕度為（20 ±2） % （40±2） C、NaCrO4飽和溶液相對濕度為 64.8%, 30C。3.3. 光照試驗供試品置光照箱或其它適宜的光口容器內，于照度不低于4500± 500Lx的條件下，放置10天，在第5天和第10天

5、取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。特別注意供試品的外觀變化。4 .加速穩(wěn)定性試驗4.1. 加速試驗目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設計、 工藝改進、質量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。4.2. 加速穩(wěn)定性試驗供試品要求3批，按市售包裝，在溫度（40±2） C, RH 75±5%;取樣時間為：0個月，1個月，2個月，3個月，6個月；檢測項目：按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測； 如在6個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發(fā)生顯著變化，則應在中間條件30 ± 2C,RH 65±5%同法進行6個月試驗。5 .長期穩(wěn)定

6、性試驗5.1. 長期穩(wěn)定性試驗以接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制定藥品的有效期提供依據(jù)。5.2. 長期穩(wěn)定性試驗的條彳一般為：溫度 25±2C, RH 60± 5%取樣時間為：0個月，3個月，6 個月，9個月，12個月，18個月，24個月，36個月；可繼續(xù)延長至產品質量發(fā)生變化為止， 檢測項目：按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測；據(jù)實測數(shù)據(jù)的的分散性按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理有效期；如 3批統(tǒng)計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大， 則取其最短的為有效期；如數(shù)據(jù)穩(wěn)定，則不作統(tǒng)計分析。6 .持續(xù)穩(wěn)定性試驗6.1. 持續(xù)穩(wěn)定性考察定義藥品的穩(wěn)定性是

7、指原料藥及其制劑保持其物理、化學、生物學和微生物學性質的能力。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥、中間產品或制劑的性質在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨 時間變化的規(guī)律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據(jù)，以保障 產品質量。并且通過持續(xù)穩(wěn)定性考察可以監(jiān)測在有效期內產品的質量，并確定產品可以或預期可 以在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。6.2. 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內監(jiān)控產品質量，并確定產品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質量標準的第3頁；共5頁文件名稱：持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程 各項要求。6.3. 持續(xù)穩(wěn)定性考察范圍中間產品：確定在相應的環(huán)境條件下，

8、評估中間產品的貯存方式、貯存條件對其質量穩(wěn)定性的影響，確定其貯存期限。6.4. 持續(xù)穩(wěn)定性考察方案制訂6.4.1 .方案和報告持續(xù)穩(wěn)定性考察前需要制訂考察方案，考察結束應有報告。考察方案應涵蓋產品有效期。6.4.2 考察方案至少包括以下內容：6.4.2.1 每種規(guī)格、每種生產批量產品的考察批次一般情況下，每種規(guī)格產品，至少每年應考察一個批次，除非當年沒有生產。如有重大變更或生產和包裝有重大偏差的產品應列入穩(wěn)定性考察。6.4.2.2 相關的物理、化學檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法。6.4.2.3 檢驗方法依據(jù)按照相關產品的質量標準進行檢驗。6.4.2.4 合格標準應符合產品的質量標

9、準和本公司的內控標準。6.4.2.5 容器密封系統(tǒng)的描述產品的容器應密封，無明顯的泄漏和包裝破損。6.4.2.6 試驗間隔時間（測試時間點）見附表。6.4.2.7 貯存條件應采用與產品標示貯存條件相對應的長期穩(wěn)定性試驗的標準條件。6.4.2.8 檢驗項目穩(wěn)定性研究的考察項目應按照質量標準全項目檢查。如果不能進行全項檢查的要說明原因。6.4.2.9 取樣時間為：0個月，3個月，6個月，9個月，12個月，18個月，24個月，36個月一般涵蓋藥品的有效期。7 .試驗前的準備與注意事項7.1. 計戈IJ由化驗室起草制訂持續(xù)穩(wěn)定性試驗計劃表，包括：品名、規(guī)格、試驗批次、批號、考察條件、考察方式、考察項目

10、及方法、實施部門等。穩(wěn)定性試驗計劃表須經化驗室主任審核并批準。生產部擬進行產品工藝規(guī)程變更前，或產品包裝變更、原料廠商及輔料產地變更前，需向化驗室提交書 面請驗報告，內容包括：變更內容、參數(shù)、理由以及注意的事項?；炇以诙€工作日內制定穩(wěn) 定性試驗方案。7.2. 穩(wěn)定性考察的樣品的包裝穩(wěn)定性試驗樣品的包裝應與擬上市產品的包裝一致，應密封，避光（如需要）。成品包裝應與銷售包裝一致，貯藏條件按產品注冊批件上面規(guī)定的貯藏相符。7.3. 取樣穩(wěn)定性樣品取樣應按照規(guī)定和需求進行，取樣時，應填寫產品留樣通知單交生產車間保存。文件名稱：持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程第5頁；共5頁7.3.1 樣品量通常，應儲存足夠量

11、的樣品用于穩(wěn)定性研究，應確保所有試驗都可以重復進行。具體取樣數(shù)量見取樣通則附表成品取樣量。7.3.2 樣品標識：儲存于每個條件下的樣品應作適當標示，反映出產品的名稱，批號，穩(wěn)定性研究的初始時間、取樣計劃時間等信息。7.3.3 樣品貯存：應貯存在專用的房間內，并有專人負責；應對溫度、相對濕度進行監(jiān)控；溫度范圍為按照各類試驗要求的溫濕度設置，每天有溫濕度記錄。7.4. 設備要求：7.4.1 用于穩(wěn)定性試驗樣品貯存的設備應進行確認、校準及定期維護，保證處于穩(wěn)定的狀態(tài)。溫度/濕度布點測定應建議與設備驗證/再驗證同步進行。7.4.2 穩(wěn)定性試驗樣品貯存的設備必須進行監(jiān)控。維持溫度和濕度水平位于規(guī)定的范圍

12、內。此監(jiān)控 檢查必須正確記錄。設備應有報警系統(tǒng)提示，并對異常情況有及時的記錄和調查。7.4.3 樣品應有足夠的儲存空間，應考慮備用設備或其它應急措施。如 ：1、委托有資質的第三方負責樣品的貯存，委托應嚴格按照法規(guī)和委托合同執(zhí)行。2、降低儲存條件，如：25 C /60%RH條件下樣品可轉移至 25 C /環(huán)境自然濕度7.5. 樣品批次的確定7.5.1 常年生產的產品持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品每年每個品種每個規(guī)格考察1批次，除非當年沒有生產。在穩(wěn)定性考察計劃中明確樣品批次。7.5.2 新產品投產以及作出重大變更（如處方、生產工藝或內包裝材料的變更，原輔料的供應商的 變更），其前三批產品應進行穩(wěn)定性考察（在

13、藥品注冊規(guī)定的儲存條件下貯存）；半年后再做一批持續(xù)穩(wěn)定性考察，以后每年取一批次進行持續(xù)穩(wěn)定性考察。7.5.3 樣品提取對從貯存條件下取出的樣品應在規(guī)定的實限內完成試驗檢測，以避免試驗數(shù)據(jù)缺少取出時間點的代表性。取出時間：1個月和兩個月加速允許土 2天；三個月加速允許土 1周；其它長期穩(wěn)定性試驗和持續(xù)穩(wěn)定性試驗允許土2周。檢測時間的規(guī)定：樣品取出先放在樣品規(guī)定的貯存條件下，一般要求兩周內完成檢測，溫濕度敏感的產品要及時檢測。7.5.4 對于加速試驗條件，樣品一般不推薦早于計劃取樣時間取出。7.5.5 任何附加于計劃外的試驗間隔點取樣，必須經由質量部部長簽字批準，并記錄。必須保證有 足夠的樣品用于

14、余下的穩(wěn)定性研究。7.6. 待包裝品、中間產品放置時間的穩(wěn)定性試驗批次：工藝驗證中，3批驗證批次可同時用于研究樣品量：至少雙倍量樣品，單獨包裝包裝：采用雙層塑料袋包裝貯存條件：模擬最惡劣的貯存條件放在倉庫的陰涼庫中或真實的貯存條件（如生產的儲存間）取樣時間：根據(jù)預定的最長貯存時間制定取樣計劃。關鍵試驗項目：參考穩(wěn)定性試驗的重點考察項目并參考待包裝品、中間產品質量標準制訂。待包裝品、中間產品持續(xù)穩(wěn)定性試驗在該產品剛開始生產時應進行試驗，如工藝或原輔料未經變 動不需再重復進行。8 .總結8.1. 考察期間持續(xù)穩(wěn)定性考察期間，應對出現(xiàn)的不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢進行調查。任何已確認的不符合

15、質量標準的結果或重大不良趨勢。8.2. 試驗結束試驗結束后，根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結論，對試驗結果進行分析、評定、 作出結論（長期試驗每年總結一次），撰寫總結報告并保存。定期審核總結報告。8.3. 記錄資料所有考察穩(wěn)定性資料歸檔長期保存。9 .相關記錄01持續(xù)穩(wěn)定性考察產品留樣通知單02 穩(wěn)定性考察臺帳03持續(xù)穩(wěn)定考察計劃表04異常情況通知單05加速試驗考察計劃表安徽豐匯生物制藥有限公司持續(xù)穩(wěn)定性考察產品留樣通知單車間/部門：根據(jù)穩(wěn)定性考察標準管理規(guī)程的有關規(guī)定，以下產品需要取樣并進行穩(wěn)定性考察。在考察 期間發(fā)現(xiàn)產品質量有變化時應填寫異常情況通知單，及時通報化驗室、化驗室主任、生產部。查明 異常原因，得出準確結論。產品名稱： ;產品批號： ;規(guī)格： ;包裝：;數(shù)量：?；炇夷?月日（注：此單應一式二份，一份存放在批檢驗記錄，另一份存放在批生產記錄。）安徽豐匯生物制藥有限公司穩(wěn)定性考察臺帳產品名稱:批號:規(guī)格:有效期:留樣日期:留樣人:考察周期考察時間考 察 項目檢驗人結論持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃表產品名稱考察批號規(guī)格包裝規(guī)格包裝材質樣品數(shù)量放置時間存放柜號檢驗方法依據(jù)試驗間隔時間計劃取樣時間取樣時間取樣人接收人取樣數(shù)量檢驗項目第3個月第6個月第9個月第12