生物制劑-母小真

1、廣安門醫(yī)院母小真 p一大類藥物一大類藥物, , 發(fā)展迅猛，不斷研發(fā)發(fā)展迅猛，不斷研發(fā)p上市時(shí)間短，上市時(shí)間短，19981998依那西普依那西普p價(jià)格昂貴，收益高價(jià)格昂貴，收益高 全面認(rèn)識(shí)生物制劑全面認(rèn)識(shí)生物制劑1 1 p副作用很多，可以很嚴(yán)重，甚至致命的副作用很多，可以很嚴(yán)重，甚至致命的p療效、副作用并未明確，試驗(yàn)結(jié)果不斷更新、療效、副作用并未明確，試驗(yàn)結(jié)果不斷更新、變化變化 pTNFTNF拮抗劑是目前種類最多、上市最早、療效肯拮抗劑是目前種類最多、上市最早、療效肯定的一類定的一類 全面認(rèn)識(shí)生物制劑全面認(rèn)識(shí)生物制劑2 2 靶向治療靶向治療(targeted therapy)(targeted

2、therapy)- - 針對(duì)自身免疫病發(fā)病的一定環(huán)節(jié)針對(duì)自身免疫病發(fā)病的一定環(huán)節(jié)- - 主要藥物是生物試劑主要藥物是生物試劑( (蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)) ) 單克隆抗體單克隆抗體* 可溶性生物因子受體可溶性生物因子受體* 生物因子本身生物因子本身p抑制單個(gè)細(xì)胞因子抑制單個(gè)細(xì)胞因子活性活性p抑制細(xì)胞間信號(hào)傳抑制細(xì)胞間信號(hào)傳遞遞p抑制抑制B B細(xì)胞功能細(xì)胞功能p抑制抑制T T細(xì)胞功能細(xì)胞功能 生物制劑的作用機(jī)制生物制劑的作用機(jī)制 已上市或?qū)⑸鲜械纳镏苿┮焉鲜谢驅(qū)⑸鲜械纳镏苿?拮抗細(xì)胞因子活性拮抗細(xì)胞因子活性TNF-拮抗劑拮抗劑IL-1拮抗劑拮抗劑IL-6拮抗劑拮抗劑其他其他l針對(duì)針對(duì)B細(xì)胞細(xì)胞抗抗CD

3、20單抗單抗Blys單抗單抗其他其他 l針對(duì)針對(duì)T細(xì)胞細(xì)胞CTLA-4融合蛋白融合蛋白其他其他 其他，如酶抑制劑等其他，如酶抑制劑等生物制劑的命名：種類、來源生物制劑的命名：種類、來源 -cept 重組人細(xì)胞因子受體融合蛋白：重組人細(xì)胞因子受體融合蛋白：etanercept, abacept西普西普 -mab 單克隆抗體：?jiǎn)慰寺】贵w： -limo- 鼠源鼠源-(li)xi- 人鼠嵌合人鼠嵌合: infliximab-lizu- 高度人源化高度人源化:Tocilizumab-limu-全人源化全人源化:Adalimumab抑制細(xì)胞因子的活性治療抑制細(xì)胞因子的活性治療RARATNF-TNF-拮抗劑

4、拮抗劑1 1 拮抗拮抗TNF- 的受體的受體融合蛋白融合蛋白型受體：型受體：培那西普培那西普(pegsunercept)型受體：型受體：依那西普依那西普(etanercept) 抗抗TNF- 的單克隆抗體的單克隆抗體人鼠嵌合型：英夫利昔單抗（人鼠嵌合型：英夫利昔單抗（infliximab）全人源化：阿達(dá)木單抗（全人源化：阿達(dá)木單抗（adalimumab），戈利），戈利木單抗木單抗 GolimumabFab片斷聚乙二醇化：片斷聚乙二醇化： Certolizumab pegolTNF-TNF-拮抗劑拮抗劑2 21.依那西普依那西普(etanercept)重組人重組人型可溶性型可溶性TNF-受受體抗

5、體融合蛋白體抗體融合蛋白商品名恩利恩利Enbrel益賽普益賽普上市時(shí)間19982006生產(chǎn)公司美國Immunex(現(xiàn)Amgen/Wyeth) 輝瑞銷售中信國健 規(guī)格與用法 25mg/瓶；25mg BiW或50mg QW H12.5mg/瓶和25mg/瓶；25mg BiW H 益賽普競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合腫瘤壞死因子（益賽普競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合腫瘤壞死因子（TNF），阻斷免疫細(xì)胞的信號(hào)），阻斷免疫細(xì)胞的信號(hào)傳遞，從而抑制腫瘤壞死因子活性，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程。傳遞，從而抑制腫瘤壞死因子活性，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程。益賽普作用機(jī)理益賽普作用機(jī)理EtanerceptEtanercept適應(yīng)癥適應(yīng)癥 1998類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 （20

6、05 中國） 1999幼年型類風(fēng)關(guān) 2002銀屑病關(guān)節(jié)炎 2003強(qiáng)直性脊柱炎 2004 銀屑病 益賽普治療適應(yīng)癥益賽普治療適應(yīng)癥中重度中重度RA，18歲以上中重度銀屑病歲以上中重度銀屑病 符合符合1987年年ACR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn) 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期（DAS 28評(píng)分評(píng)分5.1） 兩種兩種DMARDs規(guī)范治療無效規(guī)范治療無效 a.其中之一是其中之一是MTX b.至少治療至少治療6個(gè)月個(gè)月 為一可溶性為一可溶性TNFTNF 受體，可中和受體，可中和TNFTNF 的體內(nèi)活性的體內(nèi)活性單獨(dú)使用與單獨(dú)使用與MTXMTX療效相當(dāng)，副作用小療效相當(dāng)，副作用小于

7、于MTXMTX費(fèi)用為費(fèi)用為$12,000/$12,000/年年目前療效最為肯定的生物制劑目前療效最為肯定的生物制劑etanercept (Enbrel)etanercept (Enbrel) TNF-TNF-拮抗劑拮抗劑3 32.培那西普培那西普(pegsunercept)： Pegsunercept是一種與聚乙二醇（PEG）結(jié)合的重組p55單體可溶性TNF型受體，第二代TNF-抑制劑。相比第一代藥物，療效顯著而毒性很低。由mgen公司開發(fā) ，二期臨床已完成。 800 g/kg BiW H。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 TNF-TNF-拮抗劑拮抗劑4 4 抗抗TNF- TNF- 單抗單抗商品名阿達(dá)木單抗阿達(dá)

8、木單抗adalimumab修美樂修美樂Humria上市時(shí)間2002生產(chǎn)公司強(qiáng)生，楊森銷售 規(guī)格與用法 100mg/瓶；0、2、6周靜點(diǎn)，以后8周通用名英夫利昔英夫利昔單抗單抗infliximab 類克類克Remicade 1999人-鼠嵌合單抗 分子特點(diǎn)全人源化單抗 雅培 40mg/0.8ml/pen,20mg/0.4ml；40mg隔周 H Certolizumab pegol Cimzia2008聚乙二醇人源化抗TNF-單抗 UCB200mg;400mg0、2、4周，200mg隔周 H戈利木戈利木Golimumab Simponi Centocor 50mg/0.5ml,50mg每月1次 H

9、2009全人源化單抗 TNFa受體和單抗的作用機(jī)制Adalimumab TNF-TNF-拮抗劑拮抗劑5 53. 類克類克(remicade)：100mg/瓶，粉劑 適應(yīng)癥適應(yīng)癥：Crohns disease , RA, AS，PSA 用法用法：RA 3mg/Kg, 0、2、6周靜點(diǎn)，以后每8周1次，合用甲氨喋呤； AS推薦使用方法是0、2、6周各使用5mg/kg,以后每6周1次； 而克羅恩病、PSA為0、2、6周各使用5mg/kg,以后每8周1次 etanercept無效可換用無效可換用 3/43/4為人源性，為人源性， 1/41/4為鼠為鼠源性，抗原結(jié)合區(qū)源性，抗原結(jié)合區(qū) 可結(jié)合可溶性及細(xì)胞

10、膜可結(jié)合可溶性及細(xì)胞膜上的上的TNFTNF ，阻斷炎癥反，阻斷炎癥反應(yīng)應(yīng) 單獨(dú)使用或與單獨(dú)使用或與MTXMTX聯(lián)用聯(lián)用infliximab (Remicade)infliximab (Remicade)TNF-TNF-拮抗劑拮抗劑6 64. 修美樂修美樂(Humria)：humria pen, 40mg/0.8ml；注射液還有20mg/0.4ml。 適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：RA、AS、 PSA、銀屑病、銀屑病、JIA、克羅恩、克羅恩病病 用法：用法：40mg隔周 H，單用或與DMARDs聯(lián)用 優(yōu)勢(shì)優(yōu)勢(shì)：首個(gè)全人源化抗體，減少中和抗體產(chǎn)生；首個(gè)全人源化抗體，減少中和抗體產(chǎn)生； 使用方便，病人可自己注射使

11、用方便，病人可自己注射 etanercept無效可換用無效可換用 TNF-TNF-拮抗劑拮抗劑7 75. Certolizumab pegol (Cimzia)： 200mg/支 適應(yīng)癥適應(yīng)癥：Crohns disease，RA 用法：用法：400mg（200mg兩次注射）0、2、4周，有效果則隔周 200mg H，維持量每4周400mg 嚴(yán)重不良反應(yīng)：惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、心衰嚴(yán)重不良反應(yīng)：惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、心衰 其他其他：上呼吸道感染、泌尿系感染、腹痛腹瀉、上呼吸道感染、泌尿系感染、腹痛腹瀉、消化不良、注射反應(yīng)消化不良、注射反應(yīng) 聚乙二醇化單抗，可以減低毒性聚乙二醇化單抗，可以減低毒性TN

12、F-TNF-拮抗劑拮抗劑8 86. Golimumab ： 50mg/0.5ml支 適應(yīng)癥適應(yīng)癥：RA，PSA，AS 用法：用法： 50mg每月1次 H，單用或與MTX聯(lián)用 H 不良反應(yīng)：呼吸道感染，肝功損傷，注射部位紅不良反應(yīng)：呼吸道感染，肝功損傷，注射部位紅腫，嚴(yán)重感染（肺結(jié)核、敗血癥腫，嚴(yán)重感染（肺結(jié)核、敗血癥)，血細(xì)胞減低，血細(xì)胞減低 誘發(fā)腫瘤、乙肝病毒激活，誘發(fā)或加重充血性心誘發(fā)腫瘤、乙肝病毒激活，誘發(fā)或加重充血性心衰、銀屑病衰、銀屑病TNF-TNF-拮抗劑拮抗劑9 9 安全性安全性l可能引發(fā)狼瘡樣綜合征，不能用于可能引發(fā)狼瘡樣綜合征，不能用于SLE治療治療lWG不推薦使用不推薦使用

13、l嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件 嚴(yán)重感染，致命嚴(yán)重感染，致命 結(jié)核病和惡性腫瘤結(jié)核病和惡性腫瘤l 不同部位注射不同部位注射益賽普安全性益賽普（益賽普（n=117） MTX（n=119）P值值N%N%注射部位反應(yīng)注射部位反應(yīng)1916.2400.000.0000 *皮疹皮疹1210.2654.200.0824上呼吸道感染上呼吸道感染1210.26119.240.829非上呼吸道感非上呼吸道感染染97.6965.040.4365血象異常血象異常65.1354.200.7680肝功異常肝功異常54.271815.130.0073 *消化道癥狀消化道癥狀43.4254.201.0000失眠失眠32.5600

14、.000.1203* P0.05 來源：胡大偉，鮑春德，陳順樂等來源：胡大偉，鮑春德，陳順樂等. . 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,11:664-668 ,2005,11:664-668 益賽普藥代動(dòng)力學(xué) Tmax：靜注0.8小時(shí)，皮下注射37-65小時(shí)或48-96小時(shí) Cmax：類風(fēng)關(guān)患者靜脈輸30分鐘，劑量為16mg/M2，血清峰濃度分別為5ug/ml和13ug/ml，72小時(shí)后分別為1.6ug/ml和4ug/ml皮下注射25mg，峰濃為1.46（0.74-2.18）ug/ml F值：皮下58% Vd：12（6-18）L 代謝：網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 總清除率：160ml/小時(shí) T 1

15、/2：102小時(shí)（72-132）小時(shí)，也有報(bào)導(dǎo)90-300小時(shí)恩利安全性恩利安全性l注射部位反應(yīng)：出血、淤血、紅斑、瘙癢、注射部位反應(yīng)：出血、淤血、紅斑、瘙癢、疼痛、腫脹疼痛、腫脹l感染：上呼吸道感染、支氣管炎、膀胱炎、感染：上呼吸道感染、支氣管炎、膀胱炎、皮膚感染皮膚感染l皮膚瘙癢皮膚瘙癢l發(fā)熱發(fā)熱類克安全性類克安全性 嚴(yán)重感染：肺結(jié)核、真菌或細(xì)菌感染；嚴(yán)重感染：肺結(jié)核、真菌或細(xì)菌感染； 心臟衰竭心臟衰竭 常見副作用常見副作用:呼吸道感染呼吸道感染(如支氣管炎，竇道如支氣管炎，竇道感染、感冒、喉嚨發(fā)炎感染、感冒、喉嚨發(fā)炎)、咳嗽、惡心、胃痛、咳嗽、惡心、胃痛、背部疼痛、腹瀉、頭痛、頭暈、疲倦

16、、痕癢背部疼痛、腹瀉、頭痛、頭暈、疲倦、痕癢和尿道感染。和尿道感染。 其它副作用其它副作用:過敏反應(yīng)包括蕁麻疹過敏反應(yīng)包括蕁麻疹(皮膚紅腫、皮膚紅腫、痕癢痕癢)、呼吸困難、胸部疼痛、血壓偏高或偏、呼吸困難、胸部疼痛、血壓偏高或偏低。以及狼瘡相似的征狀。低。以及狼瘡相似的征狀。修美樂安全性修美樂安全性最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為重度感染、神經(jīng)功能影響最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為重度感染、神經(jīng)功能影響以及淋巴系統(tǒng)的某些惡性腫瘤。以及淋巴系統(tǒng)的某些惡性腫瘤。最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，大多數(shù)注最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，大多數(shù)注射部位反應(yīng)輕微，無需停藥。射部位反應(yīng)輕微，無需停藥。 IL-1 IL-1阻滯劑阻滯劑

17、 - -通用名通用名AnakinraAnakinra，商品名，商品名KineretKineret - - 重組人重組人IL-1IL-1受體拮抗劑受體拮抗劑(IL-1Ra):(IL-1Ra):與與可溶性可溶性和細(xì)胞表面的和細(xì)胞表面的IL-1受體結(jié)合受體結(jié)合 - - 100mg/支，支，Biovitrum生產(chǎn)，生產(chǎn)，2008年上市。年上市。 - - 100mg/d，皮下注射，單獨(dú)或與，皮下注射，單獨(dú)或與MTX聯(lián)合聯(lián)合應(yīng)用治療活動(dòng)性應(yīng)用治療活動(dòng)性RA ；腎功能不全或終末期腎腎功能不全或終末期腎病，用法改為隔日一次病，用法改為隔日一次 - - 不良反應(yīng)是注射位點(diǎn)的紅斑、水腫，增加不良反應(yīng)是注射位點(diǎn)的紅

18、斑、水腫，增加機(jī)會(huì)感染的危險(xiǎn)機(jī)會(huì)感染的危險(xiǎn) IL-6阻滯劑阻滯劑通用名通用名Tocilizumab，日本商品名，日本商品名RoActemra、 羅氏羅氏Actemra 完全人源化的抗完全人源化的抗IL-6受體的單克隆抗體，與可溶受體的單克隆抗體，與可溶性和膜結(jié)合型的性和膜結(jié)合型的IL-6R 結(jié)合結(jié)合 80mg/4ml、200mg/10ml ，20052005年日本最早上年日本最早上市市 適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：RA，Castleman病，多發(fā)性骨髓瘤，病，多發(fā)性骨髓瘤，JIA等等 48 mg/kg，每，每4周靜注周靜注1次，連續(xù)次，連續(xù)3個(gè)月個(gè)月 副作用：副作用：血小板和中性粒細(xì)胞減少血小板和中性粒細(xì)

19、胞減少pB B細(xì)胞發(fā)育成漿細(xì)胞，生成抗體細(xì)胞發(fā)育成漿細(xì)胞，生成抗體pB B細(xì)胞作為抗原遞呈細(xì)胞細(xì)胞作為抗原遞呈細(xì)胞, ,激活激活T T細(xì)胞細(xì)胞pB B細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子pT T細(xì)胞在細(xì)胞在RARA滑膜中的募集和活化需要滑膜中的募集和活化需要B B細(xì)胞的參與細(xì)胞的參與B B細(xì)胞在免疫病中的作用細(xì)胞在免疫病中的作用靶向靶向B B細(xì)胞治療細(xì)胞治療 B細(xì)胞拮抗劑 抗抗CD20單抗單抗 ：利妥昔單抗：利妥昔單抗Rituximab，商品名美，商品名美羅華羅華MabThern，羅氏，羅氏 抗抗BlyS抗體抗體 :Blys(B淋巴細(xì)胞促進(jìn)因子淋巴細(xì)胞促進(jìn)因子) 貝利單抗貝利單抗Bel

20、imumab 抗抗CD22抗體抗體:依帕珠單抗依帕珠單抗Epratuzumab B細(xì)胞耐受原細(xì)胞耐受原 ：阿貝莫司：阿貝莫司abetimus(LJP-394)利妥昔單抗利妥昔單抗: :鼠鼠/ /人嵌合的單克隆技術(shù)人嵌合的單克隆技術(shù)人K恒定區(qū)鼠可變區(qū)：與B細(xì)胞CD20特異性結(jié)合人IgG1的Fc段與人免疫效應(yīng)機(jī)制起協(xié)同作用Rituxam美羅華的應(yīng)用美羅華的應(yīng)用 復(fù)發(fā)性和難治性的復(fù)發(fā)性和難治性的CD20+B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤 抗抗TNF-治療無效的治療無效的 RA 器官移植器官移植系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 用藥方法：（用藥方法：（1）既往用過）既往用過TNF抑制劑者，予利妥昔單

21、抗抑制劑者，予利妥昔單抗1000 mg, 第第1天和第天和第15天各天各1次，靜脈輸注；（次，靜脈輸注；（2）用前予）用前予100mg甲基龍，并用抗組胺藥；（甲基龍，并用抗組胺藥；（3）聯(lián)用甲氨蝶呤）聯(lián)用甲氨蝶呤10-25mg/w；（；（4）不推薦與環(huán)磷酰胺聯(lián)用；（）不推薦與環(huán)磷酰胺聯(lián)用；（5）尚無與其它）尚無與其它病情改善藥物包括病情改善藥物包括TNF抑制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥報(bào)告。抑制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥報(bào)告。 100mg/10ml/瓶，瓶， 500mg/50ml/瓶，粉劑瓶，粉劑 不良反應(yīng)：感染，血小板減少、發(fā)熱、皮疹、輕度低血壓和不良反應(yīng)：感染，血小板減少、發(fā)熱、皮疹、輕度低血壓和無癥狀的室性早

22、搏，個(gè)案報(bào)道心臟功能減退無癥狀的室性早搏，個(gè)案報(bào)道心臟功能減退失敗失敗其他B細(xì)胞拮抗劑 抗抗BlyS抗體抗體 :Blys(B淋巴細(xì)胞促進(jìn)因子淋巴細(xì)胞促進(jìn)因子) 貝利單抗貝利單抗Belimumab:有望成為有望成為50年來第一個(gè)治年來第一個(gè)治療療SLE的新藥。的新藥。FDA同意快速申請(qǐng)，原定同意快速申請(qǐng)，原定2010.12表決，現(xiàn)決定延期至表決，現(xiàn)決定延期至2011.3 抗抗CD22抗體抗體:依帕珠單抗依帕珠單抗Epratuzumab,拮抗拮抗CD22活性活性(CD22存在成熟和異常存在成熟和異常B細(xì)胞細(xì)胞)，現(xiàn)尚在臨床試，現(xiàn)尚在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)中 B細(xì)胞耐受原細(xì)胞耐受原 ：阿貝莫司：阿貝莫司abe

23、timus(LJP-394)，曾，曾行臨床試驗(yàn)，后因研發(fā)公司財(cái)務(wù)問題而放棄。行臨床試驗(yàn)，后因研發(fā)公司財(cái)務(wù)問題而放棄。T T細(xì)胞拮抗劑細(xì)胞拮抗劑 CTLA-4融合蛋白，融合蛋白，阿巴西普阿巴西普Abatacept 抗抗ICAM-1單克隆抗體單克隆抗體 抗抗CD154(CD40L)單抗單抗Seite #42AbataceptAbatacept 阿巴西普阿巴西普(ABA) ，商品名Orencia 百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)，05年上市 細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原淋巴細(xì)胞抗原4與免疫球蛋白與免疫球蛋白IgG1的融合的融合蛋白蛋白(CTLA4 IG) 用于治療難治性用于治療難治性RA(TNF阻斷劑應(yīng)答不足

24、阻斷劑應(yīng)答不足) ，單獨(dú)或，單獨(dú)或與與DMARDs類藥物聯(lián)用類藥物聯(lián)用 凍干粉制劑凍干粉制劑.每瓶含本品每瓶含本品254mg 每周每周1次靜脈輸注，最大劑量是次靜脈輸注，最大劑量是10mg/kg。 不被推薦與其他生物制劑聯(lián)用不被推薦與其他生物制劑聯(lián)用 抗ICAM-1單抗 細(xì)胞間粘附分子細(xì)胞間粘附分子-1和其配體結(jié)合后，可介導(dǎo)和其配體結(jié)合后，可介導(dǎo)T細(xì)胞細(xì)胞進(jìn)入關(guān)節(jié)腔進(jìn)入關(guān)節(jié)腔 鼠鼠IgG2a型抗型抗ICAM-1的單克隆抗體獲得療效的單克隆抗體獲得療效 超敏反應(yīng)發(fā)生率較高超敏反應(yīng)發(fā)生率較高 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺如臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺如抗抗CD40LCD40L單抗單抗 04年臨床試驗(yàn)，兩種藥物一種因?yàn)槌霈F(xiàn)血小

25、年臨床試驗(yàn)，兩種藥物一種因?yàn)槌霈F(xiàn)血小板減少性紫癜而停用，一種因?yàn)榀熜Р幻黠@板減少性紫癜而停用，一種因?yàn)榀熜Р幻黠@而停止研發(fā)而停止研發(fā) 其他其他依法利珠單抗(efalizumab)，重組人源化抗CD11a單抗：08年上市，09年因進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病而下市RARA停用生物制劑停用生物制劑 ESR10，CRP正常正常 無關(guān)節(jié)腫無關(guān)節(jié)腫 無關(guān)節(jié)痛無關(guān)節(jié)痛 無關(guān)節(jié)壓痛無關(guān)節(jié)壓痛 持續(xù)持續(xù)36個(gè)月以上個(gè)月以上p需要連續(xù)用藥需要連續(xù)用藥p部分患者產(chǎn)生部分患者產(chǎn)生“獲得性無效獲得性無效”、中和抗體、中和抗體pTNFTNF 抑制劑抑制劑MTXMTX成為治療成為治療RARA的金標(biāo)準(zhǔn)的金標(biāo)準(zhǔn)p在在ASAS、PsA

26、PsA、CDCD等肯定有效等肯定有效p副作用：感染、腫瘤副作用：感染、腫瘤治療治療RARA生物制劑的現(xiàn)狀生物制劑的現(xiàn)狀 正在用正在用DMARDsDMARDs治療的患者建議治療的患者建議p觀察觀察3-63-6個(gè)月，如療效肯定則繼續(xù)使用個(gè)月，如療效肯定則繼續(xù)使用p如療效不好，則加用如療效不好，則加用TNFTNF 抑制劑抑制劑p療效的判斷療效的判斷: : 包括癥狀、體征和影像學(xué)改變包括癥狀、體征和影像學(xué)改變p存在炎癥和骨破壞的分離現(xiàn)象存在炎癥和骨破壞的分離現(xiàn)象導(dǎo)致生物制劑治療的更換導(dǎo)致生物制劑治療的更換 原發(fā)性治療無效原發(fā)性治療無效 繼發(fā)性治療無效繼發(fā)性治療無效 因不良事件治療失敗因不良事件治療失敗

27、 其它：患者的依從性、醫(yī)師的意愿等其它：患者的依從性、醫(yī)師的意愿等治療不理想（無效）時(shí)更換治療不理想（無效）時(shí)更換p治療不理想的標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一：目前由醫(yī)治療不理想的標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一：目前由醫(yī)師判斷師判斷p觀察的療程未統(tǒng)一：觀察的療程未統(tǒng)一： 3 3個(gè)月（個(gè)月（ETAETA）？頭三次注射（）？頭三次注射（IFXIFX）？）？副作用時(shí)更換副作用時(shí)更換p嚴(yán)重程度？嚴(yán)重程度？更換的種類：更換的種類：pTNFaTNFa間：間：mabmab較較ceptcept似乎效果較好似乎效果較好p 第二次更換：不同種類之間第二次更換：不同種類之間Abatacept治療治療TNF拮抗劑無效的患者拮抗劑無效的患者不同無效原因的更換：不同無效原因的更換： 原發(fā)無效者和因副作用更換原發(fā)無效者和因副作用更換 較繼發(fā)無效者好較繼