2020年醫(yī)學(xué)碩士論文開題報告范例參考

1、醫(yī)學(xué)碩士論文開題報告范例參考開題報告是指開題者對科研課題的一種文字說明材料。這是一種新的應(yīng)用寫作文體， 這種文字體裁是隨著現(xiàn)代科學(xué)研究活動計劃性的增強和科研選題程序化管理的需要而產(chǎn)生的。 下面是為大家的醫(yī)學(xué)碩士論文開題報告范例參考，歡迎參考一、研究目的和意義近些年，隨著脂肪肝發(fā)病率的快速增長，醫(yī)學(xué)界對于該病給予了越來越多的關(guān)注。 大量的研究現(xiàn)已證實， 脂肪肝絕不像人們想的那么“簡單”。過多的脂肪蓄積于肝臟，影響肝臟血液和養(yǎng)分供應(yīng)及自身代謝， 肝細(xì)胞會逐漸發(fā)生腫脹， 炎癥浸潤， 變性壞死， 損害肝功能，導(dǎo)致脂肪性肝炎。這種情況若是長期發(fā)展，就會早場肝纖維化，肝硬化，極大的增加了患者罹患肝癌的危險

2、。有資料顯示，有約30%的酒精性脂肪肝可發(fā)展為肝硬化，約20%的非酒精性脂肪肝可進(jìn)展為肝硬化，此過程短則幾年，長則數(shù)十年，與患者的病情和體質(zhì)密切相關(guān)。除了可以導(dǎo)致肝硬化外，脂肪肝還會與高血壓，糖尿病，血脂異常等常常相伴而行，“狼狽為奸”，引起動脈硬化，冠心病，中風(fēng)等心腦血管疾病，其影響不容小視。非酒精性肝病(NAFLD謔一種與胰島素抵抗(insulinresistance,IR) 和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。盡管在 Ludwig(1980)和 Schaffner(1986)相繼提出 NASHF口 NAFLD概念之初， 醫(yī)學(xué)界對于此類疾病并未給予足夠重視， 隨著肥胖癥和糖 尿病患者的

3、增多，NAFLD2經(jīng)成為西方發(fā)達(dá)國家慢性肝病和肝酶異常 的首要病因， 并且呈現(xiàn)全球化和低齡化發(fā)病趨勢， 也成為我國僅次于慢性肝炎的第二大肝病，是21 世紀(jì)全球重要的公共健康問題之一，亦是我國越來越重視的慢性肝病問題。普通成人NAFLD&病率為20%33枳中NAS環(huán)口肝硬化分另U占10%20狗2%3例巴胖,思者NAFLD患病率為60%90% NAS的20%25%肝硬化為2%8% 2型糖尿病和高脂血癥患者NAFLDB病率分別28%55%1 27%92%隨著肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，近 20年亞洲國家NAFLD曾長迅速且呈 低齡化發(fā)病趨勢。1.在第十九屆APASI#會上，脂肪性肝病研究被作為一

4、個重要的專題，會上，范建高教授在“亞太地區(qū)非酒精性脂肪性（NAFLD）的流行性病學(xué)” 的報告中指出隨著肥胖的流行， 在過去的 10 年中， NAFLD患病率幾乎翻了一番，目前亞洲 NAFLD勺患病率約為12%24嘛且預(yù) 測在未來十年中，世界范圍內(nèi)超過一半的人將有發(fā)生 NAFLD勺危險。 他同時提出，提出脂肪性肝炎與胰島素抵抗、腹型肥胖、高血脂、高血壓和代謝綜合征密切相關(guān)。 隨著世界人口肥胖程度越來越高， 代謝綜合征越來越普遍，代謝綜合征是 NASH勺強預(yù)測因子，NAS隘合征 的肝臟表現(xiàn)。而隨著經(jīng)濟的發(fā)展，生活方式的改變，中國 NASHfc過 去的十年間更是呈現(xiàn)成倍的增長，例如北京，上海，廣州，

5、香港等發(fā)達(dá)地區(qū)成人患病率在15%左右，對于人類健康和社會發(fā)展構(gòu)成嚴(yán)重威脅。但是由于人們對于NAFLD勺轉(zhuǎn)歸不了解，忽視了對其的治療。在 NAFLD&者中有必要評估其患糖尿病和心血管病的風(fēng)險 ；除了肝臟疾病外， 還要對其潛在的胰島素抵抗和代謝并發(fā)癥進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測和積極治療。一般而言， 脂肪肝屬于可逆性疾病，早期診斷并通過行為治療進(jìn)行節(jié)食和健身，既可以糾正代謝紊亂也可以改善NAFLD并且阻斷其進(jìn)一步發(fā)展。祖國醫(yī)學(xué)對于脂肪性肝病并無確定的病名，但是很多古籍中卻有著很多論述與脂肪肝癥狀相似。中醫(yī)病因總結(jié)為“痰濕，虛，郁，瘀”，其病位在肝，涉及肝脾，并將脂肪肝分為 1. 肝郁氣滯 2. 痰濕內(nèi)阻 3. 氣

6、虛血瘀三種證型。中藥治療比西藥治療更能多方位的消除病因，改善機體代謝，促進(jìn)NASH屯西醫(yī)療法相比，使肝臟損害和膽石癥的危險性及其他毒副作用大為降低。目前對于NASHr,西藥有一定的副作用，依從性差，價格昂貴，而用中藥治療不僅療效顯著，且副作用少，長期使用無耐藥性，價格低廉，因此中醫(yī)藥治療 NASH大的優(yōu)勢和廣闊的前景。但目前NAS的研究還存在許多問題需要進(jìn)一步完善， 如目前的研究多為臨床研究， 而對于中醫(yī)藥療效機制則難以完全闡明， 中藥治療的機理是直接作用于肝細(xì)胞， 還是對機體全身起調(diào)節(jié)作用， 具體的作用環(huán)節(jié)又在哪里， 作用機制是什么 , 尚待探明。我的導(dǎo)師陳麗教授對于NAS也理論和臨床方面積

7、累了較為豐富的經(jīng)驗并且取得較好的臨床療效， 她善于將中西醫(yī)結(jié)合起來， 汲取到中醫(yī)和西醫(yī)各自的治療優(yōu)點， 鄙棄各自不足之處， 針對病人的情況對于非酒精性肝病患者進(jìn)行個體化治療， 形成自己獨特的治療大法， 并且取得了一定的成績。 我在她的指導(dǎo)下進(jìn)行非酒精性脂肪性肝病的研究和治療。目前NAS時缺乏一種特效保肝藥，藥物選擇常根據(jù)患者個體化情況和醫(yī)師的經(jīng)驗而定， 多數(shù)藥物可改善臨床癥狀和降低轉(zhuǎn)氨酶甚至影像學(xué)結(jié)果，但尚欠缺“金標(biāo)準(zhǔn)”組織學(xué)的有效證據(jù)，有待進(jìn)一步研究。 故而陳麗教授的個體化治療方案有著極其重要的臨床研究意義和良好的社會效應(yīng)。二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀（ 一）現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對非酒精性脂肪肝的認(rèn)識NAFLD

8、的全球化及其相關(guān)疾病譜的不斷擴大，使其與病毒性肝炎和肝移植一起成為肝病領(lǐng)域主要亮點。 面對醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和公眾健康問題的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)買相應(yīng)對策是積極加強臨床實踐, 提高對新理念的認(rèn)識以及開拓新層面的研究。大量流行病學(xué)調(diào)查表明，NAFL戔歐美等西方發(fā)達(dá)國家兒童和成人慢性肝病最常見的原因。 而隨著肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，近20年來亞洲國家和地區(qū)NAFLDffl速增長，莊輝院士指出隨著乙肝疫苗的廣泛接種和全民衛(wèi)生狀況的改善， 病毒性肝炎的發(fā)病率將大大降低，而隨著人們生活水平提高和生活方式的改變，F(xiàn)LD尤其是NAFLD勺患病率將會不斷升高。同時本疾病的發(fā)病低齡化，其各種并發(fā)癥將可能加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)，從而引發(fā)

9、社會衛(wèi)生問題。1 、非酒精性脂肪肝的病因?qū)W研究根據(jù)目前研究和流行病學(xué)調(diào)查，與非酒精性脂肪肝有關(guān)的致病危險因素較多， 全球脂肪肝的流行主要與肥胖癥的患病率迅速增長有密切關(guān)系。慢性乙肝病毒（HBV）感染者肝脂肪變主要與肥胖及相關(guān)代謝紊亂有關(guān)，而與病毒本身無關(guān)。 NAFL的低HBV-DN俄量HBsA豳 帶者血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高的常見原因， 在核苷類藥物治療達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答但未出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答的乙肝患者中尤其多見。1.1 肥胖癥肥胖者 NAFLD（60%90%）NASH（20%25淘肝硬化（2%8%）勺患 病率很高。NAFLDJ近期體重改變和肥胖關(guān)系密切，原無脂肪肝患者 可因近期體重增加3Kg而患上脂肪肝，

10、而NAFL漉者也可因為近期的 體重減少從而減輕肝病程度。 隨著肥胖癥及其相關(guān)疾病的增多， 亞洲 地區(qū)成人NAFLLB病率增長迅速，NAFL隊少見病發(fā)展為常見病。我 國成人肥胖癥患病率在亞太地區(qū)雖相對較低， 但近二十年間增長迅速。1.2 內(nèi)臟性肥胖與體重超重和全身脂含量增加相比體內(nèi)脂肪分布類型對于胰島素抵抗， 糖代謝紊亂以及脂肪肝的影響更為重要。 腹部內(nèi)臟脂肪含量增加所代表的內(nèi)臟性肥胖比皮下脂肪含量增加 （ 外周性肥胖） 更能反映脂肪肝的有無及輕重腰圍更加能夠說明健康狀態(tài)。中國男性腰圍90cm故，性80cm提示存在內(nèi)臟性肥胖。許多無過量飲酒史的亞裔 患者在確診為NAFLD寸，BMI,血脂血糖均處

11、于正常范圍，但其腰圍 偏大或近期內(nèi)腰圍增大往往存在胰島素抵抗。1.3 糖尿病NAFLD 是 2 型糖尿病患者慢性肝病最常見的類型，高血糖癥和胰島素抵抗是NASK其相關(guān)肝硬化的重要危險因素。與 1型糖尿病 不同，2型糖尿病是NAFL例立于肥胖的重要危險因素。2型糖尿病 患者NAFLD僉出率是28%55%有糖尿病的NAFLLB者更有可能是NAS麗不是NAFL在NAFL漉者中2型糖尿病檢出率為28%45%此外，還有30%的患者有家族史。在當(dāng)前 10 個最主要的糖尿病高發(fā)國家中，有 5 個在亞洲， 分別是中國，印度，巴基斯坦印尼和日本。近10 年來亞洲成人2 型糖尿病患病率增加了 12 倍， 日本青年

12、糖尿病患病率增加了 1020倍， 某些特定人群糖尿病患病率甚至可以達(dá)到40%，據(jù)推測，到2025 年全世界 3 億糖尿病患者有1.3 億可能存在于上述五個亞洲國家， 除此之外，整個亞太地區(qū)的糖尿病患者還有可能大幅上升。因此，亞太地區(qū)在今后的2030年間出現(xiàn)更多的NAFL漉者，而這些患者都有可能最 后發(fā)展為失代償期肝硬化。1.4 代謝綜合征代謝綜合征與NAFL國切相關(guān)。NAFLDt者代謝綜合征各種組分的檢出率均高于對照人群， 多項代謝紊亂并存者發(fā)生脂肪肝的概率較高。 而且肝臟的病變程度比較高， 脂肪肝可隨著代謝綜合征相關(guān)組分的改變而顯著減輕。另一方面，NAFLE!匕BMI和腰圍增加更能反映 冠心

13、病的危險因素聚集傾向，從而提示NAFL戔代謝綜合征的重要組 分，兩者互為因果，共同促進(jìn)2 型糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生。亞太地區(qū)通常采用改良的美國健康膽固醇教育計劃成人治療組指南出來診斷代謝綜合征。結(jié)果顯示新加坡，印度，韓國等國成人代謝綜合征患病率與美國接近， 新加坡的研究顯示， 中國成人內(nèi)臟性肥胖和代謝綜合征患病率低于印度人和馬來人。1.5 其他危險因素NAFLD 的其他危險因素包括老齡化，受教育程度的高低。家庭收入高，體力活動少，含糖飲料或脂肪攝入過多，進(jìn)食總量過多，進(jìn)食過快，睡眠呼吸暫停綜合癥，有肥胖，糖尿病或脂肪肝的家族史，或者近期的體重增加，腰圍增粗等等。少量飲酒和體育鍛煉是 NAF

14、LD的保護因素。 在亞洲國家的城市人口脂肪肝患病率高于農(nóng)村人口。 推測其與居民生活水平以及生活方式有關(guān)。NAFLD 的發(fā)病還存在性別差異男性患者患病率高峰較女性要早（男性多為 4049歲女性 50 歲） ，此結(jié)論支持了雌激素具有部分對抗肝臟脂肪變性作用的動物實驗結(jié)果。吸煙和慢性乙型肝炎未見與NAFLDT明顯相關(guān)性，但肝脂肪變與慢性病毒性肝炎并存者不斷增多， 在西方和日本主要表現(xiàn)為丙肝在中國主要表現(xiàn)為乙肝。 與丙肝不同， 慢性乙型肝炎患者肝脂肪變與肥胖和代謝紊亂有關(guān)而與病毒本身無關(guān)， 且肝脂肪變不影響乙肝的病變程度和干擾素的抗病毒應(yīng)答。美國西弗吉尼亞大學(xué)的 StefenCaldwell 教授指出

15、， 非酒精性脂肪肝的最要要兩個因素就是糖尿病和肥胖癥， 引起肥胖癥和 2 性糖尿病的最主要因素就是飲食結(jié)構(gòu)的不合理， 如果減少卡路里的攝入， 并且能夠增加運動量的話， 這兩個問題就能得到解決， 疾病也能得到預(yù)防和治療。另一方面，也有證據(jù)表明，飲食的構(gòu)成也是一個很重要的因素， 我們不僅要注意食物中卡路里的含量， 也要注意食物中糖分和脂肪的種類，比如說，含油脂的食物對肝臟的危害更大，同時可能導(dǎo)致脂肪在肝臟組織的沉積。2. 非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制的研究非酒精性脂肪肝主要通過增高的游離脂肪酸，脂質(zhì)過氧化、內(nèi)毒素介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放，缺氧和微循環(huán)障礙等途徑損傷肝細(xì)胞2.1 胰島素抵抗胰島素抵抗與非酒精

16、性脂肪肝的危險因素密切相關(guān)，因此，在非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制中可能具有重要作用。最近的研究表明，幾乎所有的非酒精性脂肪肝患者都存在周圍組織和肝臟的胰島素抵抗， 而且不一定伴有糖耐量異常肥胖， 但胰島素抵抗的嚴(yán)重程度與非酒精性脂肪肝的病情進(jìn)展相關(guān)。 此外， 胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝的預(yù)后也可能有關(guān)。 國外學(xué)者研究顯示， 胰島素通過上調(diào)集落生長因子，在非酒精性脂肪肝發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。近年，非酒精性脂肪肝的“二次打擊”假說被提出。按當(dāng)時的觀點， “第一次打擊”是指脂肪儲積。在胰島素抵抗的情況下，一方面游離脂肪酸（FFA）大量急劇的產(chǎn)生；另一方面肝臟對脂肪酸的（3 -氧化能力下降，合成或分泌極低

17、密度脂蛋白（VLDL） 的能力下降， 脂肪在肝細(xì)胞沉積。由此可見胰島素信號傳導(dǎo)的改變和脂質(zhì)代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動因素。“第二次打擊”是指氧應(yīng)激和異常細(xì)胞因子的作用導(dǎo)致肝臟的壞死性炎癥和纖維化。 而近期的研究發(fā)現(xiàn)， 隨著胰島素抵抗發(fā)病率的增高和抗胰島素抵抗藥物對肝臟脂肪儲積的改善， 胰島素抵抗可能才是真正的“第一次打擊”。肝臟脂肪儲積導(dǎo)致胰島素清除率下降，形成脂肪儲積和胰島素抵抗的惡性循環(huán)。 第二次打擊是脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)換的時期。 其機制和過程尚不清楚， 目前認(rèn)為主要與脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞因子、Fas（膜受體，TNFAx受體家族）配體被誘導(dǎo)激活有關(guān)。 胰島素抵抗主要通過兩個途徑導(dǎo)致脂

18、肪在肝細(xì)胞內(nèi)儲積， 即脂質(zhì)過多癥和高胰島素血癥。 胰島素抵抗導(dǎo)致血清中游離脂肪酸增多， 而肝細(xì)胞對脂肪酸的高攝入導(dǎo)致線粒體氧化超載， 加重肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的儲積。高胰島素血癥時糖降解增加，從而增加脂肪酸的合成，減少載脂蛋白 B 100 的合成，使甘油二酯儲積增加。在小鼠和其他胰島素抵抗模型中，核因子kB 激酶 IKK-B 被慢性激活，經(jīng)基因重組方法抑制IKK-B 活性后，胰島素抵抗被消除。所以， IKK-B 很可能在胰島素抵抗的分子機制中具有重要作用。 IKK-B 主要被腫瘤壞死因子激活，而腫瘤壞死因子為核因子-kB 所誘導(dǎo)， 形成一個自我增強的反饋機制，維持慢性胰島素抵抗。 脂肪肝的多重打擊學(xué)

19、說認(rèn)為， 初次打擊主要是胰島素抵抗，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積，誘導(dǎo)脂肪變性的肝細(xì)胞對內(nèi)、外源性損害因素的敏感性提高，并為脂質(zhì)過氧化提供反應(yīng)基質(zhì); 二次打擊主要為活性氧導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷及其相關(guān)事件， 引起脂肪性肝炎脂肪性肝炎持續(xù)存在（炎癥-壞死循環(huán)），ECg成大于降解，形成進(jìn)展性肝纖維化。2.2 氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化氧應(yīng)激引起的改變可能在非酒精性脂肪肝中起重要作用。氧應(yīng)激在脂肪儲積的肝臟中增強， 反應(yīng)性氧產(chǎn)物隨非酒精性脂肪肝加重而增多。脂質(zhì)過氧化在非酒精性脂肪肝中廣泛存在。因此，氧應(yīng)激在非酒精性脂肪肝發(fā)病機制中的作用不可忽視。 胰島素抵抗與腹內(nèi)型肥胖可使血清游離脂肪酸增多，肝臟對游離脂肪酸攝取的增加使

20、線粒體B氧化速度代償性增加， 進(jìn)而增加反應(yīng)性氧產(chǎn)物的產(chǎn)出。 反應(yīng)性氧產(chǎn)物與膜磷脂的不飽和脂肪酸反應(yīng)形成脂質(zhì)過氧化， 而產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物又可改變線粒體DNA抑制呼吸鏈的電子傳遞，進(jìn)一步增加反應(yīng)性氧產(chǎn)物和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成， 形成一個惡性循環(huán)。 另一個反應(yīng)性氧產(chǎn)物產(chǎn)生的場所是微粒體，游離脂肪酸是CYP450-2E1的誘導(dǎo)劑, 后者在反應(yīng)性氧產(chǎn)物和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生過程中具有重要作用。脂肪酸在微粒體內(nèi)氧化形成二羥基脂肪酸， 進(jìn)一步被過氧化物酶降解，產(chǎn)生短鏈?；o酶A和酰基輔酶A。?；o酶A可作為肝內(nèi)脂肪酸氧化系統(tǒng)某些酶的配體， 具有控制基因誘導(dǎo)的作用， 也可促進(jìn)肝內(nèi)合成解鏈蛋白。 解鏈蛋白可

21、抑制肝細(xì)胞凋亡， 增加肝細(xì)胞對 “二次打擊物”如內(nèi)毒素或腫瘤壞死因子的易感性。2.3 庫普弗細(xì)胞與細(xì)胞因子肝臟庫普弗細(xì)胞具有多種功能， 包括吞噬、 抗原遞呈與加工等。細(xì)胞因子、反應(yīng)性氧產(chǎn)物和一氧化氮對庫普弗細(xì)胞的功能和分化起著重要作用。研究表明，有些種類的小鼠和大鼠有自發(fā)出現(xiàn)脂肪肝、胰島素抵抗、肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂的傾向，而且都對脂多糖誘導(dǎo)的肝臟損害更易感。 脂多糖對正常大、 小鼠肝臟的損害受腫瘤壞死因子的調(diào)節(jié)， 而腫瘤壞死因子主要肝臟的庫普弗細(xì)胞。 一些能增加腫瘤壞死因子活性的因子如白細(xì)胞介素 12 和 18、干擾素等，通?？杉又馗闻K損害，而抑制腫瘤壞死因子活性的因子如白細(xì)胞介素10，則具有保

22、護作用。 另有研究顯示， 脂多糖對肝臟的損害不是使腫瘤壞死因子的活性增加， 而是使肝臟對腫瘤壞死因子的敏感性增加。 國外學(xué)者觀察到，腫瘤壞死因子和其受體p55 在非酒精性脂肪肝中的表達(dá)與非酒精性脂肪肝的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。 而且腫瘤壞死因子可誘導(dǎo)肝細(xì)胞線粒體解鏈蛋白基因表達(dá)， 后者可抑制線粒體內(nèi)三磷酸腺苷的生成， 導(dǎo)致細(xì)胞壞死。2.4 脂質(zhì)代謝紊亂在非酒精性脂肪肝患者中，脂質(zhì)代謝紊亂較為常見，但究竟是非酒精性脂肪肝的病因還是結(jié)果目前尚不清楚。有研究表明，脂質(zhì)代謝紊亂的患者約50%伴有脂肪肝。嚴(yán)重的高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥的患者脂肪肝的發(fā)病率較正常人高56倍。肝臟攝取游離脂肪酸后使之轉(zhuǎn)變成甘

23、油三酯，甘油三酯再與特異的載脂蛋白結(jié)合生成極低密度脂蛋白。 載脂蛋白 B-100 在肝細(xì)胞的脂質(zhì)排泄過程中起限速作用， 因此， 載脂蛋白 B-100 合成減少在非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過程中可能也有重要作用。 總之， 上述因素都會使肝內(nèi)甘油三酯排泄障礙，形成脂質(zhì)肝內(nèi)儲積。2.5 鐵超載國外學(xué)者首次報道，許多非酒精性脂肪肝患者存在血清鐵水平升高、鐵超載現(xiàn)象。而另一項研究顯示，鐵超載并不是非酒精性脂肪肝的危險因素，其高鐵血癥只存在于40%的非酒精性脂肪肝患者中，轉(zhuǎn)鐵飽和度僅在5%勺患者中增加。因此研究者認(rèn)為，HFE突變體、血 清鐵、 轉(zhuǎn)鐵飽和度和肝臟鐵沉積等不能作為非酒精性脂肪肝的危險因 素。因此

24、，鐵超載在非酒精性脂肪肝發(fā)病機制中的作用尚存在爭議。但鐵超載與非酒精性脂肪肝的關(guān)系已受到研究者們的關(guān)注。3 .NAFLD 的治療研究進(jìn)展3.1 基礎(chǔ)治療體育鍛煉和飲食控制是目前治療 NAFLD勺最基本措施。對于體重指數(shù)不高的內(nèi)臟性肥胖患者。 節(jié)食和鍛煉即使未能減重， 也可以通過減少體脂含量和改變體脂構(gòu)成來改善胰島素抵抗和代謝紊亂， 高強度的鍛煉改善代謝效果更明顯。 無論是兒童還是成人， 節(jié)食和運動均能講滴血清轉(zhuǎn)氨酶等生化指標(biāo)， 肝臟病理也有不同程度的改善。 研究發(fā)現(xiàn)， 隨著體重指數(shù)的增加脂肪肝的嚴(yán)重程度也增加。 兩者成正相關(guān)，飲食運動治療后體質(zhì)指數(shù)正常的脂肪肝全部恢復(fù)正常， 超重及肥胖者體質(zhì)指

25、數(shù)有明顯改善。 隨著體重指數(shù)熟知的逐漸減少， 脂肪肝也逐漸 減輕，提示飲食運動療法能夠降低體重指數(shù)，減輕脂肪肝。3.1.1 運動療法運動療法是針對疾病的特點，選擇不同的體育鍛煉手段或增加體育運動量來防止疾病的辦法。運動治療NAFLM能的機理為1.提高胰島素敏感性。 改善胰島素抵抗。 適宜的運動可以提高胰島素與靶器官胰島素受體的結(jié)合力，降低FFA的濃度以及抑制脂肪細(xì)胞和肌細(xì) 胞TNF%的超表達(dá)，從而改善胰島素抵抗。2.減少肝組織FFA含量。 運動時，肝臟和肌肉的代謝大大增強，通過加速FFA說我氧化利用和 糖的脂肪轉(zhuǎn)化，從而減少FFA的含量。3.增加機體的抗氧化能力，加 速自由基的清除。氧化應(yīng)激和

26、脂質(zhì)過氧化是NAFLDt展過程中的“第二次打擊”因此提高機體的抗氧化能力抑制氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化可能阻止NAFLD勺發(fā)生發(fā)展。3.1.2 飲食療法飲食治療的意義在于通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和平衡，控制基礎(chǔ)狀態(tài)游離脂肪酸的吸收，控制餐后高血脂癥，減少胰島素抵抗，促進(jìn)脂蛋白對脂質(zhì)的代謝和轉(zhuǎn)運， 增加體內(nèi)抗氧化劑的含量， 營養(yǎng)過剩是脂肪肝最常見的危險因素， 并且肥胖可以導(dǎo)致胰島素抵抗和加重毒素對肝臟的損傷， 諸多研究發(fā)現(xiàn)， 節(jié)制飲食不僅可以有效地降低體重和改善肝功能， 最重要的是內(nèi)臟脂肪含量的減少可以改善胰島素抵抗， 增加胰島素的敏感性， 降低血清瘦素水平， 不同程度的改善血脂代謝水平。目前， 用于營養(yǎng)過剩

27、性脂肪肝的節(jié)食療法主要有減食療法， 低熱卡療法和極低熱卡飲食。3.1.3 行為療法行為療法是通過改變患者不良生活習(xí)慣， 達(dá)到防治疾病的目的。讓患者認(rèn)識到脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展與不良生活飲食、 習(xí)慣及嗜好等有關(guān)，避免濫用中西藥物， 調(diào)整心態(tài)和情緒，糾正不良飲食行為和不良生活習(xí)慣，如貪食，偏食，零食，暴飲暴食，周末大吃大喝，不吃早飯，晚餐過多，睡前進(jìn)食，不合理膳食搭配，多坐少動，睡眠紊亂等等。3.2 NAFLD 的實驗研究迄今為止，尚無防治NAFLD勺特殊有效藥物，早先人們認(rèn)為NAFLDf需要特殊治療，可以通過飲食調(diào)整來防治。但是有研究報道， 單純的降低體重雖然可以消除肝脂肪變性， 但是增加了肝纖維

28、化的程度，因此藥物治療十分關(guān)鍵，一般常選用保護肝細(xì)胞，去脂藥物及抗氧化劑等。如維生素 B,C,E 卵磷脂，熊去氧膽酸，水飛薊素，肌苷，輔酶A,還原型谷胱甘肽，?；撬?，肉毒堿乳酸氫酸鹽，及某些降脂藥物等等， 這些藥物不僅缺乏治療脂肪肝的特異性， 且有些化學(xué)合成藥物具有潛在肝毒性，甚至可加重脂肪肝的病變，中醫(yī)整體觀，異病同治， 陰陽平衡等理論在脂肪肝的治療中具有優(yōu)勢眾多的實驗和臨床研究報道也表明，中藥治療脂肪肝有其獨特的療效。從目前看來，針對NAFLD勺實驗研究，大多注重在癥狀改善，肝生化檢查，影像學(xué)，肝臟組織學(xué)的變化等方面， 而對于中醫(yī)藥療效機制難以完全闡明， 大多數(shù)中藥治療NAFLD勺效用基于

29、其調(diào)脂作用，所以需要加深中藥調(diào)脂 藥的機理探索，另外，藥物治療NAFL戔直接作用還是對機體全身其 調(diào)節(jié)作用，機理也尚待探明。4 .NAFLD 的病理生理學(xué)研究4.1 導(dǎo)致肝臟中脂肪沉積的因素以甘油三酯(triglycerides, TG)為主的脂肪在肝內(nèi)沉積是發(fā)展為NAFLDfl NASH勺絕對必要條件，遠(yuǎn)距離產(chǎn)生的內(nèi)分泌激素(如胰島 素) 以及局部產(chǎn)生的激素和細(xì)胞因子共同調(diào)控著肝臟的脂肪代謝。4.1.1 胰島素抵抗胰島素抵抗(IR) 是指體內(nèi)周圍組織對胰島素的敏感性降低，例如肌肉、 脂肪組織對胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取的作用不敏感。 為了克服IR ， 機體分泌更多的胰島素并減少胰島素的清除， 從而

30、導(dǎo)致其它組織臟器(如肝臟)的代謝變化。NAFLDt者常表現(xiàn)為高IR: 一方面是肌肉 組織對葡萄糖的攝取減少及脂肪組織分解加速導(dǎo)致游離脂肪酸(freefattyacids , FFAs)增多，另一方面則是胰島素對肝葡萄糖生成 (hepaticglucoseproduction,HGP抑制減弱。糖尿病患者 IR 較 NAFLD更為嚴(yán)重，但NAFL健者的IR是獨立于糖尿病和/或肥胖的代謝缺陷。4.1.2 肝臟的脂肪代謝障礙肝臟的脂肪代謝障礙可能與FFAs的濃度，脂肪酸的氧化合成以 及極低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein, VLDL)W關(guān)。NAFLD患者脂肪分解加速，大量

31、FFAs向肝中轉(zhuǎn)運，示蹤研究顯示肝中脂肪 的氧化不僅沒有減少而是增加，同時VLDL也相應(yīng)增加，提示FFAs可 能是脂肪代謝障礙最為重要的因素。增加的FFAs即可于脂肪細(xì)胞和高脂飲食，也可通過肝內(nèi)從頭合成(denovolipogenesis , DNL人類 和動物研究均發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟性脂肪的分解及 FFAs動員至門靜脈導(dǎo)致肝內(nèi) IR。在動物中給予高脂飲食出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性和HGP曾加，而在人類中低熱低脂飲食則減少肝中40%-80%勺脂肪8。向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運的 FFAs不僅出現(xiàn)在脂肪餐后，即使是禁食的受試者也可通過動員腹部 脂肪轉(zhuǎn)運FFAs至肝9,提示血液中FFAs可能優(yōu)先通過門靜脈轉(zhuǎn)運， 導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪沉積。

32、DNL肝內(nèi)FFAs增加的另一。在正常人禁食情 況下，DNLX寸肝內(nèi)FFAs的貢獻(xiàn)約5溢右，而在NAFL漉者中，DNL 對肝內(nèi) FFAs 的貢獻(xiàn)增加至25%左右。胰島素通過固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterolregulatoryelementbindingprotein-1 , SREBP-1以及 葡萄糖通過碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrateresponseelementbindingprotein,ChREBP) 轉(zhuǎn)錄調(diào)控DNL。4.1.3 脂肪因子脂肪組織 ( 尤其是內(nèi)臟性脂肪) 的增加伴隨著胰島素增敏因子和抗炎因子的減少以及致炎因子的增加。 炎癥因子反過來通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)

33、胞分泌代謝而增強 IR 。有研究表明單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocytechemotacticprotein-1 , MCP-1)S過募集巨噬細(xì)胞在脂肪組織中產(chǎn)生炎癥，加重脂肪肝和IR。NAFL漉者脂聯(lián)素(adiponectin)水平降低，且與肝臟TG的含量成負(fù)相關(guān)，這可能與它 抑制包括腫瘤壞死因子-% (tumornecrosisfactor- % , TNF-% )在內(nèi) 的多種炎癥因子有關(guān)。瘦素(leptin) 一方面參與肝內(nèi)TG沉積和促炎 效應(yīng)， 另一方面調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)。 抵抗素 (resistin) 在嚙齒類是由脂肪細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生， 而在人類主要是由脂肪組織中的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。肝

34、內(nèi)抵抗素在NASK者中顯著增加，并被炎癥細(xì)胞所調(diào)節(jié)。最近發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟性脂肪還能分泌一種致炎細(xì)胞因子，即內(nèi)臟脂肪素(visfatin),也可能參與到NASH勺發(fā)生中。4.1.4 過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator-activatedreceptors ， PPARs)PPARs 屬于配體激活的轉(zhuǎn)錄因子中的核受體超家族，根據(jù)其結(jié)構(gòu)及功能可分為3種亞型：PPAR、PPAR5 / S及PPAFV。人工合成 的PPAW配體(曝噪烷二酮類)已經(jīng)用于治療糖尿病，而 PPAR配體 (貝特類)則用于治療高脂血癥。PPARr激動劑通過活化AMP救活的蛋白激酶(AMP-activa

35、tedproteinkinase, AMPK)進(jìn)胰島素敏感的脂肪組織攝取和存儲FFA同時抑制肝臟脂肪酸的合成。PPAR和PPAR 丫均有抗炎效應(yīng)，并能改善脂肪沉積引起的IR。近年來在NASK者 中發(fā)現(xiàn)給予PPAFV激動劑治療后，脂聯(lián)素水平顯著增加，抵抗素、 TNF-%、IL-6 和 C-反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein , CRP)K平則顯著 減低，并且肝臟脂肪變性明顯改善。4.2 肝細(xì)胞脂肪超負(fù)載(fat-laden) 的損害機制細(xì)胞中的脂肪超負(fù)載可引起各種直接或間接的脂毒性作用。代謝調(diào)節(jié)異常、 線粒體損害和氧化應(yīng)激損傷肝細(xì)胞， 并引發(fā)基因表達(dá)異 常，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡。

36、4.2.1 線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激FFAs 的 B 氧化、活性氧(reactiveoxygenspecies , ROS和活性 氮(reactivenitrogenspecies, RNS勺產(chǎn)生均在線粒體中進(jìn)行。 而研究發(fā)現(xiàn)NASK者無論線粒體結(jié)構(gòu)還是功能都發(fā)生異常。越來越多的 證據(jù)表明IR和脂肪超負(fù)載導(dǎo)致線粒體功能障礙，RO序口 RNSfe成增 加。其中RO雙可抑制細(xì)胞色素c氧化酶，破壞含鐵硫蛋白氧化還原 酶的呼吸鏈以及損害線粒體 DNA(mitochondrialDNA , mtDNA)形成 惡性循環(huán)。TNF-%誘導(dǎo)一氧化氮合酶-2(nitricoxidesynthase-2 , NOS

37、-2那加RNST物，然后RNS1過硝基化酪氨酸殘基破壞呼吸鏈或 者直接損害DNA研究表明給ob/ob小鼠喂養(yǎng)尿酸飲食后，尿酸與過 氧亞硝酸鹽反應(yīng)形成無活性的含氮尿酸鹽， 從而減少細(xì)胞色素 c 的破 壞以及脂質(zhì)過氧化物的生成。FFAs增加還可活化細(xì)胞色素P450亞族CYP2E俳口 CYP4A10/4A14導(dǎo)致ROS曾加和線粒體呼吸鏈解偶聯(lián)。線 粒體中的膽固醇也被證實與 NASHt者的炎癥浸潤有關(guān)31?，F(xiàn)在研 究還發(fā)現(xiàn)非線粒體的ROS例如過氧化物酶體和微粒體的 ROS枯否 細(xì)胞（Kupffercells , KCs）和肝星細(xì)胞（hepaticste11atecells,HSCs產(chǎn)生的ROS也都參與

38、到NASH勺氧化應(yīng)激中。NASK者中反映 脂質(zhì)氧化損害的指標(biāo)（ 硫巴比妥酸反應(yīng)物、丙二醛、羥基壬烯醛、硝基酪氨酸蛋白、8-羥基 -2 脫氧鳥嘌呤核苷和硫氧還蛋白 ） 增加， 而反映抗氧化的因子（輔酶Q1G銅鋅超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶） 減少，提示氧化應(yīng)激在促進(jìn)和維持細(xì)胞損害的過程中起重要作用。4.2.2 NASH 中肝細(xì)胞的壞死和凋亡盡管機體存在抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)，但持續(xù)過度的細(xì)胞毒性仍可導(dǎo)致細(xì)胞壞死和/或凋亡37, 38。與對照組相比，NASH1者中抗凋亡 因子 Bcl-2 繼發(fā)性增加39 ， 提示測定血漿中凋亡產(chǎn)物以及抑制死亡受體介導(dǎo)的凋亡有可能為NASH勺診斷和治療提供線索

39、。4.2.3 NASH 與基因表達(dá)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Sp1和Sp3已被證實參與到NASH勺發(fā)生發(fā)展過程，它 們通過激活I(lǐng)型膠原的表達(dá)促進(jìn)纖維化的形成，而轉(zhuǎn)錄因子CCAA贈 強子結(jié)合蛋白-B （CCAATenhancerbindingprotein- B , C/EBP-B ）貝U 參與脂肪代謝、 炎癥反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等過程。 調(diào)控抗氧化基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Nrf-1 和調(diào)控氧化應(yīng)激適應(yīng)性反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子APE/Ref-1在NASK者中均顯著升高。新近研究發(fā)現(xiàn) PI3K-Akt-PTEN信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷的小鼠在40周后發(fā)展為NASH在80周后則發(fā)展為肝癌, 提示炎癥反應(yīng)和血管生成可能是兩者的共同之處。4.

40、3 NASH 中的炎癥和纖維化除了肝細(xì)胞損害外，炎癥和纖維化也是從脂肪變性過渡到脂肪性肝炎的重要特征。 在慢性肝病患者中， 肝臟炎癥是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。 因此細(xì)胞損害， 炎癥和纖維化三者之間關(guān)系密切。4.3.1 肝臟中的炎癥信號通路在動物模型和NASK者中，肝臟NF-k B的表達(dá)顯著增加，活 化的NF-k B通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)肝臟炎癥、脂肪變性和IR。在基因敲除I k B激酶(3 (I冗Bkinase (3 , IKK B )小鼠中，給予高脂飲食后 仍然保留對胰島素的敏感性，而另一項研究認(rèn)為基因敲除IKK丫/NEMO(NF Bessentialmodulator , NEMO)肝細(xì)胞引起脂肪性肝炎和 肝細(xì)胞癌。這一方面說明NF-k B調(diào)控的復(fù)雜性，另外一方面說明完 全抑制NF-kB活性可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。TNF 誘導(dǎo)的 c-Jun 氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也參與到 NAS呻的炎癥和IR。同時敲除JNK-1和JNK-2 的小鼠肝臟炎癥和 IR 均顯著降低，而僅敲除JNK-2 的小鼠則與野生型小鼠相近， 提示抑制 JNK-1 對減輕脂肪沉積引起的肝細(xì)胞損害更為 有效。TNF- %和IL-6