免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑同品種比對技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見稿-2018123

1、附件1免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑同品種比對技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）一、編制目的本指導(dǎo)原則所述同品種比對是指：對免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請人將試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品在非臨床試驗(yàn)背景下進(jìn)行方法學(xué)比對研究，證明試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同。本指導(dǎo)原則旨在為申請人對免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑進(jìn)行同品種比對提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)為藥品監(jiān)督管理部門對該部分資料的技術(shù)審評提供依據(jù)。二、法規(guī)依據(jù)（一）醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例。（二）體外診斷試劑注冊管理辦法。三、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類和第三類體外診斷試劑的同品種比對研究。對免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外

2、診斷試劑，申請人應(yīng)提交該試劑可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的確定依據(jù)。對免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請人可依據(jù)本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行同品種比對研究，也可依據(jù)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。四、基本原則對免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類和第三類體外診斷試劑，申請人可將試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對，證明試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同C進(jìn)行同品種比對研究之前，申請人應(yīng)已完成試驗(yàn)用體外診斷試劑的其他所有性能評估，對試驗(yàn)用體外診斷試劑的性能有充分的了解，以便為試驗(yàn)用體外診斷試劑進(jìn)行同品種比對提供依據(jù)。如通過同品種比對無法證明試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同，應(yīng)

3、通過臨床試驗(yàn)的方式對試驗(yàn)用體外診斷試劑進(jìn)行評價(jià)。五、同品種比對具體要求（一）對比試劑的選擇免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，如采用本指導(dǎo)原則所述方式進(jìn)行同品種對比，應(yīng)通過比對分析確定與試驗(yàn)用體外診斷試劑相適宜的境內(nèi)已上市產(chǎn)品作為對比試劑。申請人應(yīng)首先對試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途進(jìn)行比對分析。預(yù)期用途是指體外診斷試劑的一般用途或功能，包括樣本類型、被測物和適應(yīng)癥等。適應(yīng)癥是指體外診斷試劑診斷、預(yù)防、預(yù)測、治療監(jiān)測或預(yù)后觀察的疾病或狀態(tài)，包括適用人群。如試驗(yàn)用體外診斷試劑的預(yù)期用途在境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途范疇內(nèi)，則認(rèn)為二者具有相同的預(yù)期用途。如試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的

4、預(yù)期用途存在功能差異（如：分別用于輔助診斷和治療監(jiān)測）、適用人群差異（如：分別用于成人和兒童）等，則認(rèn)為二者具有不同的預(yù)期用途。在試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途相同的前提下，申請人需繼續(xù)對二者的基本原理、主要組成成分、性能指標(biāo)、陽性判斷值或參考區(qū)間以及檢驗(yàn)方法等進(jìn)行比對分析。如存在差異，申請人還需進(jìn)一步評估差異是否會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響。如二者間的差異不會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響，則認(rèn)為具有可比性。如二者的基本原理（方法學(xué)）差異較大（如：化學(xué)發(fā)光法和免疫比濁法）或性能指標(biāo)差異較大等，則認(rèn)為不具有可比性。境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品在同時(shí)滿足如下條件時(shí)，可作為對比試劑：

5、1 .境內(nèi)已批準(zhǔn)上市；2 .與試驗(yàn)用體外診斷試劑具有相同的預(yù)期用途；3 .與試驗(yàn)用體外診斷試劑的差異不會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響；4 .臨床應(yīng)用良好，基于現(xiàn)有技術(shù)水平認(rèn)為產(chǎn)品質(zhì)量較好；5 .對于定量試劑,對比試劑與試驗(yàn)用體外診斷試劑的檢測結(jié)果還應(yīng)具有相同的計(jì)量單位或二者之間的計(jì)量單位可相互轉(zhuǎn)化（二）試驗(yàn)地點(diǎn)申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行完成試驗(yàn)或委托其他有能力的實(shí)驗(yàn)室完成試驗(yàn)。試驗(yàn)過程由申請人進(jìn)行管理，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可靠性和完整性由申請人負(fù)責(zé)。境外申請人應(yīng)通過其在中國的代理人在中國境內(nèi)開展試驗(yàn)。（三）試驗(yàn)人員試驗(yàn)操作人員應(yīng)為具有相應(yīng)試驗(yàn)?zāi)芰Φ膶I(yè)技術(shù)人員，并熟悉試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試

6、劑的檢測流程。（四）試驗(yàn)樣本應(yīng)采用與預(yù)期用途聲稱樣本類型一致的人體樣本進(jìn)行試驗(yàn)，樣本背景信息應(yīng)清晰，樣本來源應(yīng)可溯源。樣本背景信息包括但不限于：樣本來源（包括接收采集記錄）、唯且可追溯的編號、年齡、性別、樣本類型和其他相關(guān)背景信息；對于試劑檢測結(jié)果有明確疾病指向的產(chǎn)品，具納入的樣本所來源的病例應(yīng)有明確的臨床診斷信息。所用人體樣本應(yīng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑說明書的要求進(jìn)行采集。申請人應(yīng)采用滿足樣本穩(wěn)定性聲稱的人體樣本進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑應(yīng)對采用相同方式儲存的樣本進(jìn)行檢測，避免將儲存條件作為變量引入。如新鮮樣本確實(shí)難以獲得，申請人可根據(jù)具體情況,酌情采用凍存樣本，但不建議

7、全部采用凍存樣本，也不建議采用人工制備樣本。（五）試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法可參考境內(nèi)外有關(guān)方法學(xué)比對的技術(shù)指導(dǎo)文件，并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。1 .定量產(chǎn)品1.1 樣本要求應(yīng)至少納入100例樣本，樣本所來源的病例應(yīng)能代表預(yù)期適用人群，所檢樣本濃度應(yīng)覆蓋線性/測量范圍，并包括醫(yī)學(xué)決定水平的樣本和干擾樣本。試驗(yàn)前應(yīng)預(yù)先設(shè)定可接受偏倚的限值，如比對研究試驗(yàn)結(jié)果無法達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評價(jià)。如果試驗(yàn)用體外診斷試劑對不同人群表現(xiàn)由不同的性能，則每個(gè)人群應(yīng)分別納入至少100例樣本。1.2 試驗(yàn)時(shí)間和順序試驗(yàn)應(yīng)至少持續(xù)35天，應(yīng)采用試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑分別對所有樣本隨機(jī)進(jìn)行檢測，整個(gè)試驗(yàn)應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量

8、控制。1.3 數(shù)據(jù)收集期間檢查在數(shù)據(jù)收集過程中，應(yīng)對所有數(shù)據(jù)及時(shí)記錄并檢查。如確定莫些異常結(jié)果由可解釋的原因引起，應(yīng)記錄原因并將其排除由數(shù)據(jù)分析。如不能確定原因，須將原始結(jié)果保留在數(shù)據(jù)集中1.4 統(tǒng)計(jì)分析申請人應(yīng)綜合考慮數(shù)據(jù)特征等因素，確定具體的統(tǒng)計(jì)分析方法，并提供其選擇依據(jù)。定量產(chǎn)品的統(tǒng)計(jì)分析通常采用如下順序進(jìn)行。1.4.1 數(shù)據(jù)作圖與審查完成數(shù)據(jù)收集后，應(yīng)先繪制散點(diǎn)圖和差異圖，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和審查，觀察數(shù)據(jù)是否覆蓋了線性/測量范圍以及是否存在離群值，并初步了解試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑測量值之間的潛在變異特征，確定如何更好地表征這些差異。散點(diǎn)圖和差異圖可顯示試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑的

9、比較結(jié)果。其中，散點(diǎn)圖應(yīng)顯示所有數(shù)據(jù)，具x軸表示對比試劑的測量結(jié)果，y軸表示試驗(yàn)用體外診斷試劑的測量結(jié)果，x軸和y軸應(yīng)使用相同的數(shù)值范圍和間距。差異圖的x軸表示測量濃度（如：試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑的測量平均值），y軸表示試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑測量值的差值（如：二者的絕對差值或百分比差值）。申請人可根據(jù)具體情況選擇特定類型的差異圖，具體可參考國內(nèi)外相關(guān)指南文件。1.4.2 計(jì)算相關(guān)系數(shù)或決定系數(shù)。1.4.3 回歸分析應(yīng)根據(jù)散點(diǎn)圖和差異圖判斷數(shù)據(jù)是否滿足相應(yīng)的假設(shè)前提，并據(jù)此確定最佳的回歸分析方法。常見的回歸分析方法包括Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回

10、歸等?；貧w分析一般包括：（1）獲得線性回歸方程？=a十bx,b是斜率，a是截距，x代表對比試劑的檢測結(jié)果，y代表試驗(yàn)用體外診斷試劑的檢測結(jié)果，并計(jì)算斜率及截距的95%可信區(qū)間；（2）計(jì)算醫(yī)學(xué)決定水平的預(yù)期偏倚及其95%可信區(qū)間。1.4.4 評價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的偏倚應(yīng)通過區(qū)間估計(jì)評價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的偏倚。一般將醫(yī)學(xué)決定水平處的預(yù)期偏倚及其95%可信區(qū)間與申請人聲稱的可接受偏倚的限值進(jìn)行比較?？山邮芷械南拗祷蛘哂缮暾埲俗稍兣R床機(jī)構(gòu)后根據(jù)臨床需求設(shè)定，或者參考相關(guān)的國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)等設(shè)定。如果預(yù)期偏倚的95%可信區(qū)間未超生申請人聲稱的可接受偏倚的限值，說明試驗(yàn)用體外診斷試劑與

11、對比試劑的檢測結(jié)果沒有顯著的偏倚，二者等效。除此之外，還可同時(shí)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)評價(jià)二者偏倚。一般對回歸方程中的截距a和斜率b進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，判斷試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑在線性/測量范圍內(nèi)的平均偏倚。1.4.5 定量產(chǎn)品統(tǒng)計(jì)分析中應(yīng)注意的問題（1）如由現(xiàn)離群值，應(yīng)進(jìn)行兩次統(tǒng)計(jì)分析（包括/不包括離群值），如兩次統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果不一致，應(yīng)進(jìn)行合理分(2)相關(guān)系數(shù)僅能表示試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑線性相關(guān)關(guān)系的密切程度，而非一致性，因此，不能僅采用相關(guān)系數(shù)評價(jià)二者的一致性。(3)應(yīng)在散點(diǎn)圖上顯示兩條直線，一條為y=x的直線，另一條為擬合回歸直線。2 .定性產(chǎn)品2.1 樣本要求應(yīng)至少納入100例樣本，樣本

12、所來源的病例應(yīng)能代表預(yù)期適用人群。就對比試劑而言，樣本量應(yīng)保證至少50個(gè)陽性樣本和至少50個(gè)陰性樣本。就試驗(yàn)用體外診斷試劑而言，樣本量應(yīng)保證至少50個(gè)陽性樣本。應(yīng)包括陽性判斷值附近的樣本，陽性樣本包括3040%的低陽性本本，即C95濃度(在95%情況下產(chǎn)生陽性結(jié)果的分析物濃度)附近的樣本。陰性樣本包括3040%的高陰性本，即C5濃度(在5%情況下產(chǎn)生陽性結(jié)果的分析物濃度)附近的樣本。止匕外，還應(yīng)包括部分干擾樣本。2.2 試驗(yàn)時(shí)間和順序試驗(yàn)應(yīng)至少持續(xù)1020天，應(yīng)采用試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑分別對所有樣本隨機(jī)進(jìn)行檢測，整個(gè)試驗(yàn)應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。2.3 數(shù)據(jù)收集期間檢查在數(shù)據(jù)收集過程中，應(yīng)對所

13、有數(shù)據(jù)及時(shí)記錄并檢查。如確定某些異常結(jié)果由可解釋的原因引起，應(yīng)記錄原因并將其排除由數(shù)據(jù)分析。如不能確定原因，須將原始結(jié)果保留在數(shù)據(jù)集乜2.4 統(tǒng)計(jì)分析申請人應(yīng)綜合考慮數(shù)據(jù)特征等因素，確定具體的統(tǒng)計(jì)分析方法，并提供其選擇依據(jù)。定性產(chǎn)品的統(tǒng)計(jì)分析通常采用如下順序進(jìn)行。2.4.1 列由2X2表并計(jì)算一致性百分比以2X2表的形式總結(jié)試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑的檢測結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算二者的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比和總體一致性百分比。同時(shí)，計(jì)算陽性一致性百分比、陰性一致性百分比和總體一致性百分比的雙側(cè)95%可信區(qū)間。試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的一致性百分比在數(shù)值上不同于對比試劑與試驗(yàn)用體外診斷

14、試劑的一致性百分比，應(yīng)采用表1所示2x2表及下述公式計(jì)算一致性百分比。表1試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑的2X2表對比試劑總計(jì)陽性陰性試驗(yàn)用體外陽性aba+b診斷試劑陰性cdc+d總計(jì)a+cb+da+b+c+d陽性一致性百分比二100%xa/(a+c)陰性一致性百分比=100%xd/(d+b)總一致性百分比=100%x(a+d)/(a+b+c+d)2.4.2 評價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的一致性應(yīng)通過區(qū)間估計(jì)評價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的一致性。一般計(jì)算二者的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總一致性百分比及其95%可信區(qū)間，判斷是否滿足臨床需求。除此之外，還可同時(shí)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)評價(jià)二者

15、一致性，如進(jìn)行Kappa檢驗(yàn)等。2.5 不一致結(jié)果的處理試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的不一致可能源于試驗(yàn)用體外診斷試劑或?qū)Ρ仍噭┑恼`差，不一致結(jié)果可通過“臨床參考標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理方法進(jìn)行確認(rèn)并分析原因，確認(rèn)結(jié)果不應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)分析。3 .半定量產(chǎn)品本指導(dǎo)原則所述半定量產(chǎn)品一般指結(jié)果報(bào)告為多個(gè)等級(如：陰性、+、+2或+3)的試劑。該類產(chǎn)品的樣本要求、試驗(yàn)時(shí)間和順序等，可參考定量或定性產(chǎn)品的相關(guān)要求，具體視產(chǎn)品特點(diǎn)而定。半定量產(chǎn)品所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法也應(yīng)視情況而定，一般可采用如下方法評價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的一致性。首先，采用RXC表表征試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的檢測結(jié)果。在RXC表中，

16、試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的等級數(shù)為多個(gè)等級，且二者的等級數(shù)相等，如“陰性，+,+”等。然后，計(jì)算二者在各等級的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總一致性百分比及95%可信區(qū)間，還可同時(shí)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，如Kappa檢驗(yàn)等。4 .不同樣本類型如果試驗(yàn)用體外診斷試劑包括幾種樣本類型，對不具有可比性的樣本類型（如：血液和尿液樣本），應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則，分別進(jìn)行同品種比對研究。對具有可比性的樣本類型（如：血清和血漿），可參考本指導(dǎo)原則，選擇不低于40例的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對研究。5 .統(tǒng)計(jì)分析中應(yīng)注意的問題5.1 樣本刪除應(yīng)有合理理由，不可隨意刪除。如確需刪除，應(yīng)說明刪除數(shù)量及理由。5.2 應(yīng)

17、參考權(quán)威技術(shù)指南等，根據(jù)產(chǎn)品適用的統(tǒng)計(jì)分析模型，計(jì)算斜率、截距、醫(yī)學(xué)決定水平的預(yù)期偏倚、陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總體一致性百分比及其95%可信區(qū)間等。（六）其他特殊情況在確定已有對比試劑的情況下，如有參考方法，也可按照本指導(dǎo)原則相關(guān)要求，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與參考方法進(jìn)行比對研究。參考方法指經(jīng)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)測定方法。對于變更事項(xiàng)相關(guān)的同品種比對研究，一般采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品進(jìn)行比對研究。如變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品不具有可比性，可采用變更后產(chǎn)品與其他已上市同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對研究，具體要求可參考本指導(dǎo)原則。六、同品種比對報(bào)告同品種比對報(bào)告應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試

18、劑的描述性比對分析以及同品種比對性能數(shù)據(jù)。同品種比對報(bào)告應(yīng)由研究者簽字，并由申請人/代理人簽章。（一）描述性比對分析申請人應(yīng)提交試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的詳細(xì)比對分析資料，應(yīng)詳述二者的異同，并提交異同來源的支持資料。如二者存在差異，申請人還應(yīng)提交差異是否會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響的評估資料。比對分析項(xiàng)目包括但不限于附件1所列項(xiàng)目，若存在不適用項(xiàng)目，應(yīng)說明不適用的理由。如采用參考方法作為對比方法，申請人還應(yīng)詳細(xì)說明選擇參考方法作為對比方法的理由，并提交所選參考方法的詳細(xì)資料，包括操作方法、判定標(biāo)準(zhǔn)以及方法學(xué)研究資料等。（二）同品種比對性能數(shù)據(jù)同品種比對性能數(shù)據(jù)應(yīng)對試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析等情況進(jìn)行清晰的描述，至少包括如下內(nèi)容。1 .基本信息。包括但不限于：申請人名稱、研究者名稱、試驗(yàn)時(shí)間及地點(diǎn)、試驗(yàn)用體外診斷試劑名稱、對比試劑/參考方法、配套使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號和批號等。2 .試驗(yàn)設(shè)計(jì)。詳細(xì)說明樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇等內(nèi)容。3 .試驗(yàn)實(shí)施情況，具體包括：3.1 樣本選擇情