靜脈注射胺碘酮致肝腎功能不全一例及其文獻(xiàn)分析羅敏

1、靜脈滴注胺碘酮致肝腎功能不全1例及其文獻(xiàn)復(fù)習(xí)羅 敏1*，李思遠(yuǎn)2，唐 堯1#四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都610041四川大學(xué)華西醫(yī)院老年科，成都610041摘 要 通過報(bào)道1例靜脈滴注胺碘酮致肝腎功能不全的案例，回顧學(xué)習(xí)胺碘酮致肝腎功能不全的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行靜脈胺碘酮致肝腎功能不全的可能性評(píng)估，探討胺碘酮靜脈滴注致肝功能不全的的作用機(jī)制，進(jìn)而提出胺碘酮靜脈使用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以引起臨床醫(yī)師和臨床藥師高度重視，從而及時(shí)識(shí)別和防治胺碘酮所致肝腎功能不全。關(guān)鍵詞 胺碘酮；肝功能不全；腎功能不全；文獻(xiàn)復(fù)習(xí)Intravenous amiodarone induced hepatic and renal ins

2、ufficiency: A case report and review of the literature LUO Min1，LI Si Yuan2，TANG Yao11.Dept. of Pharmacy, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, China 2.Dept. of Geriatrics，West China Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, ChinaAbstract We reported one case of intravenou

3、s amiodarone induced hepatic and renal insufficiency ，assessed the possibility of the adverse drug reaction，reviewed related literature of the mechanism of amiodarone induced hepatic insufficiency， and summarize the pharmaceutical care points，These were hoped to attract the attention of clinicians o

4、r clinical pharmacists, in order to Timely recognize and effectively prevent or treat Intravenous amiodarone induced hepatic and renal insufficiency.Key words Amiodarone；Hepatic insufficiency；Renal insufficiency；Literature review胺碘酮是含碘苯唑呋喃衍生物，最早應(yīng)用于臨床是作為抗心絞痛藥物，在其應(yīng)用的過程中發(fā)現(xiàn)抗心律失常作用，現(xiàn)被認(rèn)為是最有效的廣譜抗心律失常藥物1。國內(nèi)

5、外相繼出臺(tái)了一系列的胺碘酮臨床合理使用的相關(guān)指南2,3。但鑒于胺碘酮自身固有的藥理藥動(dòng)學(xué)特性及其心臟及心臟外的毒副作用使其在臨床上的選用仍存在一定的限制。胺碘酮嚴(yán)重的心臟毒副作用為引發(fā)嚴(yán)重的心律失常作用，其嚴(yán)重的常見的心臟外毒副作用有甲狀腺功能不全、角膜微沉淀、肺纖維環(huán)等。靜脈使用胺碘酮常見的不良反應(yīng)有靜脈炎、低血壓、心動(dòng)過緩等，而導(dǎo)致嚴(yán)重的肝腎功能不全的情況比較罕見。本文報(bào)道一例靜脈注射胺碘酮致肝腎功能不全病例，并結(jié)合文獻(xiàn)分析討論如下：1 臨床資料患者，男，63歲，因“心累、氣緊1年，加重1+月”入院?；颊哂?年前無明顯誘因開始出現(xiàn)氣緊，伴心累，無胸悶、胸痛、頭暈、惡心、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽、咳

6、痰等不適，未診治。1+月前患者感心累、氣緊明顯加重，伴夜間陣發(fā)性呼吸困難，伴乏力、頭昏，伴惡心、納差，無發(fā)熱、咳嗽咳痰、黑曚、胸悶、胸痛、尿少等，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查心臟彩超示：全心增大，左室壁增厚，左室舒張功能降低，二、三尖瓣返流（輕度）。腹部B超示：肝臟偏大，肝回聲增強(qiáng)，膽囊結(jié)石。住院治療13天（具體不詳）后好轉(zhuǎn)出院。1周后因上述癥狀加重再次入院，診斷為：擴(kuò)張性心肌病，全心增大，室性早搏，給予降壓、利尿、營(yíng)養(yǎng)心肌等治療，癥狀改善不明顯，伴干咳，無發(fā)熱、咳痰，于2010-10-03急診以“擴(kuò)心病”收入心臟內(nèi)科?；颊咭话闱闆r可，有20+年的痛風(fēng)病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核或其他傳染病史，否認(rèn)過敏史，40

7、+年前曾行“腹股溝疝”手術(shù)，1年前行“左眼白內(nèi)障”手術(shù)。無吸煙史，嗜酒20+年，戒酒半年。入院查體：T：36.5，P：107次/分，R：20次/分，BP：135/82mmHg。神志清楚，急性病容，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。頸靜脈正常。心界向左下擴(kuò)大，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。胸廓未見異常，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。腹部外形正常，全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下未觸及，雙腎未觸及。雙下肢輕度水腫。輔助檢查：血常規(guī)：HGB 135g/l，PLT 64*109/l，WBC 4.42*109/L，N 60.6%。凝血常

8、規(guī)正常。血生化示：總膽 34.6 umol/l，直膽 16.8umol/l，余指標(biāo)正常。心肌標(biāo)志物：肌紅蛋白 80.07ng/ml，肌鈣蛋白 20.1ng/L，CKMB 4.06 ng/ml。BNP 5415 ng/l。胸片示：心影增大，雙肺門增大增濃，雙肺紋理增大、增粗，雙肺散在小斑片狀模糊影，右側(cè)肋膈角變鈍。心臟彩超示：LV 70mm，LA56mm，RV 28mm ，RA63mm×54mm，EF 24%。入院診斷：1、擴(kuò)張性心肌病，心臟長(zhǎng)大，竇性心動(dòng)過速，心功能IV級(jí)，全心衰2、肺部感染3、痛風(fēng) 。入院后給予地高辛片0.125mg qd、呋塞米片20mg bid、螺內(nèi)酯片20mg

9、 qd，酒石酸美托洛爾片 12.5mg bid等緩解心衰治療，哌拉西林舒巴坦鈉 3.0g q12h抗感染治療及其它藥物祛痰、保胃、維持電解質(zhì)平衡等治療，并請(qǐng)風(fēng)濕免疫科會(huì)診，遵會(huì)診意見加用強(qiáng)的松片10mg qd 治療痛風(fēng)，患者于入院第4天晚上曾出現(xiàn)胸骨下段疼痛，急查心電圖示：室性早搏，ST段較前有輕度抬高，心肌標(biāo)志物示：肌鈣蛋白-T 2038.0 ng/L，肌紅蛋白 134.30 ng/ml，CK-MB 14.53 ng/ml。尿鈉素 21319 pg/ml。因心衰控制不理想及冠心病待排于入院第7天遂轉(zhuǎn)入CCU進(jìn)一步治療。轉(zhuǎn)入后查體：一般情況及精神差，皮膚鞏膜輕度黃染，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。

10、頸靜脈輕度充盈。心界向左下擴(kuò)大，房顫律，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。雙肺散在濕羅音，腹部膨隆，肝、脾觸診不滿意。雙下肢凹陷性水腫。右膝部紅腫。給予抗凝，抗血小板等治療，于2010-12-13發(fā)生短暫意識(shí)喪失，心電圖示：室速，立即給予電復(fù)律，轉(zhuǎn)為竇性心律，意識(shí)恢復(fù)，同時(shí)給予胺碘酮注射液600mg（生產(chǎn)企業(yè)：Sanofi Winthrop Industrie，批號(hào)：0A006）+5%葡萄糖注射液500ml靜脈維持治療3天，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入普通病房治療，復(fù)查生化提示肝腎功能不全（具體數(shù)值及其動(dòng)態(tài)變化見表1），凝血常規(guī)：PT 18.6 秒，APTT 78.0 秒，D-二聚體 676.00 D-DUug/l。查肝

11、炎標(biāo)志物及輸血前全套均正常。患者的肌酐值進(jìn)行性升高，并出現(xiàn)嗜睡，查血?dú)饧把闭?，分別請(qǐng)消化內(nèi)科，腎內(nèi)科及神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，考慮肝腎功損害與原發(fā)病有關(guān)，藥物性因素不能排除，遵會(huì)診意見加用保肝及保腎藥物，患者意識(shí)逐漸恢復(fù)正常，肝酶及肌酐明顯下降，肌鈣蛋白下降至210.3 ng/L，每日小便量約2000ml，BP維持在110/70mmHg左右，無心累、氣緊、胸痛、胸悶等不適，一般情況可，好轉(zhuǎn)出院。出院診斷為“1、擴(kuò)張性心肌病，心臟長(zhǎng)大，竇性心動(dòng)過速，心功能IV級(jí)，全心衰2、肺部感染3、痛風(fēng) 4、急性肝功能不全 5、急性腎功能不全”。表1 使用胺碘酮注射液前后肝腎功治標(biāo)變化用藥前用藥后院外12.412.

12、812.1412.1612.2012.24ALT(IU/L)_129936812320862285AST(IU/L)_172910418331155174TBIL(mol/L)34.6128.340.173.883.756.552.7DBIL(mol/L)16.836.622.935.755.843.831.2IBIL(mol/L)_91.717.238.127.912.721.5BUN(mmol/L)_7.067.5116.0729.1229.2819.72CREA(mol/L)_86.886.0199.4469.3474.1240.0LDH(IU/L)_188473922514872762

13、27HBDH(IU/L)_15545441336712421952 分析與討論2.1 患者靜脈注射胺碘酮致肝腎功能不全可能性的評(píng)估胺碘酮不良反應(yīng)較多，Vassallo等1搜索了Midline數(shù)據(jù)庫19702007年的關(guān)于胺碘酮的相關(guān)文獻(xiàn)，故納入92篇文獻(xiàn)，其不良反應(yīng)的分析結(jié)果顯示：包括角膜微沉淀(90%)，視神經(jīng)病變/炎(1% 2%)，藍(lán)灰色皮膚色斑(4%9%)，光過敏(25%75%)，甲狀腺功能減退(6%)、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)(0.9%2%)，肺毒性(1%17%)，周圍神經(jīng)病變(每年0.3%)，肝毒性(酶學(xué)水平15%-30%；肝炎和肝硬化3%每年0.6%)，腎臟損害的發(fā)生率較低。但是口服胺碘酮及

14、靜脈胺碘酮的不良反應(yīng)是不盡相同的，有些在靜脈使用胺碘酮時(shí)常見的不良反應(yīng)在口服時(shí)少見，同時(shí)與個(gè)體也有關(guān)系。黃興福等4 對(duì)阜外醫(yī)院在2003.102005.09的靜脈使用胺碘酮的全部住院病歷進(jìn)行回顧性分析，共納入1214例患者，其分析結(jié)果顯示，脈胺碘酮后出現(xiàn)肝功能異常的發(fā)生率為126，男性比女性更容易發(fā)生肝功能異常。重度肝功能異常（1.1），嚴(yán)重心動(dòng)過緩 (0.58)，低血壓4例（0.33），過敏反應(yīng)（0.08%），未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能受損的情況。而關(guān)于此患者的靜脈胺碘酮致肝腎功能不全，根據(jù)Naranjo概率評(píng)分得分分別為7分和3分5（見表2），即對(duì)于此患者胺碘酮致肝功能不全的可能性很高，同時(shí)也存在

15、致腎功能不全的可能。針對(duì)肝功能不全，考慮到患者基本疾病是嚴(yán)重心衰，同時(shí)于12.07晚間出現(xiàn)過胸痛，需排除“心源肝病”、充血性/缺血性肝病心功能不全及心肌梗塞等也可能引起肝酶的變化， 而12.08復(fù)查的生化結(jié)果基本正常，可以排除心衰及心肌梗塞引起的肝酶升高。同時(shí)查肝炎標(biāo)志物及輸血前全套均正常，可排除基礎(chǔ)肝病所致的肝酶升高。故此患者的肝酶改變很大可能性是由靜脈胺碘酮引起的。而針對(duì)腎功能不全，患者有痛風(fēng)史，不能排除是痛風(fēng)的疾病發(fā)展所致的肌酐升高，但是根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，也不能排除靜脈胺碘酮的可能性。表2 藥品不良反應(yīng)/事件可能性分析：Naranjo概率評(píng)分是否不清楚肝功能不全腎功能不全以前有無關(guān)于此不良反

16、應(yīng)/事件的結(jié)論性報(bào)告？+100+1+1不良反應(yīng)/事件是否在使用可疑藥物之后出現(xiàn)？+2-10+2+2停藥或給予相應(yīng)拮抗劑后不良反應(yīng)/事件是否改善？+100+1+1再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)相同的反應(yīng)/事件？+2-1000反應(yīng)/事件是否有其他解釋（合并用藥、病情進(jìn)展、其它治療）？-1+20+2-2當(dāng)給予安慰劑時(shí)是否出現(xiàn)相同的反應(yīng)/事件？-1+1000是否檢測(cè)了血（或其他的液體）中藥物中毒濃度？+10000增減藥物劑量，不良反應(yīng)/事件是否變重或減輕？+10000患者以前使用此藥物或其類似物時(shí)有無相似不良反應(yīng)/事件？+10000不良反應(yīng)/事件是否可被現(xiàn)有證據(jù)證明？+100+1+1+7+3總分不良反

17、應(yīng)可能性分級(jí)9高度可能的5-8很可能的1-4可能的0可疑的2.2 胺碘酮導(dǎo)致患者肝腎功能受損的機(jī)制此患者的腎功能受損與靜脈胺碘酮的相關(guān)性較低，研究匱乏，此處就不予討論。此處主要討論靜脈應(yīng)用胺碘酮導(dǎo)致肝損害機(jī)制，目前的研究提示可能的機(jī)制主要有以下三種：（1）聚山梨酯80引起肝損害。胺碘酮是高脂溶性的藥物，其注射液使用助溶劑聚山梨酯80增加其溶解性，而聚山梨酯80的質(zhì)量濃度是胺碘酮的2倍，為10%。聚山梨酯80導(dǎo)致肝損害的機(jī)制6，7，8，9，10可能為：聚山梨酯80可抑制ATP酶從而影響P糖蛋白對(duì)胺碘酮的結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)，也能抑制細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4來減少胺碘酮的代謝，引起胺碘酮的蓄積；聚山

18、梨酯80同胺碘酮一樣可以導(dǎo)致肝細(xì)胞的破壞，通過乳化作用是細(xì)胞膜液化，破壞肝細(xì)胞膜的完整性；聚山梨酯80有一定的降低血壓作用，快速靜脈給入時(shí)易致低血壓反應(yīng)，使重要器官包括肝臟灌注不足，從而引起肝損害。（2）胺碘酮及代謝產(chǎn)物均可致肝細(xì)胞破壞，其代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮能明顯抑制細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4、CYP2C8，從而影響胺碘酮的代謝，增加其在肝內(nèi)的濃度。另一方面胺碘酮的有毒代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮能夠抑制肝細(xì)胞呼吸鏈，從而導(dǎo)致線粒體失活，引起肝毒性，而其又依賴于CYP3A4代謝而來，故Zahno等11探討了細(xì)胞色素CYP3A4在胺碘酮所致肝損害中的作用，結(jié)果顯示高度活躍的CYP3A4也是胺碘

19、酮致肝損害的高危因素。同時(shí)提示胺碘酮與CYP3A4誘導(dǎo)劑一起使用是也可能致命的。（3）有研究稱心力衰竭、基礎(chǔ)肝病及合并用藥等增加了胺碘酮致肝損害的易感性12。但是Mattar 等13回顧性分析了409例患者使用胺碘酮的患者，亞組分析了胺碘酮致肝毒性的可能的高危因素（包括代謝綜合征含大劑量使用他汀類藥物、心力衰竭）的患者，其結(jié)果顯示，在平均超過3年的時(shí)間中，胺碘酮相關(guān)的肝損害發(fā)生率很少，同時(shí)無論患者伴或不伴有代謝綜合征或心功能不全，其肝損害發(fā)生率沒有差異的。同樣的，Kum等14也得出了類似的結(jié)論，無論患者是否有肝臟基礎(chǔ)疾病，是否伴有肝酶升高，其發(fā)生嚴(yán)重肝功能損害的情況是無顯著性差異的。綜上，就目

20、前來說胺碘酮致肝腎損害的機(jī)制不甚明確，但總的來說胺碘酮致嚴(yán)重的肝腎損害較罕見，也無特別有效地預(yù)測(cè)因素4，故臨床上主要也是關(guān)注于監(jiān)測(cè)。2.3 靜脈胺碘酮使用時(shí)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)靜脈使用胺碘酮合理使用需要注意一下三點(diǎn)：一要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥。二要正確給藥，因胺碘酮注射液給藥后個(gè)體差異大，在面對(duì)危及生命的心律失常，需要進(jìn)行合適的劑量調(diào)整。通常初始治療推薦24小時(shí)內(nèi)給予1000mg，即頭10min150mg快速滴注，然后6小時(shí)給藥360mg，余下18小時(shí)給藥540mg維持。胺碘酮短期應(yīng)用安全性較好，Vassallo等總結(jié)了詳盡的胺碘酮用藥監(jiān)護(hù)方案及推薦調(diào)藥方案 1，需注意的是使用胺碘酮前盡量做到基線的測(cè)量，即使用

21、前明確患者的基礎(chǔ)情況是非常必要的，尤其是針對(duì)有較多合并用藥、合并疾?。ㄈ缧乃?、肝病等）的情況，需要一個(gè)基線判斷標(biāo)準(zhǔn)，判斷是否為胺碘酮所致的肝腎，以避免不必要的停藥。目前臨床上用于監(jiān)測(cè)靜脈胺碘酮肝腎毒性仍考慮選擇肝酶及肌酐等為主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，建議在使用在靜脈使用胺碘酮后及時(shí)常規(guī)復(fù)查肝腎功能，盡量在胺碘酮臨床毒性出現(xiàn)之前識(shí)別需要調(diào)整劑量的患者，若發(fā)生毒性必要時(shí)及時(shí)停藥處理。參考文獻(xiàn)1 Vassallo P,Trohman RG .Prescribing Amiodarone：An evidence-based review of clinical indicationsJ.JAMA. 2007，29

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