CKDMBD治療共識(shí)與指南

1、背景背景關(guān)于關(guān)于CKD-MBDl 自2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良”及“腎性骨病”范疇擴(kuò)大為“慢性腎?。阅I?。–KD）相關(guān)性礦物質(zhì)及骨）相關(guān)性礦物質(zhì)及骨代謝紊亂（代謝紊亂（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成為當(dāng)前全球腎臟病界關(guān)注及研究的熱點(diǎn)1。卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）l SHPT是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型之一1，也是C

2、KD-MBD患者中最常見(jiàn)的異常表現(xiàn)之一2。l PTH水平的明顯增高與患者死亡、住院治療和骨折的發(fā)生率增加顯著相關(guān)3。活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530.Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49.PTH

3、的合成和分泌增強(qiáng)SHPT的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制1,4SHPT在在CKD患者中大量存在患者中大量存在A Levin et al., Kidney International 2007; 71: 31-38.WH Hrl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): v2-v8.M Michael and D Garcia. Nephrology Nursing Journal. FindArticles . 26 Apr, 2011.CKD患者血鈣、血磷和血患者血鈣、血磷和血iPTH異常的患病率異常的患病率隨疾病進(jìn)展而不斷升高隨疾病進(jìn)展而不斷升高1鈣8.4

4、 mg/dl磷4.6 mg/dliPTH65 pg/ml患者比例患者比例（%）GFR水平（水平（ml/min /1.73m2）CKD：慢性腎?。唬郝阅I??；GFR：腎小球?yàn)V過(guò)率；：腎小球?yàn)V過(guò)率；iPTH：全段甲狀旁腺激素。：全段甲狀旁腺激素。l SHPT以PTH水平過(guò)度升高、甲狀旁腺增生和鈣磷代謝失衡為特征2。l SHPT嚴(yán)重程度隨CKD患者GFR水平的下降而不斷加重，至病情發(fā)展至第5期及開(kāi)始透析治療時(shí)，幾乎所有患者均有受累3。關(guān)關(guān)于于CKD-MBD患者治療患者治療的國(guó)內(nèi)外的國(guó)內(nèi)外指南指南活性維生素活性維生素D的合理應(yīng)用的合理應(yīng)用專家協(xié)作組專家協(xié)作組 | 中國(guó)中國(guó) 2活性維生素D在CKD SH

5、PT中合理應(yīng)用的專家共識(shí)K/DOQI | 美國(guó)美國(guó) 1慢性腎病骨代謝及疾病臨床實(shí)踐指南JSDT | 日本日本 3對(duì)長(zhǎng)期透析患者SHPT治療的臨床實(shí)踐指南KDIGO | 國(guó)際性國(guó)際性 4CKD-MBD診斷、評(píng)估、預(yù)防和治療的臨床實(shí)踐指南20032005200620094份指南均對(duì)CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監(jiān)測(cè)進(jìn)行了規(guī)范，并就如何使用Vit D、控制異常iPTH水平提出了建議。K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol

6、, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113)K/DOQI：美國(guó)腎臟病基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議；JSDT：日本透析治療協(xié)會(huì)； KDIGO：改善全球腎臟病預(yù)后組織。PTH、鈣、磷監(jiān)測(cè)、鈣、磷監(jiān)測(cè)各指南間的比較各指南間的比較iPTH3期期每12個(gè)月1次6月內(nèi) 至少1次/月；6月后 1次/3個(gè)月視基線水平和CKD進(jìn)展情況而定4期期每3個(gè)月1次每6-12個(gè)月1次5期或透析期或

7、透析每3個(gè)月1次3月內(nèi) 至少1次/月；3月后 1次/3月通常1次/3個(gè)月每3-6個(gè)月1次Ca3期期每12個(gè)月1次3月內(nèi) 1次/月；3月后 1次/3個(gè)月每6-12個(gè)月1次4期期每3個(gè)月1次每3-6個(gè)月1次5期或透析期或透析每月1次1月內(nèi) 1次/2周；1月后 1次/月至少1-2次/月每1-3個(gè)月1次P3期期每12個(gè)月1次3月內(nèi) 1次/月；3月后 1次/3個(gè)月每6-12個(gè)月1次4期期每3個(gè)月1次每3-6個(gè)月1次5期或透析期或透析每月1次1月內(nèi) 1次/2周；1月后 1次/月至少1-2次/月每1-3個(gè)月1次CKD分期分期K/DOQI1中國(guó)專家共識(shí)中國(guó)專家共識(shí)2JSDT3KDIGO4K/DOQI, Am

8、J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)PTH、鈣、磷監(jiān)測(cè)、鈣、磷監(jiān)測(cè)解讀：推薦的監(jiān)測(cè)起始時(shí)間解讀：推薦的監(jiān)測(cè)起始時(shí)間l K/DOQI指南和KDIGO指南均建議從CKD 3期（GFR2）開(kāi)始對(duì)患者的血鈣、

9、磷、PTH等生化指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)1,2。 K/DOQI指南認(rèn)為：當(dāng)患者GFR低于2時(shí)，血PTH水平開(kāi)始上升。SHPT隨著腎功能惡化而進(jìn)展，在此期間，血磷、血鈣水平發(fā)生改變且造成SHPT病情持續(xù)惡化。因而上述指標(biāo)的監(jiān)測(cè)應(yīng)GFR降至2以下時(shí)開(kāi)始1。 KDIGO指南指出：患者可能在CKD 3期開(kāi)始出現(xiàn)CKD-MBD生化異常的改變，因此，需從CKD 3期開(kāi)始進(jìn)行CKD-MBD的檢測(cè)2。l KDIGO指南建議兒童患者的生化監(jiān)測(cè)應(yīng)從CKD 2期開(kāi)始1。 研究顯示：兒童患者，尤其是腎臟疾病緩慢進(jìn)展的兒童患者，早在CKD 2期時(shí)即發(fā)生PTH升高。 CKD-MBD兒童患者生物化學(xué)異常與兒童患者成長(zhǎng)及心臟功能異常顯著

10、相關(guān)。K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)血鈣、血磷的目標(biāo)范圍血鈣、血磷的目標(biāo)范圍各指南間的比較各指南間的比較K/DOQI1中國(guó)專家共識(shí)2JSDT3KDIGO4,5CKD 3期期正常范圍8.6-10.3 mg/dl8.4-9.6mg/dl正常范圍4（健康人：8.5-10.0或10.5mg/dl；CKD患者的血鈣有一定波動(dòng)5）CKD 4期期CKD 5期或透析期或透析8.4-9.5 mg/dl8.4-10.2mg/dl8.4-10.0

11、 mg/dlCKD 3期期2.7-4.6 mg/dl2.7-4.6mg/dl正常范圍4（2.5-4.5mg/dl5）CKD 4期期CKD 5期或透析期或透析3.5-5.5 mg/dl3.5-5.5mg/dl3.5-6.0 mg/dl盡量接近正常范圍5K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):51

12、4-525.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)血鈣、血磷的目標(biāo)范圍血鈣、血磷的目標(biāo)范圍解讀：如何使用鈣、磷相關(guān)數(shù)據(jù)解讀：如何使用鈣、磷相關(guān)數(shù)據(jù)JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Ne

13、phrol 2005, 21(11): 698-699.l JSDT1： 推薦將血P、血鈣維持在目標(biāo)范圍置于維持PTH在目標(biāo)范圍更高的優(yōu)先級(jí) 使用血磷和糾正后的血鈣作為選擇治療方法的指征l KDIGO2：對(duì)高血磷的治療提出“酌情推薦”降低升高的血磷，維持正常的血鈣 尚無(wú)安慰劑對(duì)照RCT就治療高血磷是否對(duì)CKD患者臨床結(jié)局的改善有益進(jìn)行過(guò)研究 在某些患者中，將血磷水平降至目標(biāo)水平可能難以實(shí)現(xiàn)l 中國(guó)專家共識(shí)3： 要求鈣、磷水平維持在目標(biāo)值范圍。 CaP應(yīng)55mg2/dL2l KDIGO2：治療方案的確定基于病情的動(dòng)態(tài)變化，而非某一項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù) 血磷的波動(dòng)性高于血鈣，因此CaP主要由血磷水平?jīng)Q定，其

14、臨床實(shí)用性不大 建議對(duì)個(gè)體的血鈣和磷的水平共同評(píng)估，來(lái)指導(dǎo)臨床治療，而非CaP元素鈣含量：醋酸鈣 ( CaAc ) = 每 1g 含元素鈣 250mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 含元素鈣 400mg結(jié)合磷的量：醋酸鈣 ( CaAc ) = 每 1g 可結(jié)合磷 45mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 可結(jié)合磷 39mg 經(jīng)計(jì)算，每mg醋酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（45 250）約為 每mg碳酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（39 400）的2倍 臨床研究結(jié)果表明 1,2,3：醋酸鈣與磷的結(jié)合能力約為碳酸鈣的 倍! 相比碳酸鈣發(fā)生高鈣血癥率低，安全性更高！ 1. dAlmeida Filho

15、 EJ, et al. Sao Paulo Med J. 2000 Nov 9;118 (6):179-84. 2. Emmett M, Kidney Int. Suppl. 2004; (90):S25-32 3. Clinical Nephrology, Vol. 45 No.2-1996 (111-119)PTH水平的目標(biāo)范圍水平的目標(biāo)范圍各指南間的比較各指南間的比較CKD 3期期CKD 4期期CKD 5期期或透析或透析*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟

16、病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.PTH水平的目標(biāo)范圍水平的目標(biāo)范圍解讀：解讀：iPTH目標(biāo)范圍的差異目標(biāo)范圍的差異l iPTH既是甲狀旁腺功能指標(biāo)，也反映骨代謝狀態(tài)1，4項(xiàng)指南均采用血iPTH作為重要的

17、評(píng)價(jià)指標(biāo)。l 除KDIGO外，其他指南均對(duì)患者的iPTH指定了明確且相對(duì)較窄的目標(biāo)范圍1-4。CKD 5期中，JSDT建議的iPTH水平最低。KDIGO指南建議的目標(biāo)范圍最廣。l K/DOQI指南中CKD 5期患者的目標(biāo)PTH水平（150-300 pg/mL）是基于PTH預(yù)測(cè)低轉(zhuǎn)化型和高轉(zhuǎn)化型骨病的能力確定的4。 該目標(biāo)的制定使用了Nichols iPTH測(cè)定方法，但該方法將不再使用4 KDIGO近期研究顯示iPTH在150-300 pg/ml的范圍內(nèi)時(shí)并不總能預(yù)測(cè)潛在的骨組織學(xué)或骨折，尤其在單獨(dú)使用該指標(biāo)時(shí)更是如此4,5JSDT, Therapeutic Apheresis and Dial

18、ysis 2008; 12(6):514-525.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.血液透析患者，n=27 404P=NSP=NSP=NSNS：無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。圖表中所有P值均為與參考組相比的P值

19、。Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.PTH水平的目標(biāo)范圍水平的目標(biāo)范圍解讀：解讀：JSDT指南指南 iPTH目標(biāo)水平的界定：目標(biāo)水平的界定：3年縱向研究年縱向研究PTH水平的目標(biāo)范圍水平的目標(biāo)范圍解讀：解讀：iPTH目標(biāo)水平的界定目標(biāo)水平的界定 KDIGO指南指南KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No

20、5 (May): 773-779, 2010.RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)維生素維生素D（Vit D）水平的監(jiān)測(cè)）水平的監(jiān)測(cè)K/DOQI指南與指南與KDIGO指南的比較指南的比較l 觀察性研究顯示Vit D水平低與臨床預(yù)后不良有關(guān)，CKD患者Vit D缺乏或不足可能導(dǎo)致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的監(jiān)測(cè)1。K/DOQIKDIGO監(jiān)測(cè)范圍監(jiān)測(cè)范圍iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD 3-5D期患者監(jiān)測(cè)頻率監(jiān)測(cè)頻率首次發(fā)現(xiàn)血iPTH水平升高時(shí)開(kāi)始檢測(cè)，如Vit D正常則每年復(fù)查一次根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定復(fù)查的頻率Vit D不足不足/缺乏定義（以缺乏定義

21、（以25(OH)D為指標(biāo)）為指標(biāo)） Vit D嚴(yán)重缺乏5 ng/ml（12 nmol/L） Vit D缺乏5 15 ng/ml（12 37 nmol/L）10 ng/ml Vit D不足16 30 ng/ml（40 75 nmol/L）10 ng/ml 20-32ng/mlVit D不足不足/缺乏的處缺乏的處理理25(OH)D30 ng/ml，則應(yīng)開(kāi)始Vit D治療建議按照普通人群的治療方案糾正CKD患者的Vit D缺乏和不足K/DOQI指南與指南與KDIGO指南對(duì)于指南對(duì)于25(OH) D的建議比較的建議比較2,3Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis,

22、Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113)SHPT治療建議治療建議K/DOQI指南指南不能有效降低血PTH水平；血清總鈣9.5 mg/dl，且血磷4.6 mg/dlCKD 3-4期期CKD 5期或透析期或透析K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s26, 2003.S

23、HPT治療建議治療建議中國(guó)專家共識(shí)中國(guó)專家共識(shí)專家共識(shí)建議的專家共識(shí)建議的SHPT治療原則治療原則活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.CKD 3-5期的患者，血漿iPTH超過(guò)相應(yīng)目標(biāo)范圍（CKD 3期70 pg/ml，CKD 4期110 pg/ml，CKD 5期或透析300 pg/ml）時(shí)，需給予活性Vit D制劑；治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積小于55 mg2/dl2。SHPT治療建議治療建議JSDT指南指南JSDT控制慢性透析患者甲狀腺功能的臨床實(shí)踐指南控制慢性透析患者甲狀

24、腺功能的臨床實(shí)踐指南JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.SHPT治療建議治療建議KDIGO指南指南重癥SHPT藥物治療失敗者，建議行甲狀旁腺切除術(shù)CKD 3-5期患者CKD 5D患者KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.活性活性VitD治療治療SHPT K/DOQI指南指南l 活性Vit D治療的適用情況：l 活性Vit D制劑： 骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。l 應(yīng)用活性Vit D治療時(shí)，應(yīng)綜合患者的血鈣、血磷和血PTH水平

25、，任意上述指標(biāo)發(fā)生改變時(shí)均建議調(diào)整治療劑量。K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s16-s19, 2003.活性活性VitD治療治療SHPTJSDT指南指南l 透析患者開(kāi)始活性Vit D治療的時(shí)機(jī)： iPTH水平遠(yuǎn)高于目標(biāo)范圍的上限，同時(shí)血磷、血鈣均低于目標(biāo)水平的上限。水平遠(yuǎn)高于目標(biāo)范圍的上限，同時(shí)血磷、血鈣均低于目標(biāo)水平的上限。l 如果血磷、血鈣在目標(biāo)范圍內(nèi)，且iPTH水平在活性Vit D大劑量間歇治療后維持在目標(biāo)范圍內(nèi)，則可轉(zhuǎn)換為口服活性Vit D制劑或其類似物進(jìn)行維持治療。l 僅在透析患者循環(huán)磷、鈣及PTH

26、水平同時(shí)維持在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)，才能判定活性Vit D治療成功。JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.活性活性VitD適應(yīng)證適應(yīng)證 KDIGO指南指南l 骨化三醇或Vit D類似物對(duì)CKD 3-5D期患者的作用 改善體內(nèi)異常的礦物質(zhì)平衡 減少SHPT發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)l Vit D的適應(yīng)證 CKD 3-5期：糾正了可調(diào)控因素后PTH仍進(jìn)行性升高且持續(xù)維持在正常上限以上，建議使用骨化三醇或Vit D類似物 CKD 5D期：PTH增高或正在升高，建議使用骨化三醇、或Vit D類似物、鈣激動(dòng)劑、或鈣激動(dòng)劑與骨化三醇/Vit D類似物聯(lián)合用藥。l CKD 5期患者iPTH降至正常上限2倍以下時(shí)，減少或停用骨化三醇、Vit D類似物和/或鈣激動(dòng)劑。l 有高鈣、高磷血癥的CKD 5期患者，建議減少或停用骨化三醇或其他Vit D制劑。KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.活性