抗心絞痛藥Antianginaldrugs

1、第二十八章 抗 心 絞 痛 藥（Antianginal drugs）【授課時(shí)間】 2010年5月6日 【授課對(duì)象】 五年制臨床醫(yī)學(xué)本科【授課教師】 段小毛 【授課時(shí)數(shù)】 1學(xué)時(shí)【目的與要求】 1掌握硝酸酯類(lèi)、受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥的作用與應(yīng)用。2熟悉心絞痛發(fā)病與心肌供氧，耗氧平衡的關(guān)系； 【授課重點(diǎn)】1.心絞痛的發(fā)生機(jī)制； 2.抗心絞痛藥物的分類(lèi)、抗心絞痛的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用。 【授課難點(diǎn)】各類(lèi)抗心絞痛的藥物的作用機(jī)制?！窘虒W(xué)內(nèi)容】第一節(jié) 概 述心絞痛(angina pectoris)：是由于冠A供血不足，引起血氧供需失衡心肌暫時(shí)缺血缺氧代謝產(chǎn)物蓄積發(fā)作性胸痛。原因: 心肌需氧升高

2、 冠脈痙攣 典型心絞痛特點(diǎn)：1.突然發(fā)作的胸骨后及心前區(qū)陣發(fā)性疼痛，常放射至左上肢。2. 疼痛性質(zhì)為縮窄性，窒息性或嚴(yán)重的壓迫感。重者出汗、面色蒼白，常迫使患者停止活動(dòng)。3.常有一定的誘因；4. 歷時(shí)15min；5.休息或含用硝酸甘油片后，13min緩解。 由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起供血不足所致心肌缺血,統(tǒng)稱(chēng) -冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)短時(shí)和嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈供血不足所致急性缺血 -心絞痛持續(xù)和嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈供血不足所致急性缺血-心肌梗死 臨床分型（三型）（一）勞累性心絞痛：由勞累、情緒波動(dòng)或其他心肌耗氧量的因素所誘發(fā)，休息或舌下含服硝酸甘油可緩解。 1. 穩(wěn)定型心絞痛 2. 初發(fā)

3、型心絞痛 3. 惡化型心絞痛（二）自發(fā)性心絞痛：發(fā)作與耗氧量無(wú)明顯的關(guān)系，多發(fā)生于安靜狀態(tài)，發(fā)作時(shí)癥狀重、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不易被硝酸甘油緩解。 1. 臥位型心絞痛 2. 變異型心絞痛 3. 急性冠狀動(dòng)脈功能不全 4. 梗死后心絞痛臨床常將初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛稱(chēng)為不穩(wěn)定型心絞痛。（三）混合性心絞痛：在心肌需氧量增加或無(wú)明顯增加時(shí)都可能發(fā)生。病理生理學(xué)基礎(chǔ)心肌組織氧的供需失衡，即心肌需氧>冠脈供氧。1.心絞痛的病理生理機(jī)制-血氧供需失衡決定心肌耗氧量因素  （1） 心室壁張力：張力與心室腔內(nèi)壓力和心室容積成正比，與心室壁厚度成反比（2）心率與耗氧量成正比，每分鐘射血時(shí)間：心率&

4、#215;心室每博射血時(shí)間，射血時(shí)間增加，耗氧越多  （3） 心肌收縮力和收縮速度，耗氧越多  上三因素簡(jiǎn)化為“三項(xiàng)乘積”（收縮壓×心率×左室射血時(shí)間 ）為估計(jì)心肌耗氧的指標(biāo)?？剐慕g痛藥的基本作用（1）降低耗氧: 心收縮力 心率 室壁張力(舒張動(dòng)靜脈) （2）增加供氧：舒張冠狀動(dòng)脈， 促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成（3）抗血小板，抗血栓形成抗心絞痛藥的分類(lèi)硝酸酯類(lèi)：硝酸甘油b受體阻斷藥：普萘洛爾鈣拮抗藥：硝苯地平其他：卡維地洛第二節(jié) 硝酸酯類(lèi) 常用的有：硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、戊四硝酯 所有硝酸酯類(lèi)化合物均為硝酸多元酯結(jié)構(gòu)，具有高脂溶性，它們結(jié)構(gòu)中的O

5、-NO2是發(fā)揮療效的關(guān)鍵部分。硝酸甘油(nitroglycerin)具高效、速效、經(jīng)濟(jì)、方便等優(yōu)點(diǎn)【體內(nèi)過(guò)程】1.口服有明顯首過(guò)效應(yīng)，舌下含化 給藥。硝酸甘油舌下含服可經(jīng)口腔粘膜迅速吸收，1-2分鐘出現(xiàn)作用。持續(xù)時(shí)間約30min，t1/2約24min。 2.主要在肝中代謝，從尿中排出?！舅幚碜饔谩炕咀饔檬撬沙谄交?，以對(duì)血管平滑肌的作用最為明顯。1對(duì)血管的作用 能舒張全身靜脈和動(dòng)脈。2對(duì)心臟的作用 對(duì)心臟無(wú)明顯的直接作用。劑量加大，可致降壓而引起反射性心率加快?！究剐慕g痛作用的機(jī)制】1減少心肌耗氧量： 容量血管擴(kuò)張，能降低前負(fù)荷，降低心室舒張末期壓力及容量。 擴(kuò)張小動(dòng)脈而降低后負(fù)荷，從而降低

6、室壁肌張力及心肌氧耗量。2增加心肌供氧量：（1）明顯舒張較大的心外膜血管及狹窄的冠狀血管以及側(cè)枝血管，此作用在冠狀動(dòng)脈痙攣時(shí)更為明顯，而對(duì)阻力血管的舒張作用較弱。（2）使冠狀動(dòng)脈血流量重新分配。能增加心內(nèi)膜下區(qū)的血液的灌流量?！臼鎻堁艿淖饔脵C(jī)制】硝酸酯類(lèi)藥物在平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中被生物降解產(chǎn)生NO，通過(guò)NO擬內(nèi)源性血管內(nèi)皮舒張因子而起作用。能激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量，激活cGMP依賴(lài)性蛋白性激酶，降低胞漿中Ca2+濃度，促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，而松弛血管平滑肌?！九R床應(yīng)用】1對(duì)各類(lèi)型心絞痛均有效，2對(duì)急性心肌梗死不僅能減少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使壞死的

7、心肌得以存活或使梗死面積縮小，但應(yīng)限制用量，以免過(guò)度降壓而引起副作用。3用于心衰的治療?！静涣挤磻?yīng)及耐受性】1多數(shù)不良反應(yīng)是其血管舒張作用所繼發(fā)。如：皮膚發(fā)紅、搏動(dòng)性頭痛、眼內(nèi)壓升高、體位性低血壓及暈厥。2劑量大加重心絞痛發(fā)作。3超劑量時(shí)還會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥。4連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性，停藥1-2周后，耐受性可消失。為克服 耐受性可采取下列措施：調(diào)整給藥劑量，減少給藥頻率；采用最小劑量，以及間歇給藥方法；補(bǔ)充含硫基的藥物。硝酸異山梨酯（消心痛）特點(diǎn)：1.與硝酸甘油機(jī)制和作用基本相似，但作用較弱、較慢、較持久。2.個(gè)體差異大，不良反應(yīng)較多。3.口服主要用于心絞痛的預(yù)防和心肌梗塞后心衰的長(zhǎng)期治療。

8、 同類(lèi)藥：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢サ谌?jié) 腎上腺素受體阻斷藥 非選擇性：普萘洛爾、噻馬洛爾、吲哚洛爾 選擇性： 阿替洛爾、 美托洛爾、醋丁洛爾 【藥理作用】 抗心絞痛作用1.降低心肌耗氧量心絞痛時(shí)心肌局部和血中兒茶酚胺含量，激動(dòng)受體，心肌收縮力、心率、血管收縮，使左室后負(fù)荷，耗氧量 心率 心肌供血時(shí)間縮短加重心肌缺氧用藥后：1.通過(guò)阻滯受體，抑制心臟收縮，降低心肌耗氧量，而緩解心絞痛。2能改善缺血區(qū)心肌的供血，非缺血區(qū)血管阻力相對(duì)增高，促使血液向缺血區(qū)已舒張的阻力血管流動(dòng)，從而增加缺血區(qū)的供血。3能減慢心率，使舒張期延長(zhǎng)，從而冠脈的灌流時(shí)間延長(zhǎng)，更有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。4能促進(jìn)氧自

9、血紅蛋白的解離而增加全身組織包括心肌的供氧?！九R床應(yīng)用】1治療穩(wěn)定及不穩(wěn)定心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)，對(duì)伴有高血壓或心率失常者更為適用。2對(duì)心肌梗死也有效，能縮小梗死范圍。3普萘洛爾不適用于變異型心絞痛，因阻滯冠脈受體，受體占優(yōu)勢(shì)，冠脈痙攣。第四節(jié) 鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、普尼拉明 【抗心絞痛作用及機(jī)制】1.降低心肌耗氧量： 收縮力 心率 血管平滑肌松弛，心臟負(fù)荷 2. 舒張冠狀血管： 擴(kuò)張輸送血管及小阻力血管，對(duì)處于痙攣狀態(tài)的血管有顯著解除痙攣的作用；增加側(cè)枝循環(huán)，改善缺血區(qū)的供血和供氧。 3.保護(hù)缺血心肌細(xì)胞： 抑制外鈣內(nèi)流，減輕缺血心肌細(xì)胞的Ca2+超負(fù)荷。4、抑制血小板聚集：

10、 Ca2+通道阻滯藥阻滯Ca2+內(nèi)流，降低血小板內(nèi)Ca2+濃度，抑制血小板聚集。 5、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生及釋放內(nèi)源性NO【臨床應(yīng)用】1.硝苯地平：變異性心絞痛-最有效， 穩(wěn)定性心絞痛 不穩(wěn)定性心絞痛需受體拮抗藥合用，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)；2.維拉帕米 ：穩(wěn)定型和非穩(wěn)定型心絞痛 3.地爾硫卓：變異型、穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛 臨床上鈣拮抗藥與ß 受體阻斷藥合用可以治療心絞痛，特別是硝苯 地平與普萘洛爾合用更為安全，對(duì)心絞痛伴高血壓及心率加快者最為適宜。原因是：1. 兩者合用對(duì)降低心肌耗氧量起協(xié)同作用；2. 普萘洛爾可消除硝苯地平引起的反射性心動(dòng)過(guò)速；3. 硝苯地平可抵消普萘洛爾收縮血管的作用。第五節(jié) 其他類(lèi)卡維地洛：NA受體阻斷藥（1、2和）；抗氧化作用用于心絞痛、高血壓、心功不全。尼可地尓： 促進(jìn)K+外流，抑制Ca2+內(nèi)流，釋放N0血管平滑肌松弛主要用于變異性心絞痛。馬多明：作用機(jī)制同硝酸酯類(lèi)藥物，主要用于穩(wěn)定性心絞痛。【思考題】1.硝酸甘油抗心絞痛作用機(jī)制，藥理作用，臨床應(yīng)用，給藥途徑？2.抗心絞痛藥通過(guò)哪三個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮療效？并舉例說(shuō)明。3.硝酸甘油與普萘落爾合用的優(yōu)缺點(diǎn)？ 4