第九章_雜環(huán)類藥物的分析

1、雜環(huán)類藥物的分析雜環(huán)化合物：指環(huán)狀有機(jī)化合物的碳環(huán)中夾雜有非碳素雜環(huán)化合物：指環(huán)狀有機(jī)化合物的碳環(huán)中夾雜有非碳素原子（如原子（如O、S、N等）的化合物，主要包括以下兩類等）的化合物，主要包括以下兩類1、天然有活性的，例如生物堿、抗生素和維生素類、天然有活性的，例如生物堿、抗生素和維生素類2、化學(xué)合成的，含、化學(xué)合成的，含O（呋喃），含（呋喃），含N（吡啶、嘧啶），（吡啶、嘧啶），含含S（吩噻嗪）（吩噻嗪）本章主要介紹含氮和含硫的雜環(huán)類藥物本章主要介紹含氮和含硫的雜環(huán)類藥物共性共性: (1)雜環(huán)類藥物是合成藥物中所占比例最多的一大雜環(huán)類藥物是合成藥物中所占比例最多的一大類藥物。類藥物。(2)多為

2、五元環(huán)或六元環(huán)，單環(huán)或并合環(huán)。多為五元環(huán)或六元環(huán)，單環(huán)或并合環(huán)。(?)(3)雜環(huán)結(jié)構(gòu)一般穩(wěn)定雜環(huán)結(jié)構(gòu)一般穩(wěn)定，不易開環(huán)，其性質(zhì)受雜原子，不易開環(huán)，其性質(zhì)受雜原子種類、數(shù)目、位置影響。種類、數(shù)目、位置影響。(4)雜環(huán)上取代基性質(zhì)較活潑，常用于分析。雜環(huán)上取代基性質(zhì)較活潑，常用于分析。(?)(5)含氮雜環(huán)，其堿性的強(qiáng)弱往往用于分析。含氮雜環(huán)，其堿性的強(qiáng)弱往往用于分析。本章內(nèi)容第一節(jié) 吡啶類藥物分析第二節(jié) 酚噻嗪類藥物分析第三節(jié) 苯并二氮雜卓類藥物的分析第四節(jié) 喹諾酮類藥物的分析第五節(jié) 咪唑類藥物的分析第一節(jié) 吡啶類藥物分析一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和典型藥物吡啶 吡啶吡啶（pyridine）第一節(jié)第一節(jié) 吡啶類

3、藥物吡啶類藥物 結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)含有含有N原子的六元單環(huán)，例如：異煙肼、尼克剎米和硝苯地平原子的六元單環(huán)，例如：異煙肼、尼克剎米和硝苯地平NNNHNHNH2ONCH3CH3OH3COOCH3CH3COOCH3NO2異煙肼(isoniazid)尼克剎米(nikesethamide)硝苯地平(nifedipine)NONHNH2異煙肼異煙肼Isoniazid異煙肼與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合，異煙肼與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合，適用于各型結(jié)核病的適用于各型結(jié)核病的治療治療異煙肼單用適用于各型結(jié)核病異煙肼單用適用于各型結(jié)核病的的預(yù)防預(yù)防開環(huán)反應(yīng)開環(huán)反應(yīng)酰肼基結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)酰肼基結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的還原性，可與不同的

4、還原性，可與不同的氧化劑反應(yīng)的氧化劑反應(yīng)可以和含有羰可以和含有羰基的化合物發(fā)基的化合物發(fā)生縮合反應(yīng)生縮合反應(yīng)水解反應(yīng)尼克剎米尼克剎米Nikethamide用于用于中樞性呼吸中樞性呼吸抑制及抑制及循環(huán)衰竭，對(duì)苯巴比妥循環(huán)衰竭，對(duì)苯巴比妥類藥的解救效力較好。類藥的解救效力較好?？捎糜诎⑵愃幬锶鐔峥捎糜诎⑵愃幬锶鐔岱戎卸荆瑖?yán)重傳染病所啡中毒，嚴(yán)重傳染病所致的呼吸衰竭的解救致的呼吸衰竭的解救酰胺基堿性可水解，生酰胺基堿性可水解，生成成NH(C2H5)2,用于鑒別用于鑒別和凱氏定氮和凱氏定氮硝苯地平硝苯地平Nifedipine1心絞痛：變異型心心絞痛：變異型心絞痛；不穩(wěn)定型心絞痛；絞痛；不穩(wěn)定型心絞

5、痛；慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛2高血壓（單獨(dú)或與高血壓（單獨(dú)或與其它降壓藥合用）。其它降壓藥合用）。二氫吡啶環(huán)：見光易分解二氫吡啶環(huán)：見光易分解苯硝基：具有還原性苯硝基：具有還原性NCOOH煙酸煙酸有較強(qiáng)的擴(kuò)張周圍血管作有較強(qiáng)的擴(kuò)張周圍血管作用，臨床用于治用，臨床用于治 療頭痛、偏療頭痛、偏頭痛、耳鳴、內(nèi)耳眩暈癥等頭痛、耳鳴、內(nèi)耳眩暈癥等碘解磷定 治療有機(jī)磷毒物中毒NCONHNCHOHOCH3異煙腙（異煙腙（ftivazide）(補(bǔ)充內(nèi)容補(bǔ)充內(nèi)容)為二線抗結(jié)核藥，當(dāng)用異煙肼為二線抗結(jié)核藥，當(dāng)用異煙肼產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)可改該品。產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)可改該品。二、主要化學(xué)性質(zhì)（1）吡啶環(huán)上吡啶環(huán)上N原

6、子原子：弱堿性弱堿性 pKb8.8， 可用非水滴定法測(cè)定含量或與重金屬鹽的沉淀可用非水滴定法測(cè)定含量或與重金屬鹽的沉淀反應(yīng)鑒別反應(yīng)鑒別（2）吡啶環(huán)可發(fā)生開環(huán)反應(yīng)吡啶環(huán)可發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，可用于吡啶類，可用于吡啶類藥物的鑒別藥物的鑒別 （3）共軛結(jié)構(gòu)共軛結(jié)構(gòu)：UV（紫外吸收）紫外吸收） 、IR（紅紅外外吸收吸收）紫外吸收光譜鑒別紫外吸收光譜鑒別 藥物藥物 溶劑溶劑 max (nm) max (nm)E 1異煙肼異煙肼 HCl (0.01mol/L) 265約約420水水 266378尼克剎米尼克剎米 HCl (0.01mol/L)263285NaOH 255260840/860硝苯地平硝苯地平無(wú)水乙

7、醇無(wú)水乙醇237333-/1403. 取代基：取代基：（1）異煙肼異煙肼 位上酰肼基位上酰肼基 a還原性還原性 鑒別或氧化還原滴定法含量測(cè)定鑒別或氧化還原滴定法含量測(cè)定b與某些羰基試劑發(fā)生縮合反應(yīng)與某些羰基試劑發(fā)生縮合反應(yīng) 鑒別或比色鑒別或比色法含量測(cè)定法含量測(cè)定c酰胺鍵易水解酰胺鍵易水解引入特殊雜質(zhì)引入特殊雜質(zhì)游離肼游離肼 （2）尼可剎米尼可剎米 位上酰胺基位上酰胺基易水解，易水解，遇堿水解后，釋放出具有堿性的二遇堿水解后，釋放出具有堿性的二乙胺，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色，故可以乙胺，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色，故可以此進(jìn)行鑒別。此進(jìn)行鑒別。4. UV和和IR 三、鑒別試驗(yàn)（一）異煙肼

8、的鑒別1.制備衍生物測(cè)定熔點(diǎn)（縮合反應(yīng)）l 縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)+ +異煙腙異煙腙（黃色結(jié)晶黃色結(jié)晶）香草醛香草醛酰肼基酰肼基與芳醛縮合成與芳醛縮合成腙腙，具有固定的具有固定的熔點(diǎn)熔點(diǎn)。熔點(diǎn)為熔點(diǎn)為228231l Chp（2005年版）：年版）：異煙肼異煙肼 取本品約取本品約0.1g，加水，加水5ml溶解溶解后，加后，加10香草醛的乙醇溶液香草醛的乙醇溶液1ml，搖勻，微熱，放冷，即析，搖勻，微熱，放冷，即析出黃色結(jié)晶；濾過(guò)，用稀乙醇重出黃色結(jié)晶；濾過(guò)，用稀乙醇重結(jié)晶，在結(jié)晶，在105 干燥后，依法干燥后，依法 測(cè)定（附錄測(cè)定（附錄 C），熔點(diǎn)為），熔點(diǎn)為228 231 ，熔融時(shí)同時(shí)分，熔融時(shí)同時(shí)

9、分解。解。三、鑒別試驗(yàn)2.酰肼基反應(yīng) 銀鏡反應(yīng)銀鏡反應(yīng)異煙肼異煙肼+氨制氨制AgNO3Ag+N2NONHNH2原理：原理：l Chp（2005年版）：年版）： 取本品約取本品約10mg，置試管中，置試管中，加水加水2ml溶解后，加氨制硝溶解后，加氨制硝酸銀試液酸銀試液1ml，即發(fā)生氣泡，即發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡。生成銀鏡。l 吡啶環(huán)的特性：（吡啶環(huán)的特性：（開環(huán)反應(yīng)開環(huán)反應(yīng)）(補(bǔ)充內(nèi)容）補(bǔ)充內(nèi)容） l 二硝基氯苯二硝基氯苯反應(yīng)（反應(yīng)（Vongerichten反應(yīng)）：在無(wú)水反應(yīng)）：在無(wú)水的條件下，吡啶及其衍生物與的條件下，吡啶及其衍生物與3,4-二硝基氯

10、苯混二硝基氯苯混合共熱或加熱至熔融，冷卻后，加合共熱或加熱至熔融，冷卻后，加醇制氫氧化鉀醇制氫氧化鉀溶液溶液將殘?jiān)芙?，溶液呈將殘?jiān)芙猓芤撼首霞t色紫紅色。 l 異煙肼異煙肼氧化成羧基；氧化成羧基；尼克剎米尼克剎米水解成羧基水解成羧基異煙肼的紅外光譜圖異煙肼的紅外光譜圖3.紅外光譜法鑒別紅外光譜法鑒別（二）尼可剎米的鑒別（二）尼可剎米的鑒別l 戊烯二醛反應(yīng)（戊烯二醛反應(yīng)（開環(huán)反應(yīng)開環(huán)反應(yīng)）l 方法：取本品方法：取本品1 滴，加水滴，加水50ml，搖勻，分取，搖勻，分取2ml ，加，加溴化氰溴化氰試液試液2ml 與與2.5苯胺苯胺溶液溶液3ml ，搖勻，溶液漸，搖勻，溶液漸顯顯黃色黃色。l 2

11、005版中國(guó)藥典采用此法鑒別尼可剎米及其注射液版中國(guó)藥典采用此法鑒別尼可剎米及其注射液l 若用此法鑒別若用此法鑒別異煙肼異煙肼時(shí)時(shí)，應(yīng)先用應(yīng)先用高錳酸鉀高錳酸鉀或或溴水氧化溴水氧化為為異煙酸異煙酸后再進(jìn)行上述反應(yīng)后再進(jìn)行上述反應(yīng)（二）尼可剎米的鑒別（二）尼可剎米的鑒別水解反應(yīng)水解反應(yīng) 尼可剎米 二乙胺 （臭氣） 能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)中國(guó)藥典中國(guó)藥典2005年版采用此法鑒別尼可剎米年版采用此法鑒別尼可剎米及其注射液及其注射液NaOH3、沉淀反應(yīng)沉淀反應(yīng)l 可與重金屬鹽類或苦味酸重金屬鹽類或苦味酸形成沉淀尼可剎米及其注射液尼可剎米及其注射液 ChP ChP（2005

12、2005）【鑒別】【鑒別】（3）取本品）取本品 2 滴，加水滴，加水 1 ml ，搖勻，搖勻，加加硫酸銅硫酸銅試液試液 2 滴與硫氰酸胺試液滴與硫氰酸胺試液 3 滴，即生成滴，即生成草綠色沉淀草綠色沉淀。異煙肼異煙肼與與硫酸銅硫酸銅-枸櫞酸枸櫞酸試液（堿性）作用，產(chǎn)生試液（堿性）作用，產(chǎn)生淡綠色異煙銅沉淡綠色異煙銅沉淀淀，加熱得到，加熱得到紅棕色氧化亞銅沉淀紅棕色氧化亞銅沉淀。鑒別試驗(yàn)小結(jié)鑒別試驗(yàn)小結(jié)1.吡啶環(huán)的反應(yīng)吡啶環(huán)的反應(yīng)開環(huán)反應(yīng)開環(huán)反應(yīng):戊烯二醛反應(yīng)，二硝基氯苯反應(yīng)戊烯二醛反應(yīng)，二硝基氯苯反應(yīng)沉淀反應(yīng)：氯化汞，硫酸銅沉淀反應(yīng)：氯化汞，硫酸銅2.異煙肼特性反應(yīng)異煙肼特性反應(yīng)還原性（氨制硝

13、酸銀）、芳醛縮合反應(yīng)還原性（氨制硝酸銀）、芳醛縮合反應(yīng)3.尼克剎米特性尼克剎米特性（與堿加熱水解產(chǎn)生二乙胺，顯堿性與堿加熱水解產(chǎn)生二乙胺，顯堿性）四、雜質(zhì)檢查四、雜質(zhì)檢查異煙肼不穩(wěn)定，游離肼即異煙肼不穩(wěn)定，游離肼即可能在可能在原料原料中引入，又可中引入，又可能在能在貯藏貯藏過(guò)程中降解過(guò)程中降解誘變劑和致癌物誘變劑和致癌物l 1、TLC （薄層色譜）：（薄層色譜）：供試品溶液：供試品溶液： 取本品，加水制成每取本品，加水制成每1ml 中含中含50mg的溶液。的溶液。對(duì)照溶液：對(duì)照溶液： 取硫酸肼取硫酸肼 加水制成每加水制成每1ml 中含中含0.20mg（相當(dāng)于游離肼（相當(dāng)于游離肼50g ）的溶液

14、。）的溶液。l 吸取供試品溶液吸取供試品溶液10l 與與對(duì)照溶液對(duì)照溶液2l，分別點(diǎn)于，分別點(diǎn)于同一硅膠薄層板上，以同一硅膠薄層板上，以異丙醇丙醇異丙醇丙醇(3:2) 為為展開劑展開。展開劑展開。l 檢視檢視 噴以乙醇制對(duì)二甲噴以乙醇制對(duì)二甲氨基苯甲醛試液，氨基苯甲醛試液，15min后檢視。在供后檢視。在供試品試品主斑點(diǎn)主斑點(diǎn)前方與前方與硫硫酸肼斑點(diǎn)酸肼斑點(diǎn)相應(yīng)的位置相應(yīng)的位置上，不得顯上，不得顯黃色黃色斑點(diǎn)。斑點(diǎn)。雜質(zhì)限量：雜質(zhì)限量：0.02%尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查 ChP（2005）TLC 主要是合成的副產(chǎn)物乙基煙酰胺乙基煙酰胺 采用高低濃度對(duì)比法檢查采用高低濃度

15、對(duì)比法檢查無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品高低濃度對(duì)比法高低濃度對(duì)比法（TLCTLC）l 取本品，加甲醇制成每取本品，加甲醇制成每1ml中含中含40mg的溶液，作的溶液，作為為供試品溶液供試品溶液；精密量?。痪芰咳」┰囈哼m量，加甲醇分別供試液適量，加甲醇分別稀釋成每稀釋成每1ml中含中含0.4mg 和和40g的溶液，作為對(duì)照的溶液，作為對(duì)照溶液溶液(1)和和(2) 。l 吸取上述三種溶液各吸取上述三種溶液各10l，分別點(diǎn)于同一硅，分別點(diǎn)于同一硅膠膠GF254薄層板上，以氯薄層板上，以氯仿丙醇仿丙醇(75:25)為展開為展開劑，展開后，晾干，置劑，展開后，晾干，置紫外光燈紫外光燈(254nm)下檢視。

16、下檢視。l 供試品溶液如顯供試品溶液如顯雜雜質(zhì)斑點(diǎn)質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶，與對(duì)照溶液液(2)的主斑點(diǎn)比的主斑點(diǎn)比較，不得更深；如較，不得更深；如有有1點(diǎn)超過(guò)時(shí)，應(yīng)點(diǎn)超過(guò)時(shí)，應(yīng)不深于對(duì)照溶液不深于對(duì)照溶液(1)的主斑點(diǎn)。的主斑點(diǎn)。供供122.易氧化物易氧化物 取本品取本品1.2g，加水，加水5ml與高錳酸鉀與高錳酸鉀滴定液（滴定液（0.002mol/L）0.005ml，搖勻，搖勻，粉粉紅色紅色在在2分鐘內(nèi)不得消失分鐘內(nèi)不得消失3.水分水分 取本品取本品0.5g，加二硫化碳，加二硫化碳5ml，立即，立即搖勻觀察，溶液應(yīng)搖勻觀察，溶液應(yīng)澄清澄清。五、含量測(cè)定（P124）（一）異煙肼原料藥及其制劑含量測(cè)定

17、1.異煙肼原料藥異煙肼原料藥中國(guó)藥典中國(guó)藥典2005版：版： 異煙肼原料藥異煙肼原料藥 制劑 溴酸鉀法溴酸鉀法原理：異煙肼具有還原性，在強(qiáng)酸性介質(zhì)中可被原理：異煙肼具有還原性，在強(qiáng)酸性介質(zhì)中可被溴酸鉀氧，溴酸鉀被還原為溴化鉀。終點(diǎn)時(shí)微過(guò)溴酸鉀氧，溴酸鉀被還原為溴化鉀。終點(diǎn)時(shí)微過(guò)量的溴酸鉀可將粉紅色的甲基橙指示劑氧化，以量的溴酸鉀可將粉紅色的甲基橙指示劑氧化，以粉紅色消失指示終點(diǎn)的到達(dá)粉紅色消失指示終點(diǎn)的到達(dá)。 CONHNH2N3+ 2KBrO3COOHN3+3N2+3H2O+2KBr測(cè)定方法：測(cè)定方法：取本品約取本品約0.2g，精密稱定，置，精密稱定，置100ml 量瓶中，加水使溶量瓶中，加水

18、使溶解并稀釋至刻度。搖勻；精密量取解并稀釋至刻度。搖勻；精密量取25ml，加水，加水50ml、鹽酸、鹽酸20ml與甲與甲基橙指示液基橙指示液1 滴，用溴酸鉀滴定液滴，用溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)緩緩滴定（溫度緩緩滴定（溫度保持在保持在1825）至粉紅色消失。每）至粉紅色消失。每1ml溴酸鉀滴定液溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)相當(dāng)于相當(dāng)于3.429mg 的的C6H7N3O 。 注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：1.溫度應(yīng)控制在溫度應(yīng)控制在1825（？），緩緩滴定并充分振搖，防止局部濃），緩緩滴定并充分振搖，防止局部濃度過(guò)高終點(diǎn)提前；度過(guò)高終點(diǎn)提前；2.甲基橙為不可逆的氧化還原指示劑，到

19、終點(diǎn)后，補(bǔ)加一滴指示劑，如甲基橙為不可逆的氧化還原指示劑，到終點(diǎn)后，補(bǔ)加一滴指示劑，如顏色褪去即可，否則未到終點(diǎn)；顏色褪去即可，否則未到終點(diǎn)；3.加入加入鹽酸（？）鹽酸（？）是滴定反應(yīng)的基本條件。是滴定反應(yīng)的基本條件。（二）尼可剎米原料藥及其制劑含量測(cè)定中國(guó)藥典2005版： 原料藥 非水滴定法 尼可剎米注射液 紫外分光光度法1.原料藥含量測(cè)定原料藥含量測(cè)定：原理：原理：尼可剎米分子中的吡啶環(huán)具有堿性，在冰醋酸溶液中與高氯酸定量反應(yīng)生成高氯酸鹽，以結(jié)晶紫為指示劑指示終點(diǎn) 。方法：方法：取本品約0.15g ，精密稱定，加冰醋酸10ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液

20、顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于17.82mg 的C10H14N2O 。2.尼可剎米注射液的含量測(cè)定：尼可剎米注射液的含量測(cè)定：原理：原理：為避免注射液中的水分對(duì)非水滴定法的干擾，尼可剎米分子中的吡啶環(huán)為共軛體系，故采用吸收系數(shù)吸收系數(shù)測(cè)定含量。方法：方法：用移液管精密量取本品2ml ，置200ml 量瓶中，用0.5硫酸溶液分次洗滌移液管內(nèi)壁，洗液并入量瓶中，加0.5硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻；精密量取適量，加0.5硫酸溶液定量稀釋成每1ml 中約含尼可剎米20g的溶液，照紫外-可見分光光度法，在263nm 的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C10H14N2O 的吸收系數(shù)（1%