抗結(jié)核藥物相關(guān)性肝損害防治對(duì)策

1、抗結(jié)核藥物相關(guān)性肝損害防治對(duì)策醫(yī)師報(bào) 2013-10-15 分享作者：阮巧玲 張文宏        抗結(jié)核藥物是臨床治療結(jié)核病的關(guān)鍵。雖然多藥聯(lián)合抗結(jié)核治療效果滿意，但臨床治療所使用的抗結(jié)核藥物均能引起不同程度、不同頻度的不良反應(yīng)。       最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括肝損害、皮疹以及胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，其中以抗結(jié)核治療藥物相關(guān)性肝損害（DILI）最為嚴(yán)重。特別是本身有慢性肝病等危險(xiǎn)因素的高危患者，罹患結(jié)核病后治療更為困難。預(yù)防和降低常規(guī)抗結(jié)核治療的不良反應(yīng)以及對(duì)慢性肝病患者中施行合

2、適的抗結(jié)核方案是治療成功的關(guān)鍵。臨床醫(yī)生需對(duì)何時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能、何時(shí)停用抗結(jié)核藥物、何時(shí)恢復(fù)抗結(jié)核治療等問(wèn)題有正確的認(rèn)識(shí)?？菇Y(jié)核藥物相關(guān)性肝損害定義與分級(jí)       目前，雖然不同文獻(xiàn)對(duì)抗結(jié)核藥物相關(guān)性肝損害的定義不盡相同，但業(yè)內(nèi)比較認(rèn)同的定義是：在抗結(jié)核藥物治療中，無(wú)肝炎癥狀患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限值的 5 倍以上；有肝炎癥狀的患者，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高至正常值上限 3倍或者膽紅素升高至正常值上限 2 倍以上，同時(shí)需要除外病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和其他原因引起的肝損害。其臨床表現(xiàn)可能是無(wú)癥狀的輕度肝酶升高，重癥者可以出現(xiàn)急性肝衰竭。抗結(jié)核藥物相關(guān)性

3、肝損害的嚴(yán)重程度可按照世界衛(wèi)生組織肝損害定義與分級(jí)進(jìn)行評(píng)估（表 1）。多因素加劇抗結(jié)核藥物相關(guān)性肝損害可致肝損害的抗結(jié)核藥物       抗結(jié)核藥物相關(guān)性肝損害與使用的藥物種類、劑量、藥物之間相互作用有關(guān)。在一線抗結(jié)核藥物中，異煙肼、利福平和吡嗪酰胺都具有潛在肝臟不良反應(yīng)。這三種藥物都經(jīng)肝臟代謝，以吡嗪酰胺的肝臟不良反應(yīng)最強(qiáng)，呈劑量依賴性。利福平的肝不良反應(yīng)小，但它在代謝過(guò)程中為異煙肼代謝提供乙酰基同時(shí)可誘導(dǎo)肝藥酶，加快異煙肼的代謝，引起中間代謝產(chǎn)物肼的堆積，增加對(duì)肝細(xì)胞的損害作用。       早期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)

4、，患者應(yīng)用異煙肼和不含利福平的其他抗結(jié)核藥物治療時(shí)，DILI的發(fā)生率為 1.6%；同時(shí)用異煙肼和利福平治療者的 DILI 發(fā)生率上升至 2.5%。加用吡嗪酰胺（用于治療失敗或者耐藥病例）可使肝損害發(fā)生率增加一倍。增加肝損害風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素       多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，年齡增加、女性、營(yíng)養(yǎng)不良、飲酒、妊娠、感染人類獲得性免疫缺陷病毒、慢性肝病等因素均可增加抗結(jié)核藥物相關(guān)性肝損害風(fēng)險(xiǎn)。慢性肝臟疾病是重要危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)抗結(jié)核藥物也可能會(huì)加快慢性肝病患者的肝病進(jìn)展。Wong 等發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原攜帶者發(fā)生抗結(jié)核藥物相關(guān)肝損害的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的4倍（34.9%與

5、9.4%，P<0.001）。       肝硬化是結(jié)核病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是抗結(jié)核藥物相關(guān)性肝損害等不良反應(yīng)的重要危險(xiǎn)因素，處于失代償期的患者，發(fā)生肝損害的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加?？菇Y(jié)核藥物相關(guān)性肝損害處理       抗結(jié)核治療應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，抗結(jié)核治療前進(jìn)行 DILI 危險(xiǎn)因素評(píng)估和轉(zhuǎn)氨酶基線值檢測(cè)，對(duì)存在相關(guān)危險(xiǎn)因素和基線轉(zhuǎn)氨酶升高的患者在治療中加強(qiáng)轉(zhuǎn)氨酶監(jiān)測(cè)，有利于評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和及時(shí)診斷抗結(jié)核藥物引起的 DILI。一旦確立診斷需要立即停藥，并在轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后有序恢復(fù)抗結(jié)核治療，必要時(shí)調(diào)整抗

6、結(jié)核治療方案。高危者需檢測(cè)肝功能基線值并定期監(jiān)測(cè)       開(kāi)始抗結(jié)核治療前應(yīng)該評(píng)估發(fā)生肝臟損害的高危因素，對(duì)存在高危因素的患者使用肝不良反應(yīng)相對(duì)小的治療方案，并進(jìn)行宣教，讓患者盡早識(shí)別DILI 相關(guān)的癥狀和體征（如黃疸、惡心、嘔吐、消瘦等），并避免肝損害發(fā)生的危險(xiǎn)因素，如飲酒。合并有慢性肝病的患者，應(yīng)該早期治療肝病?？菇Y(jié)核治療前行轉(zhuǎn)氨酶的基線值檢測(cè)有利于發(fā)現(xiàn)患者潛在的慢性肝病等危險(xiǎn)因素，在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝功能異常時(shí)有助于 DILI 的診斷。       在抗結(jié)核治療過(guò)程中，是否應(yīng)進(jìn)行肝功能檢測(cè)以及檢測(cè)的頻率都

7、存在爭(zhēng)議，目前相關(guān)的臨床證據(jù)仍有限，多停留于專家建議。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)推薦存在危險(xiǎn)因素的患者在治療開(kāi)始后每 24周常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能：酗酒，乙型肝炎病毒 / 丙型肝炎病毒 / 人類獲得性免疫缺陷病毒感染、長(zhǎng)期服用致肝臟不良反應(yīng)藥物、基礎(chǔ)肝功能異常、潛在肝臟疾病。值得注意的是，診斷 DILI 不能依賴單次轉(zhuǎn)氨酶升高，需結(jié)合患者用藥記錄、停藥或恢復(fù)用藥后肝功能指標(biāo)變化來(lái)判斷，在停用抗結(jié)核藥物前仍需謹(jǐn)慎排除其他可能引起肝損傷的原因。另外，除肝功能指標(biāo)，肝功能受損后的相關(guān)癥狀，如乏力、納差以及尿黃等通常也是發(fā)現(xiàn) DILI 的首要線索，不容忽視。肝功能正常后有序恢復(fù)抗結(jié)核治療    

8、0;  診斷 DILI 之后，首先要立即停用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺藥物。多數(shù)患者在停藥后肝功能可恢復(fù)正常，少數(shù)患者會(huì)繼續(xù)進(jìn)展。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和英國(guó)胸科協(xié)會(huì)均建議，患者在肝功能恢復(fù)正常后立即恢復(fù)抗結(jié)核治療。肝功能恢復(fù)正常后可以逐一恢復(fù)各藥物。首先啟用肝臟不良反應(yīng)最小的利福平，37 d 后啟用異煙肼；如果患者可以耐受，則在監(jiān)測(cè)肝功能的前提下使用吡嗪酰胺。另一種方案是不再使用吡嗪酰胺，根據(jù)病情進(jìn)展，利福平和異煙肼療程延至 912 個(gè)月。       逐一恢復(fù)抗結(jié)核藥物的優(yōu)點(diǎn)在于能夠更好地評(píng)估各藥物的肝臟不良反應(yīng)，并判斷是否繼續(xù)使用吡嗪酰胺。如果患者病

9、情嚴(yán)重，停藥可能導(dǎo)致死亡，因此可以選擇肝臟不良反應(yīng)小的其他一線或二線抗結(jié)核藥物，如鏈霉素、阿米卡星、乙胺丁醇和喹諾酮類藥物。需強(qiáng)調(diào)的是，喹諾酮類藥物目前被證明是較強(qiáng)的抗結(jié)核藥物，肝損害風(fēng)險(xiǎn)較低，應(yīng)作為停用一線抗結(jié)核藥物后的重要補(bǔ)救方案。       對(duì)于肝硬化患者，從開(kāi)始治療時(shí)就應(yīng)注意優(yōu)化藥物治療方案，治療中避免使用肝臟不良反應(yīng)大的藥物。一些研究者認(rèn)為，治療方案應(yīng)根據(jù) 肝 功 能 Child-Pugh 評(píng) 分分級(jí)調(diào)整（圖 1）。結(jié)語(yǔ)       抗結(jié)核治療周期長(zhǎng)，抗結(jié)核藥物相關(guān)性肝損傷會(huì)降低患者依從性，從而降低抗結(jié)核治療效果?？菇Y(jié)核藥物的肝不良反應(yīng)與藥物的種類、劑量和相互作用有關(guān)?？菇Y(jié)核治療前的危險(xiǎn)因素評(píng)估和轉(zhuǎn)氨酶基線檢測(cè)有利于評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和盡早診斷；有慢性肝病等相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要在治療過(guò)程中加強(qiáng)肝功能