PK-PD理論在抗菌素應(yīng)用中的意義

1、PK/PD理論在抗菌素應(yīng)用中的意義 臨床藥學(xué)室PK/PD 基本概念 PK/PD： 是抗感染藥理國際學(xué)會(huì)（ISAP）定義的用于抗感染藥物的專用術(shù)語 PK：機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的處置作用 包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的動(dòng)態(tài)變化過程 PD：藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生物效應(yīng) 包括藥物在機(jī)體產(chǎn)生療效的治療作用和不良反應(yīng)PK/PD 基本概念PK的參數(shù) 達(dá)峰時(shí)間（peak time, Tmax）： 藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時(shí)間 峰濃度（peak concentration, Cmax）： 藥物吸收過程中的最大濃度 血藥濃度時(shí)間曲線下面積（曲線下面積）： （area under the curve, AU

2、C） 描述吸收到體內(nèi)藥物的總量PK/PD 基本概念PD的參數(shù) 最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)： 指抑制(或殺滅)細(xì)菌的抗菌藥物最低濃度 體現(xiàn)抗菌活性，可比較不同藥物的藥效強(qiáng)度 抗菌素后效應(yīng)(postantibiotic effect, PAE) ： 指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物清除后,細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。是評(píng)價(jià)抗菌藥物療效的一個(gè)重要指標(biāo) 機(jī)理：在藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍然結(jié)合而致細(xì)菌非致死性損傷、再生長(zhǎng)延遲。 影響PAE的因素： 細(xì)菌的種類和接種量；細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間 抗菌藥物種類和濃度；聯(lián)合用藥PK/PD相關(guān)參數(shù)PK/PD 基本概念PD的參數(shù) 防耐藥突變濃度

3、（mutant prevention concentration, MPC）： 防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度 耐藥突變選擇窗（mutant selection window, MSW）： 是MPC與MIC之間的濃度范圍 這些參數(shù)主要著眼于控制感染的同時(shí)限制耐藥突變體的選擇能力突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（MPC） 抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。藥時(shí)曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系PK/PD對(duì)抗

4、菌素使用的意義利奈唑胺具有突破性的抗菌作用機(jī)制利奈唑胺在組織中具有良好的分布容積 在體內(nèi)廣泛分布于血液灌注良好的組織： 蛋白結(jié)合率約為31% 在健康成人志愿者中的分布容積為40L-50L 在唾液濃度和血漿中濃度比為1.2:1 在汗液中的濃度與血漿濃度比為0.55:1 經(jīng)過選擇的藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí): 藥物能夠快速滲透入炎性體液(大水皰中)，濃度略高于血濃度 藥物在血漿和上皮襯液中的半衰期約為7小時(shí)，血藥濃度超過MIC的時(shí)間與12小時(shí)給藥間期相等 藥物在血漿和上皮襯液中的濃度超過對(duì)目標(biāo)致病菌的MIC值利奈唑胺的PK/PD研究現(xiàn)狀 對(duì)氟喹諾酮類和氨基糖苷類藥物的研究認(rèn)為： Cmax/MIC的值和耐藥

5、菌株的出現(xiàn)密切相關(guān) Cmax/MIC 810，則耐藥菌株出現(xiàn)的可能性較小 利奈唑胺Cmax/MIC在為9.1 推測(cè)：利奈唑胺誘導(dǎo)耐藥機(jī)率較小 需進(jìn)一步大樣本監(jiān)測(cè)證明！ 目前利奈唑胺的PK/PD研究尚處于起步階段 Tubau F, Fernndez-Roblas R, Liares J, et al. In vitro activity of linezolid and 11 other antimicrobials against 566 clinical isolates and comparison between NCCLS microdilution and Etest methods

6、 J. JAntimicrob Chemother, 2001, 48(4): 675-680 PK/PD從理論到臨床濃度依賴性抗菌素 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。 其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。可以通過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。 用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBA（血清殺菌活性） FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等 SBA或FBA 指給藥后在1824h內(nèi)可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC

7、成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。 研究表明,對(duì)于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊(cè).第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins SBA臨床意義 比藥敏實(shí)驗(yàn)及藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的測(cè)定更能確切地反映抗菌藥物的治療效果； 可以反映藥物在患者血清中的真實(shí)殺菌水平；

8、 可用健康受試者的SBA來評(píng)價(jià)新藥及聯(lián)合用藥的療效； 有助于判斷給藥劑量與間隔是否合理； AUIC 指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值 氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對(duì)G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125 SIT -1 h ，對(duì)G+球菌則為30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre) 應(yīng)注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24h AUC面積小,增加藥物劑量，提高其AUC面積會(huì)帶來毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimi

9、crob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86 Cmax/MIC 氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。時(shí)間依賴性抗菌素 當(dāng)血藥濃度致病菌4-5 MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。 這類藥有：-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類時(shí)間依賴性抗菌素 評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為TMIC 時(shí)間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療 效較好。 超過MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分

10、率（% of dose interval）用% TMIC表示， % TMIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果 % TMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意 TMIC與療效的關(guān)系 對(duì)于-內(nèi)酰胺類藥物， % TMIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。 青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎， % TMIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。MIC與TaM的關(guān)系 MIC對(duì)抗生素PD的影響 MIC升高： 濃度依賴性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明顯降低時(shí)間依賴性且抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物 阿奇霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、碳青

11、霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。 PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物 給藥方案的指導(dǎo)意義1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究 氨基糖甙類抗生素對(duì)治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。 低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥 高濃度不易選擇耐藥 高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥 氨基糖苷類藥物每日一次和每日三次 使用之間的比較氨基糖苷類日劑量單次給藥 1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。 2、在日劑

12、量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。 3、但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。應(yīng)注意單次投藥最大劑量。2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究 氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。評(píng)價(jià)氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC 研究表明對(duì)革蘭陰性菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對(duì)肺炎鏈球菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)2530。Cmax/MIC達(dá)8-10較為合適. 給藥間隔時(shí)間可參考Cmax/MIC、 AUC/MIC 、T1/2和

13、PAE ，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。肺炎鏈球菌游離藥物AUC24/MIC比值 PK/PD 與喹諾酮耐藥 不同的作用機(jī)制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間無交叉耐藥。 以往的喹諾酮類耐藥可能與低 AUIC值相關(guān)(Cipro AUIC 16) （對(duì)肺炎鏈球菌） 為取得良好的細(xì)菌清除率及防止耐藥性產(chǎn)生，建議AUIC 范圍： 60 1203、-內(nèi)酰胺類抗生素 -內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時(shí)間依賴性抗菌藥物。 TMIC是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù)。 要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使TMIC為給藥間隔40%50%以上。-內(nèi)酰胺類抗生素 T1/2 為12小時(shí)的-內(nèi)酰胺類抗生素如

14、氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日23次給藥，即可使大部分給藥間隔時(shí)間中藥物濃度高于MIC T1/2為3060min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥 碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)藥物給藥間隔時(shí)間，采取每日2-3次的給藥方案 增加每天給藥次數(shù) 延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間美羅培南1g每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%TMIC達(dá)標(biāo)概率%（TA%）美羅培南每日劑量：3g4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，但有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。TMIC 、T1/2和PAE是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù) 某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物T1/2較長(zhǎng)，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2 為24h，組織T1/2可達(dá)72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。合理、科學(xué)使用抗生素 時(shí)間依賴性抗生素 關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間 臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間 濃度依賴性抗生素 關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時(shí)參考半衰期可能減少給藥方