呼吸系統(tǒng)對藥物的毒性反應(yīng)

1、1234心血管系統(tǒng)的組成心血管系統(tǒng)的組成一、概述一、概述5新藥臨床前一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求，主要觀察：新藥臨床前一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求，主要觀察：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng)、心血管系統(tǒng) 心率、心電、血壓。心率、心電、血壓。 綜合評價藥物對心血管系統(tǒng)的影響。綜合評價藥物對心血管系統(tǒng)的影響。3、呼吸系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)6心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特點：特點：與骨骼肌相比，有與骨骼肌相比，有更多的線粒體。更多的線粒體。心肌易受影響的兩個機制：心肌易受影響的兩個機制：1 1、能量的利用：、能量的利用： 2 2、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的移動：、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的移動： 7心肌毒性作用心肌毒性作用心肌

2、炎心肌炎心包炎心包炎心肌病心肌病對核酸合成的影響對核酸合成的影響心跳驟停心跳驟停心瓣膜損害心瓣膜損害心肌缺血與心肌梗死心肌缺血與心肌梗死心絞痛心絞痛血管毒性作用血管毒性作用動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化血管病變血管病變高血壓癥高血壓癥低血壓癥低血壓癥心律失常心律失常心律失常心律失常尖端扭轉(zhuǎn)性室尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速性心動過速二、毒性作用二、毒性作用89 代償機制激活代償機制激活去甲腎上腺素去甲腎上腺素 血管緊張素血管緊張素II負(fù)向調(diào)節(jié)負(fù)向調(diào)節(jié) 細(xì)胞因子細(xì)胞因子（ANP BNP） （TNF-a）心肌重建心肌重建 凋亡凋亡/壞死壞死 心力衰竭心力衰竭1011121314鈷為人體必需的微量元素之一鈷為人體

3、必需的微量元素之一，構(gòu)成維生素構(gòu)成維生素B12B12的成分的成分。1516171819202122232425262728新藥臨床前一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求，新藥臨床前一般藥理學(xué)研究內(nèi)容的要求，主要體現(xiàn)在：主要體現(xiàn)在：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng)、心血管系統(tǒng) 心率、心電、血壓。心率、心電、血壓。 綜合評價藥物對心血管系統(tǒng)的影響。綜合評價藥物對心血管系統(tǒng)的影響。3、呼吸系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)心絞痛、心肌缺血與心肌梗死心絞痛、心肌缺血與心肌梗死 心絞痛是冠狀動脈供血不足、心肌暫心絞痛是冠狀動脈供血不足、心肌暫時缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病時缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病的主要臨床表現(xiàn)

4、。的主要臨床表現(xiàn)。 其誘發(fā)因素頗多。其誘發(fā)因素頗多。 藥物包括治療心絞痛的藥物，由于自藥物包括治療心絞痛的藥物，由于自身的藥理作用或應(yīng)用不當(dāng)（劑量過大或身的藥理作用或應(yīng)用不當(dāng)（劑量過大或驟然停藥）也可引起心絞痛。驟然停藥）也可引起心絞痛。3132肺靜脈肺靜脈主動脈主動脈左心房左心房左心室左心室蒲肯野氏蒲肯野氏房室結(jié)房室結(jié)竇房結(jié)竇房結(jié)右心房右心房右心室右心室3334關(guān)于藥物致心律失常關(guān)于藥物致心律失常凡有電生理作用的藥物，如抗心律失常藥、凡有電生理作用的藥物，如抗心律失常藥、洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均可致心律失常?？芍滦穆墒С?。藥物致心律失常一般

5、即指其誘發(fā)或加重室藥物致心律失常一般即指其誘發(fā)或加重室性心律失常、嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性性心律失常、嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速（心動過速（TdP）及阿斯）及阿斯綜合征（綜合征（ASSASS）而猝）而猝死。死。藥物致心律失常是許多藥源性猝死事故的藥物致心律失常是許多藥源性猝死事故的重要原因。重要原因。353637CAST研究研究抑制心律失常研究抑制心律失常研究CardiacArrhythmiaSuppressionTrial 是一個隨機、設(shè)安慰劑對照組，有美國、加拿是一個隨機、設(shè)安慰劑對照組，有美國、加拿大和瑞典三個國家大和瑞典三個國家2727個中心上百家醫(yī)院參加的臨床個中心上百家醫(yī)

6、院參加的臨床試驗。其目的是試驗。其目的是研究是否抑制心梗后無癥狀性或輕研究是否抑制心梗后無癥狀性或輕度癥狀的室性心律失?？梢越档托穆墒СＲ鸬乃蓝劝Y狀的室性心律失?？梢越档托穆墒СＲ鸬乃劳雎释雎省ｋS訪期從隨訪期從19871987年年6 6月開始，計劃月開始，計劃到到19921992或或19931993年結(jié)束。由于該試驗過程中，藥物治療組心律年結(jié)束。由于該試驗過程中，藥物治療組心律失常的死亡率、非心律失常死亡數(shù)和總死亡數(shù)均高失常的死亡率、非心律失常死亡數(shù)和總死亡數(shù)均高于安慰組。不得不提前中止試驗。于安慰組。不得不提前中止試驗。38CAST-ICAST-I： 對對氟卡氟卡胺胺或或恩恩卡卡胺的研究

7、；胺的研究；CAST-IICAST-II：試驗是在終止對氟卡試驗是在終止對氟卡尼尼或或恩恩卡卡尼尼的研究，的研究，繼續(xù)對莫雷西嗪的研究。結(jié)果繼續(xù)對莫雷西嗪的研究。結(jié)果2 2周小劑量試驗發(fā)現(xiàn)莫周小劑量試驗發(fā)現(xiàn)莫協(xié)西嗪治療組也增加死亡率；且長期治療也難有改協(xié)西嗪治療組也增加死亡率；且長期治療也難有改善存活率的可能性。善存活率的可能性?；颊呋颊? : 1727 1727名患者（名患者（730730人服用氟卡人服用氟卡胺胺flecainideflecainide或或 恩恩卡卡胺胺encainideencainide，272272人服用莫雷西嗪，人服用莫雷西嗪，725725人服用安慰劑）人服用安慰劑）實

8、施期間實施期間:1987:1987年年6 6月月-1989-1989年年4 4月（月（CAST1CAST1） -1991 -1991年年8 8月（月（CAST2CAST2）39 隨機接受氟卡胺、英卡胺及安慰劑治療的隨機接受氟卡胺、英卡胺及安慰劑治療的 1455 1455例病人試驗期發(fā)生的重要事件例病人試驗期發(fā)生的重要事件 變變 量量 氟卡氟卡胺胺或或恩恩卡卡胺胺（n=730n=730） 安慰劑安慰劑 (n=725)(n=725) 平均治療時間（天）平均治療時間（天） 293 300293 300 心律失?；蛐呐K驟停心律失常或心臟驟停 性死亡性死亡 33 (4.5%) 9(1.2%)33 (4.

9、5%) 9(1.2%) 其它心臟性死亡其它心臟性死亡 14 614 6 非心臟性或未分類非心臟性或未分類 死亡或心臟停搏死亡或心臟停搏 9 79 7 總死亡或心臟停搏總死亡或心臟停搏 5656（7.7%7.7%） 22 (3.0%22 (3.0%) 40All-cause mortalityDays after randomization050100 150 200 250 300 350 400 450 500859095100Survival(%)Placebo (n=725)Encainide or flecainide (n=730)CAST Investigators. N Engl

10、 J Med 1989;321:40612.P=0.0003804142434445464748ECG495051525354 治療心血管疾病的藥物是臨床最常見治療心血管疾病的藥物是臨床最常見的致低血壓的藥物，其次是中樞神經(jīng)的致低血壓的藥物，其次是中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥。急劇降低血容量和周圍神經(jīng)抑制藥。急劇降低血容量和引起過敏反應(yīng)的藥物也可導(dǎo)致低血和引起過敏反應(yīng)的藥物也可導(dǎo)致低血壓。壓。551、血管擴張藥、血管擴張藥 硝酸甘油：劑量過大或?qū)υ撍幟舾邢跛岣视停簞┝窟^大或?qū)υ撍幟舾行愿哒?；性高者?亞硝酸異戊酯：亞硝酸異戊酯： 硝普納：硝普納： 其他：硝苯地平、異三梨酯其他：硝苯地平、異三梨酯562、中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥、中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥 氯丙嗪靜滴：氯丙嗪靜滴： 可樂定：體位性低血壓可樂定：體位性低血壓3、其他、其他 維拉帕米：抑制心肌收縮力維拉帕米：抑制心肌收縮力57尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速（尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速（Torsades de Points， TdP）不穩(wěn)定型室速易于進展至室顫而發(fā)生猝死。不穩(wěn)定型室速易于