濕熱滅菌原理和常用滅菌設(shè)備

1、 范圍范圍 濕熱滅菌基礎(chǔ)濕熱滅菌基礎(chǔ) 滅菌法選擇的基本原則滅菌法選擇的基本原則 滅菌方法的開發(fā)及選定滅菌方法的開發(fā)及選定 記錄儀表記錄儀表 幾種常用的濕熱滅菌設(shè)備介紹幾種常用的濕熱滅菌設(shè)備介紹 蒸汽蒸汽-濕熱滅菌具備無殘留，不污染環(huán)境濕熱滅菌具備無殘留，不污染環(huán)境，不破壞產(chǎn)品表面，易于控制和重現(xiàn)性，不破壞產(chǎn)品表面，易于控制和重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于注射劑的除菌好等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于注射劑的除菌過程之中。過程之中。 GMP的產(chǎn)生和發(fā)展（包括理論和實(shí)踐）的產(chǎn)生和發(fā)展（包括理論和實(shí)踐）都與藥物制劑的滅菌過程有關(guān)。對無菌都與藥物制劑的滅菌過程有關(guān)。對無菌產(chǎn)品的制造廠而言，沒有什么比滅菌更產(chǎn)品的制造

2、廠而言，沒有什么比滅菌更為重要為重要 在生產(chǎn)過程中要做到?jīng)]有活的微生物是在生產(chǎn)過程中要做到?jīng)]有活的微生物是不可能的，因?yàn)橛校翰豢赡艿模驗(yàn)橛校?人員；人員； 原輔料原輔料 / 包裝材料；包裝材料； 接觸產(chǎn)品設(shè)備的表面；接觸產(chǎn)品設(shè)備的表面； 用于清洗用于清洗/淋洗的液體；淋洗的液體； 環(huán)境環(huán)境在革蘭氏陰性菌的在革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁中脂多糖細(xì)胞壁中脂多糖這是細(xì)菌內(nèi)這是細(xì)菌內(nèi)毒素毒素也叫熱原也叫熱原革蘭氏陰性菌革蘭氏陰性菌革蘭氏陽性菌革蘭氏陽性菌106105104103102101100滅菌劑量滅菌劑量 (時(shí)間時(shí)間)對數(shù)表示對數(shù)表示1 x 103 = 10001 x 101 = 10微生微生物數(shù)物數(shù)

3、無菌保證水平無菌保證水平達(dá)到達(dá)到 10-610610510410310210110010-110-210-310-410-510-6微生物數(shù)微生物數(shù)以恒定的以恒定的速率下降速率下降 (D value)我們想提高滅菌的我們想提高滅菌的“概率概率”提高無菌信心的安全限度提高無菌信心的安全限度無菌保證的水平要優(yōu)于百萬分之一無菌保證的水平要優(yōu)于百萬分之一!滅菌劑量滅菌劑量 (時(shí)間時(shí)間)繼續(xù)滅菌繼續(xù)滅菌以提高無以提高無菌保證的菌保證的水平水平10610510410310210110010-110-210-310-410-510-6我們可以檢驗(yàn)微生物數(shù)的下降情況我們可以檢驗(yàn)微生物數(shù)的下降情況微生物數(shù)微生物

4、數(shù)以恒定的以恒定的速率下降速率下降 (D value)繼續(xù)滅菌繼續(xù)滅菌以提高無以提高無菌保證的菌保證的水平水平滅菌劑量滅菌劑量 (時(shí)間時(shí)間)我們可計(jì)算可信度增加我們可計(jì)算可信度增加的程度的程度/無菌保證水平無菌保證水平無菌保證水平無菌保證水平達(dá)到達(dá)到 10-6原料的原料的質(zhì)量檢驗(yàn)質(zhì)量檢驗(yàn)內(nèi)包裝料內(nèi)包裝料的質(zhì)量檢驗(yàn)的質(zhì)量檢驗(yàn)對接觸產(chǎn)品表對接觸產(chǎn)品表面消毒并控制面消毒并控制生物生物負(fù)荷負(fù)荷灌封操作。灌封操作。最終密封最終密封容器容器內(nèi)包材料清洗、內(nèi)包材料清洗、消毒去熱原消毒去熱原全過程強(qiáng)化環(huán)境控制全過程強(qiáng)化環(huán)境控制熱原控制一直到最后一步熱原控制一直到最后一步在密封的在密封的容器中最容器中最終滅菌終

5、滅菌SIP設(shè)備消毒設(shè)備消毒隧道滅菌器隧道滅菌器最終滅菌最終滅菌 空氣空氣 蒸汽蒸汽 水水 細(xì)菌細(xì)菌 內(nèi)毒素內(nèi)毒素 過度殺滅過度殺滅 殘存概率殘存概率 其他其他過熱過熱潛熱潛熱 顯熱顯熱100oC0oC熱熱 (能量能量)溫度溫度表表壓壓絕絕對對壓壓力力最高最高真空真空大氣壓大氣壓（約（約1巴絕壓值，表壓為巴絕壓值，表壓為0）最佳真空最佳真空（0 巴絕壓值）巴絕壓值）絕壓值絕壓值=表壓值表壓值+1個(gè)大氣壓個(gè)大氣壓通常的通常的壓差值壓差值bar a = 絕壓值絕壓值g = gage的縮寫，的縮寫，bar g=表壓值，表壓值，絕壓值與表壓絕壓值與表壓值相差值相差1個(gè)大氣壓個(gè)大氣壓Gauge press

6、ureBar(g)Absolute pressureBar(a)Boiling pointoC 0.0217.5 0.0324.1 0.0429.0 0.0532.901.099.60.11.1102.30.21.2104.80.31.3107.10.41.4109.30.51.5111.40.61.6113.30.71.7115.20.81.8116.90.91.9118.61.02.0120.21.12.1121.81.22.2123.31.32.3124.7Gauge pressureBar(g)Absolute pressureBar(a)Boiling pointoC1.42.412

7、6.11.52.5127.41.62.6128.71.72.7130.01.82.8131.21.92.9132.42.03.0133.52.13.1134.72.23.2135.82.33.3136.82.43.4137.92.53.5138.92.63.6139.92.73.7140.82.83.8141.82.93.9142.73.04.0143.63.24.2145.4表壓表壓絕壓值絕壓值沸點(diǎn)沸點(diǎn)表壓表壓絕壓值絕壓值沸點(diǎn)沸點(diǎn) 對滅菌柜及對滅菌柜及SIP而言而言 Dryness/干度干度 潛熱的量潛熱的量 Superheat/過熱過熱 超過的溫度超過的溫度 NCG/不凝氣體不凝氣體 不凝

8、氣體的不凝氣體的 % Condensate Quality 冷凝水質(zhì)量冷凝水質(zhì)量 GB 18278-2000 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認(rèn)和常規(guī)控醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求工業(yè)濕熱滅菌制要求工業(yè)濕熱滅菌.pdf A5.2.2.1 HTM2010HTM2010-31.pdf 9.0 濕熱滅菌工藝驗(yàn)證指南濕熱滅菌工藝驗(yàn)證指南-08-12-08.doc 附錄附錄 對密封容器中的液體而言對密封容器中的液體而言 冷凝水質(zhì)量冷凝水質(zhì)量 (根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析確定根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析確定)滅菌工藝滅菌工藝 (滅菌柜的滅菌柜的SIP)不凝氣體不凝氣體測試點(diǎn)測試點(diǎn)干度和過熱干度和過熱測試點(diǎn)測試點(diǎn)蒸汽溫度蒸汽溫度參考點(diǎn)參考點(diǎn) 造

9、成不凝性氣體的原因：造成不凝性氣體的原因： 蒸汽發(fā)生器的供水溫度低蒸汽發(fā)生器的供水溫度低(建議建議 80) 在蒸汽分配系統(tǒng)中滯留空氣在蒸汽分配系統(tǒng)中滯留空氣 (不良的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，疏水器出故障不良的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，疏水器出故障) 蒸汽啟動程序不當(dāng)蒸汽啟動程序不當(dāng) (沒有將分配管路中的空氣吹除掉沒有將分配管路中的空氣吹除掉) 蒸汽干度是蒸汽中潛熱的量度蒸汽干度是蒸汽中潛熱的量度 最理想是最理想是100%潛熱，有最大的能量來加熱裝潛熱，有最大的能量來加熱裝載載 限度標(biāo)準(zhǔn)限度標(biāo)準(zhǔn) 一般多孔性裝載：一般多孔性裝載：0.90 (90%) 金屬裝載：金屬裝載：0.95 (95%)過熱過熱 潛熱潛熱 顯熱顯熱 100

10、oC0oC熱熱 (能量能量)溫度溫度蒸汽干度蒸汽干度干度為干度為 0.9 = 90% 的潛熱的潛熱干度為干度為 1.0 = 100% 的潛熱的潛熱 冷凝水是以下任何一個(gè)地方都需要加以管理的冷凝水是以下任何一個(gè)地方都需要加以管理的問題問題 蒸汽發(fā)生器蒸汽發(fā)生器 蒸汽分配系統(tǒng)蒸汽分配系統(tǒng) 滅菌柜管路滅菌柜管路 滅菌柜腔室滅菌柜腔室 冷凝水始終不斷地產(chǎn)生冷凝水始終不斷地產(chǎn)生蒸汽流動的方向應(yīng)有斜坡蒸汽流動的方向應(yīng)有斜坡冷凝水跟著蒸汽流動冷凝水跟著蒸汽流動冷凝水比蒸汽重，冷凝水比蒸汽重，它會向下流動它會向下流動 濕熱滅菌的機(jī)理濕熱滅菌的機(jī)理 細(xì)胞繁殖的最終停止細(xì)胞繁殖的最終停止 蛋白質(zhì)變性蛋白質(zhì)變性 濕

11、熱滅菌工藝驗(yàn)證指南濕熱滅菌工藝驗(yàn)證指南-08-12-08.doc PDA_TR-1-Technical_Report_No.1.pdf 影響芽孢耐熱性的因素影響芽孢耐熱性的因素 物理物理/化學(xué)條件化學(xué)條件 濕度濕度 能量轉(zhuǎn)移能量轉(zhuǎn)移傳導(dǎo)傳導(dǎo)對流對流輻射輻射 實(shí)驗(yàn)表明，在恒定的滅菌條件下，微生物（只實(shí)驗(yàn)表明，在恒定的滅菌條件下，微生物（只指芽孢）的死亡遵循一級動力學(xué)規(guī)則。指芽孢）的死亡遵循一級動力學(xué)規(guī)則。 芽孢的殺滅率（體現(xiàn)為殘存曲線）是耐熱性的芽孢的殺滅率（體現(xiàn)為殘存曲線）是耐熱性的函數(shù)，與芽孢的數(shù)量無關(guān)。函數(shù)，與芽孢的數(shù)量無關(guān)。 采用內(nèi)生芽孢（生物指示劑采用內(nèi)生芽孢（生物指示劑BI）的懸浮液

12、或放）的懸浮液或放在載體形式的芽孢進(jìn)行滅菌試驗(yàn)的結(jié)果表明，在載體形式的芽孢進(jìn)行滅菌試驗(yàn)的結(jié)果表明，在濕熱滅菌中，半對數(shù)規(guī)則適用于芽孢的滅活在濕熱滅菌中，半對數(shù)規(guī)則適用于芽孢的滅活過程。過程。 殘存曲線殘存曲線可用如下可用如下的一級方的一級方程式來描程式來描述：述： Log NF = Log No -F(T,z)/DT NF挑戰(zhàn)微生物滅菌F分鐘后的殘存數(shù)No滅菌前微生物的數(shù)量DT微生物在T和Z值下的耐熱參數(shù)。注意，DT中的溫度T需和FT中的溫度相一致。F(T,z)在溫度T和溫度系數(shù)Z值條件下，經(jīng)計(jì)算獲得的濕熱滅菌程序的殺滅力，以T下的時(shí)間（分鐘）表示10N99.999999.99999.9999

13、.99099%-6-510-3-41010-1-210100110104523101010106103D4D5D6D1D2D3D4D5D6D1D2D0每一單元的殘存數(shù)殘存概率區(qū)殺滅的 %T度下的等效滅菌時(shí)間（F 值）T,z123456789101112D=1 殘存曲線的半對數(shù)模式必須滿足二個(gè)先殘存曲線的半對數(shù)模式必須滿足二個(gè)先決條件：決條件： 挑戰(zhàn)菌應(yīng)是均一的（沒有其它雜類芽孢）挑戰(zhàn)菌應(yīng)是均一的（沒有其它雜類芽孢） 挑戰(zhàn)菌的滅菌條件相同，或能折算成相同的挑戰(zhàn)菌的滅菌條件相同，或能折算成相同的滅菌條件，例如，折算標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間滅菌條件，例如，折算標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間在基礎(chǔ)溫度下減少一個(gè)Log菌數(shù)所需的時(shí)間

14、。就是在一定溫度下，將微生物殺滅90（即下降一個(gè)對數(shù)單位）所需的時(shí)間。6543210-1-2-3-4-5-61 2 3 4 5 6 7 8 9 10Log # ofSurvivors殘存物殘存物L(fēng)og數(shù)數(shù)Minutes at 121.1 oC 在在121.1 oC 時(shí)的分時(shí)的分鐘鐘D value = 1D值值 = 1Thermal death curve熱殺死曲線熱殺死曲線微生物名稱微生物名稱 溫度溫度 介質(zhì)介質(zhì) D值（分）值（分）嗜熱芽胞桿菌嗜熱芽胞桿菌1055葡萄糖葡萄糖 87.8嗜熱芽胞桿菌嗜熱芽胞桿菌1105葡萄糖葡萄糖 32.0嗜熱芽胞桿菌嗜熱芽胞桿菌1155葡萄糖葡萄糖 11.7嗜

15、熱芽胞桿菌嗜熱芽胞桿菌1215葡萄糖葡萄糖 2.4嗜熱芽胞桿菌嗜熱芽胞桿菌 1215葡萄糖乳酸液葡萄糖乳酸液2.1嗜熱芽胞桿菌嗜熱芽胞桿菌121注射用水注射用水 3.0嗜熱芽胞桿菌嗜熱芽胞桿菌1055葡萄糖葡萄糖 1.3嗜熱芽胞桿菌嗜熱芽胞桿菌105注射用水注射用水 13.7嗜熱芽胞桿菌嗜熱芽胞桿菌115注射用水注射用水 2.1 低熱力程序低熱力程序 或單獨(dú)測試或單獨(dú)測試D值值 歐洲藥典要求歐洲藥典要求 “確認(rèn)確認(rèn)BIs在在121 (+/- 1) 滅菌仍有存活孢子滅菌仍有存活孢子” 用至少用至少106 及及D為為1.5計(jì)算存活時(shí)間，得到：計(jì)算存活時(shí)間，得到：存活時(shí)間存活時(shí)間 (Log No -

16、2) D 值值存活時(shí)間存活時(shí)間 4 x 1.5分分 = 6 分鐘分鐘 BI 的每單元的最低數(shù)量的每單元的最低數(shù)量 USP 104 EP 5 105 ISO 11138 1 105 通常通常 106 以獲得以獲得6個(gè)對數(shù)下降單位的證個(gè)對數(shù)下降單位的證據(jù)據(jù) D 值及第一單元值及第一單元 (BI) 的數(shù)量的數(shù)量 USP 104D121 = 1.5 至至 3分分鐘鐘 EP 5 105 D121 1.5 ISO 11138 1 105 D121 1.5 通常通常 數(shù)量數(shù)量 1 106 D121 1.5 分鐘分鐘10610510410310210110010-110-210-310-410-510-6無菌

17、保證水平無菌保證水平達(dá)到達(dá)到10-6滅菌時(shí)間滅菌時(shí)間可測試部分可測試部分計(jì)算部分計(jì)算部分活微生物以活微生物以恒定速度恒定速度/D下降數(shù)下降數(shù)繼續(xù)滅菌繼續(xù)滅菌以提高無以提高無菌保證水平菌保證水平Z Z值是指使某一種微生物的值是指使某一種微生物的D D值下降一個(gè)對數(shù)單位時(shí)，值下降一個(gè)對數(shù)單位時(shí)，滅菌溫度應(yīng)升高的度數(shù)滅菌溫度應(yīng)升高的度數(shù)。 Z Z值對于比較不同滅菌過程溫度的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間值對于比較不同滅菌過程溫度的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F F0 0值值計(jì)算是必須的計(jì)算是必須的 10121.1111.1131.110.1Log ofD ValueD值的值的Log數(shù)數(shù)Z Value = 10 oCZ 值值 = 10

18、 oCTemperature oC 溫度溫度 嗜熱芽胞桿菌在不同溶液中的嗜熱芽胞桿菌在不同溶液中的Z值值溶液溶液 Z值（值（）5葡萄糖水溶液葡萄糖水溶液 10.3注射用水注射用水 8.45葡萄糖乳酸液葡萄糖乳酸液 11.3PH7磷酸鹽緩沖液磷酸鹽緩沖液 7.6 平均 9.4 過度殺滅法。過度殺滅法。 假設(shè)：假設(shè)： N0106 D1211分鐘分鐘 Z10 將數(shù)據(jù)代入公式，得將數(shù)據(jù)代入公式，得L=1，再按計(jì)算，達(dá)到微生物，再按計(jì)算，達(dá)到微生物殘存概率為一百萬分之一所需的物理及生物殺滅力殘存概率為一百萬分之一所需的物理及生物殺滅力如下：如下： 物理殺滅力物理殺滅力FPHY為為12分鐘，分鐘， 生物殺

19、滅力生物殺滅力 FBIO D121（LogN0Log NF）12分鐘分鐘 殘存概率法殘存概率法 假設(shè)產(chǎn)品的生物負(fù)荷測試中：假設(shè)產(chǎn)品的生物負(fù)荷測試中： N0102 D1211分鐘分鐘 Z10 經(jīng)滅菌后，微生物殘存概率經(jīng)滅菌后，微生物殘存概率NF小于小于10-6 利用上面的數(shù)值，可以計(jì)算出微生物殘存概率小于利用上面的數(shù)值，可以計(jì)算出微生物殘存概率小于10-6所需的所需的FPHY和和FBIO如下：如下： F0FPHYFBIOD121（LogN0Log NF）8分分鐘鐘 裝載類型的界定裝載類型的界定 考慮到裝載的特性及特定裝載的方式。例如，多孔考慮到裝載的特性及特定裝載的方式。例如，多孔/固體物品固體

20、物品通常包括但不局限于以下物品：通常包括但不局限于以下物品： 過濾器（薄膜式過濾器、筒式過濾器、預(yù)過濾器等）過濾器（薄膜式過濾器、筒式過濾器、預(yù)過濾器等） 膠塞和其它聚合物密封件膠塞和其它聚合物密封件 管道和軟管管道和軟管 工作服、口罩工作服、口罩 清潔用具清潔用具 設(shè)備更換部件，如藥液灌裝設(shè)備更換部件，如藥液灌裝 液體裝載通常包括但不局限于以下物品：液體裝載通常包括但不局限于以下物品： 已灌裝入最終容器（如小瓶、軟包裝、玻瓶或安瓿）的產(chǎn)品（溶已灌裝入最終容器（如小瓶、軟包裝、玻瓶或安瓿）的產(chǎn)品（溶液、混懸劑或乳劑）液、混懸劑或乳劑） 已檢驗(yàn)或加工后剩下的可能含有致病菌的廢液。已檢驗(yàn)或加工后剩

21、下的可能含有致病菌的廢液。 滅菌滅菌-方法方法-設(shè)備設(shè)備-確認(rèn)確認(rèn)-練習(xí)練習(xí).doc 決策樹決策樹 濕熱滅菌工藝驗(yàn)證指南濕熱滅菌工藝驗(yàn)證指南-08-12-08.doc PDA_TR-1-Technical_Report_No.1.pdf 如何制定滅菌策略？如何制定滅菌策略？ 濕熱滅菌選擇與策略濕熱滅菌選擇與策略.ppt濕熱比干熱快濕熱比干熱快.與干熱滅菌相比，與干熱滅菌相比，濕熱滅菌殺滅微濕熱滅菌殺滅微生物的速度要快生物的速度要快五倍五倍熱力殺滅熱力殺滅.70時(shí)，大多時(shí)，大多數(shù)微生物會死亡數(shù)微生物會死亡10%1%0.1% 0.01%壓力壓力0.001%門密封門密封墊圈墊圈閥門閥門 歐洲的泄漏率

22、測試標(biāo)準(zhǔn)歐洲的泄漏率測試標(biāo)準(zhǔn)BD測試和泄漏測試測試和泄漏測試-HTM2010-11.doc保持保持10分鐘：分鐘： 13mB 真空低于真空低于 70mB(a)溫度穩(wěn)定溫度穩(wěn)定 注：注：1.3 mB 由由 1mm Hg (原始標(biāo)準(zhǔn)原始標(biāo)準(zhǔn))換算而得換算而得 生產(chǎn)前生產(chǎn)前 工程設(shè)計(jì)及試車工程設(shè)計(jì)及試車 開發(fā)滅菌程序開發(fā)滅菌程序/周期周期 驗(yàn)證驗(yàn)證 常規(guī)生產(chǎn)時(shí)常規(guī)生產(chǎn)時(shí) 排放點(diǎn)溫度排放點(diǎn)溫度 腔室壓力腔室壓力 記錄時(shí)間記錄時(shí)間根據(jù)裝載所有部分的熱力學(xué)及根據(jù)裝載所有部分的熱力學(xué)及生物學(xué)數(shù)據(jù)生物學(xué)數(shù)據(jù)不能直接知道在裝載內(nèi)部不能直接知道在裝載內(nèi)部正發(fā)生什么情況正發(fā)生什么情況 無菌保證水平優(yōu)于百萬分之一無菌

23、保證水平優(yōu)于百萬分之一 將每個(gè)接觸面加熱并使其及藥液升至將每個(gè)接觸面加熱并使其及藥液升至121，保持，保持20分鐘分鐘 產(chǎn)品不能損壞產(chǎn)品不能損壞.蒸汽引入蒸汽引入TP溫度 . 要考慮哪些問題要考慮哪些問題? 蒸汽能否穿透蒸汽能否穿透? 高密度包裝的裝載 滯留冷凝水滯留冷凝水? 這是否影響滅菌? 塑料塑料 / 軟包裝容器軟包裝容器 是否因滅菌損壞? 如何對滅菌周期監(jiān)控如何對滅菌周期監(jiān)控? 怎么知道蒸汽已穿透到所有部位？ 驗(yàn)證將能證明，蒸汽能夠穿透到所有裝驗(yàn)證將能證明，蒸汽能夠穿透到所有裝載載 因此，裝載必須和經(jīng)驗(yàn)證的方式相同因此，裝載必須和經(jīng)驗(yàn)證的方式相同會出什么問題呢會出什么問題呢? 引入蒸汽

24、后，它不只是充滿腔室以及裝引入蒸汽后，它不只是充滿腔室以及裝載之間，它必須將所有地方升溫，包括載之間，它必須將所有地方升溫，包括 產(chǎn)品產(chǎn)品 滅菌車滅菌車 腔室腔室 肯定會生成冷凝水肯定會生成冷凝水! 必須控制冷凝水必須控制冷凝水! 在開始的低溫度下，就會產(chǎn)生冷凝水了在開始的低溫度下，就會產(chǎn)生冷凝水了 如果讓冷凝水積聚，它就成為積聚裝載的絕熱體如果讓冷凝水積聚，它就成為積聚裝載的絕熱體. 在此情況下，是看不出來的在此情況下，是看不出來的. 這部分裝載將達(dá)不到你所預(yù)期的滅菌效果這部分裝載將達(dá)不到你所預(yù)期的滅菌效果. 因此因此 通過驗(yàn)證并要采用重現(xiàn)性好的裝載方式通過驗(yàn)證并要采用重現(xiàn)性好的裝載方式!

25、在驗(yàn)證中，我們已經(jīng)用溫度及生物學(xué)數(shù)據(jù)證明，在驗(yàn)證中，我們已經(jīng)用溫度及生物學(xué)數(shù)據(jù)證明，持續(xù)一致地加熱并滅菌所有裝載持續(xù)一致地加熱并滅菌所有裝載. 在生產(chǎn)過程中，我們沒有這些數(shù)據(jù)在生產(chǎn)過程中，我們沒有這些數(shù)據(jù). 因此，我們盡可能重復(fù)并保持設(shè)備及經(jīng)驗(yàn)證的因此，我們盡可能重復(fù)并保持設(shè)備及經(jīng)驗(yàn)證的狀態(tài)，這是至關(guān)重要的狀態(tài)，這是至關(guān)重要的. 還有什么能給我們增強(qiáng)信心還有什么能給我們增強(qiáng)信心? 腔室溫度腔室溫度 整個(gè)腔室的溫度給出了蒸汽分配均勻的信息，整個(gè)腔室的溫度給出了蒸汽分配均勻的信息，但不是蒸汽穿透到所有裝載的信息。但不是蒸汽穿透到所有裝載的信息。 裝載溫度裝載溫度 你產(chǎn)品的溫度探頭進(jìn)一步給出了蒸汽分

26、布的證你產(chǎn)品的溫度探頭進(jìn)一步給出了蒸汽分布的證據(jù)，且產(chǎn)品正緩慢地達(dá)到加熱點(diǎn)據(jù)，且產(chǎn)品正緩慢地達(dá)到加熱點(diǎn) 溫度監(jiān)測十分重要溫度監(jiān)測十分重要 它是蒸汽分布情況的有效證據(jù)它是蒸汽分布情況的有效證據(jù) 要有正確的控制溫度要有正確的控制溫度 要控制好蒸汽的進(jìn)汽閥門要控制好蒸汽的進(jìn)汽閥門 由于溫度監(jiān)測的至關(guān)重要性由于溫度監(jiān)測的至關(guān)重要性 有必要定期校準(zhǔn)有必要定期校準(zhǔn) 還要有第二個(gè)測試還要有第二個(gè)測試 (曲線記錄圖曲線記錄圖)可靠的裝置有利運(yùn)可靠的裝置有利運(yùn)行行(更長時(shí)間更長時(shí)間)可安裝在層之間可安裝在層之間插入的長度可調(diào)節(jié)，插入的長度可調(diào)節(jié)，以適用不同的瓶子以適用不同的瓶子測試區(qū)域在幾測試區(qū)域在幾何中心或升

27、溫何中心或升溫緩慢的位置緩慢的位置溫度探頭測試點(diǎn)應(yīng)在溫度探頭測試點(diǎn)應(yīng)在升溫慢的位置升溫慢的位置通過比較大的瓶子通過比較大的瓶子進(jìn)行試驗(yàn)確定升溫進(jìn)行試驗(yàn)確定升溫緩慢點(diǎn)的位置緩慢點(diǎn)的位置類似的瓶子取其幾何類似的瓶子取其幾何中心中心插入長度不能根據(jù)視線插入長度不能根據(jù)視線來定來定 插入的探頭對裝載有影響插入的探頭對裝載有影響? 探頭是否確實(shí)在最冷點(diǎn)位置探頭是否確實(shí)在最冷點(diǎn)位置? 探頭本身是否也會影響結(jié)果探頭本身是否也會影響結(jié)果? 腔室溫度腔室溫度 (空載空載) 裝載產(chǎn)品的溫度裝載產(chǎn)品的溫度 尋找一致性尋找一致性 與經(jīng)驗(yàn)證的相同與經(jīng)驗(yàn)證的相同 設(shè)備性能具備重現(xiàn)性設(shè)備性能具備重現(xiàn)性產(chǎn)品溫度產(chǎn)品溫度時(shí)間時(shí)

28、間121oC這是滅菌周期的殺滅力這是滅菌周期的殺滅力/效果效果70oC 蒸汽的壓力蒸汽的壓力/能力能力 一次同時(shí)運(yùn)行數(shù)個(gè)滅菌柜所遵循的規(guī)則一次同時(shí)運(yùn)行數(shù)個(gè)滅菌柜所遵循的規(guī)則? 低蒸汽壓有報(bào)警嗎低蒸汽壓有報(bào)警嗎? 產(chǎn)品的起始溫度產(chǎn)品的起始溫度 直接取自冰箱嗎直接取自冰箱嗎? 冷卻的有效性冷卻的有效性 冷卻水的能力？冷卻水的能力？ 冷卻水的溫度冷卻水的溫度?121oC121oCFor 20 分鐘分鐘升溫快！滅菌率卻?。∩郎乜?！滅菌率卻小！產(chǎn)品溫度產(chǎn)品溫度時(shí)間時(shí)間121oC121oCFor 20 分鐘分鐘冷卻快！滅菌率也?。±鋮s快！滅菌率也??！產(chǎn)品溫度產(chǎn)品溫度時(shí)間時(shí)間 不能只依賴控制系統(tǒng)不能只依賴控

29、制系統(tǒng) 整個(gè)周期的殺滅力是十分重要的整個(gè)周期的殺滅力是十分重要的 加熱加熱 保溫保溫/穩(wěn)定性穩(wěn)定性 冷卻冷卻 異常異常的滅菌周期應(yīng)當(dāng)做標(biāo)記（作為案例）的滅菌周期應(yīng)當(dāng)做標(biāo)記（作為案例）并加以討論并加以討論 在常溫常壓下，灌封液體并有頂空的密封容在常溫常壓下，灌封液體并有頂空的密封容器器 在加熱時(shí)會怎樣在加熱時(shí)會怎樣? 內(nèi)壓升高內(nèi)壓升高在在20及及大氣壓下，大氣壓下，灌裝灌裝80%的瓶子的瓶子滅菌溫度滅菌溫度121oC在容器中的絕對在容器中的絕對壓力為壓力為4 Bar (a)121oC下的蒸汽壓下的蒸汽壓壓差為壓差為2 巴巴 我們有必要降低此壓差我們有必要降低此壓差 2 Bar 的壓差將會的壓差將

30、會:-損壞包裝損壞包裝損壞密封損壞密封 必須加熱到必須加熱到121oC，可靠地達(dá)到滅菌要求，可靠地達(dá)到滅菌要求 必須升高腔室的壓力，以降低壓差必須升高腔室的壓力，以降低壓差液體產(chǎn)品在滅菌溫度下保持液體產(chǎn)品在滅菌溫度下保持15分鐘分鐘 加熱及冷卻階段，對總的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間也有不加熱及冷卻階段，對總的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間也有不少貢獻(xiàn)少貢獻(xiàn) 改善滅菌周期的效率改善滅菌周期的效率 受產(chǎn)品限止受產(chǎn)品限止譯注：譯注： Overall Cycle Lethality，以，以Fo表述，即總標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間表述，即總標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 文獻(xiàn)中將文獻(xiàn)中將Fo稱作物理殺滅力。稱作物理殺滅力。 如果我們決定采用加熱方法滅菌，我們就要盡可

31、如果我們決定采用加熱方法滅菌，我們就要盡可能讓滅菌有效。能讓滅菌有效。 我們有必要理解整個(gè)滅菌周期的殺滅力，不能只我們有必要理解整個(gè)滅菌周期的殺滅力，不能只看保溫階段的效果看保溫階段的效果 需要應(yīng)用需要應(yīng)用Fo的概念來理解并確認(rèn)總的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)的概念來理解并確認(rèn)總的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間（殺滅力）間（殺滅力） Fo 等同于等同于121的滅菌時(shí)間的滅菌時(shí)間 因此，一個(gè)因此，一個(gè)Fo達(dá)到達(dá)到20分的滅菌周期，就是在分的滅菌周期，就是在121滅菌滅菌20分鐘的程序。分鐘的程序。20 Fo = 121 下下20分鐘分鐘Fo = 10(Ta Tr /z)式中：式中：Ta = 實(shí)際溫度實(shí)際溫度 Tr = 參照溫度參照

32、溫度 (121oC)z = 微生物的溫度系統(tǒng)微生物的溫度系統(tǒng) (z = 10oC) 可將每一個(gè)溫度樣計(jì)算可將每一個(gè)溫度樣計(jì)算Fo，然后累計(jì)得到整個(gè)，然后累計(jì)得到整個(gè)程序的程序的Fo，即，即: 滅菌程序的累計(jì)滅菌程序的累計(jì)Fo值值 每個(gè)熱電偶或溫度探頭，均可計(jì)算，得到整個(gè)每個(gè)熱電偶或溫度探頭，均可計(jì)算，得到整個(gè)程序累計(jì)的程序累計(jì)的Fo值值Fo設(shè)定設(shè)定25，在滅菌程序結(jié)束，在滅菌程序結(jié)束時(shí)，每個(gè)位置時(shí)，每個(gè)位置Fo至少達(dá)到至少達(dá)到4025 Fo40 Fo黑線及上圖二個(gè)程序是等價(jià)的黑線及上圖二個(gè)程序是等價(jià)的40Fo這個(gè)程序每個(gè)點(diǎn)這個(gè)程序每個(gè)點(diǎn)Fo至少為至少為20 Fo，但在，但在121卻卻只保持了一分鐘只保持了一分鐘冷卻最慢冷卻最慢冷卻最快冷卻最快升溫最慢升溫最慢升溫升溫最慢最慢 用于熱穩(wěn)定性差的產(chǎn)品用于熱穩(wěn)定性差的產(chǎn)品 改善程序的功能改善程序的功能/滅菌的結(jié)果滅菌的結(jié)果 不適用于多孔的裝載不適用于多孔的裝載! 原則要求原則要求 對于每次加熱滅菌過程，應(yīng)使用適當(dāng)精密度和準(zhǔn)確對于每次加熱滅菌過程，應(yīng)使用適當(dāng)精密度和準(zhǔn)確度的設(shè)備對關(guān)鍵運(yùn)行參數(shù)進(jìn)行記錄，例如使用規(guī)格度的設(shè)備對關(guān)鍵運(yùn)行參數(shù)進(jìn)行記錄，例如使用規(guī)格適當(dāng)?shù)挠涗泝x記錄滅菌