第十六章滅菌液體制劑生產(chǎn)技術(shù)

1、第十六章第十六章 滅菌液體制劑生產(chǎn)技術(shù)滅菌液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第一節(jié)第一節(jié) 知識(shí)準(zhǔn)備知識(shí)準(zhǔn)備第二節(jié)第二節(jié) 小容量注射劑生產(chǎn)技術(shù)小容量注射劑生產(chǎn)技術(shù)第三節(jié)第三節(jié) 靜脈輸液生產(chǎn)技術(shù)靜脈輸液生產(chǎn)技術(shù)第四節(jié)第四節(jié) 注射用無(wú)菌粉末生產(chǎn)技術(shù)注射用無(wú)菌粉末生產(chǎn)技術(shù)第五節(jié)第五節(jié) 滴眼劑生產(chǎn)技術(shù)滴眼劑生產(chǎn)技術(shù)本章內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 知識(shí)準(zhǔn)備知識(shí)準(zhǔn)備注射劑的含義與特點(diǎn)1注射劑的給藥途徑2注射劑的質(zhì)量要求3熱 原4一、注射劑的含義與特點(diǎn)一、注射劑的含義與特點(diǎn) 指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)

2、菌制劑?；驖馊芤旱臒o(wú)菌制劑。1 1、注射劑含義、注射劑含義分為注射液、注射用無(wú)菌粉末和注射用濃溶液分為注射液、注射用無(wú)菌粉末和注射用濃溶液2 2、注射劑分類(lèi)、注射劑分類(lèi)優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)缺點(diǎn) 藥效迅速作用可靠藥效迅速作用可靠 適用于不宜口服的藥物適用于不宜口服的藥物適用于不能口服給藥的患者適用于不能口服給藥的患者某些藥物發(fā)揮定時(shí)、定向、定位作用某些藥物發(fā)揮定時(shí)、定向、定位作用 質(zhì)量要求高質(zhì)量要求高 、生產(chǎn)費(fèi)用大、價(jià)格高、生產(chǎn)費(fèi)用大、價(jià)格高使用不便，注射疼痛使用不便，注射疼痛生理作用難以逆轉(zhuǎn)，危險(xiǎn)性大生理作用難以逆轉(zhuǎn)，危險(xiǎn)性大3 3、注射劑特點(diǎn)、注射劑特點(diǎn)二、注射劑的給藥途徑二、注射劑的給藥途徑1.1

3、.皮內(nèi)注射皮內(nèi)注射部位：前臂，表皮與真皮部位：前臂，表皮與真皮之間。之間。量：量：0.2ml0.2ml用途：皮試、診斷用途：皮試、診斷二、注射劑的給藥途徑二、注射劑的給藥途徑2.2.皮下注射皮下注射部位：部位：上臂外側(cè)，真皮上臂外側(cè)，真皮與肌肉與肌肉 之間的松軟組織之間的松軟組織量：量：1 12ml2ml注：注：溶媒為水；吸收速溶媒為水；吸收速度慢于肌注度慢于肌注二、注射劑的給藥途徑二、注射劑的給藥途徑3.3.肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射 部位：部位：臀肌、上臂三角臀肌、上臂三角肌肌量量 ：15ml二、注射劑的給藥途徑二、注射劑的給藥途徑4.4.靜脈注射和脊椎腔注射靜脈注射和脊椎腔注射 靜脈注射分靜脈推注

4、與靜靜脈注射分靜脈推注與靜脈滴注，前者用量小，一脈滴注，前者用量小，一般般5 550ml50ml；后者用量大，；后者用量大，多達(dá)數(shù)千毫升多達(dá)數(shù)千毫升 脊椎腔注射系將藥物注入脊椎腔注射系將藥物注入脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)。脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)。 另外，還有局部病灶注射及穴位注射等另外，還有局部病灶注射及穴位注射等 三、注射劑的質(zhì)量要求三、注射劑的質(zhì)量要求 無(wú)菌、無(wú)熱原 可見(jiàn)異物檢查 不溶性微粒檢查 滲透壓摩爾濃度、 pH值 安全性、穩(wěn)定性 四、熱原四、熱原（一）熱原的含義與組成（一）熱原的含義與組成 指能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)，指能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)，藥劑學(xué)上的藥劑學(xué)上的

5、“熱原熱原”通常指細(xì)菌性熱原，是微生通常指細(xì)菌性熱原，是微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物?？梢哉J(rèn)為物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。可以認(rèn)為 熱原熱原= =內(nèi)毒素內(nèi)毒素= =脂脂多糖。多糖。 （LPS） 致熱活性中心致熱活性中心四、熱原四、熱原水水 溶溶 性性1不揮發(fā)性不揮發(fā)性 2耐耐 熱熱 性性 3過(guò)過(guò) 濾濾 性性 4（二）熱原的性質(zhì)（二）熱原的性質(zhì)其他性質(zhì)其他性質(zhì) 5四、熱原四、熱原（三）注射劑污染熱原的途徑（三）注射劑污染熱原的途徑由溶劑帶入 由原輔料帶入 由容器或用具帶入 由制備過(guò)程帶入 由使用過(guò)程帶入 四、熱四、熱 原原1高溫法、高溫法、酸堿法 2吸吸 附附 法法 3離子交換法離子交換法 4凝膠過(guò)濾法凝膠過(guò)濾法

6、 5超超 濾濾 法法 （四）除去熱原的方法（四）除去熱原的方法6反滲透法反滲透法 凝固蛋白（五）熱原的檢查方法1.家兔致熱試驗(yàn)法2.鱟試驗(yàn)法鱟試劑鱟試劑（凝固蛋白原）（凝固蛋白原）細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素激活激活凝膠 凝固酶凝固酶+鱟試劑鱟試劑（凝固酶原）（凝固酶原）四、熱原 注射用水初餾液不要 質(zhì)檢合格后收集 防止再次污染 12小時(shí)內(nèi)使用 五、注射劑溶劑 注射用油適合：水不溶性藥物或要求緩釋以達(dá)到長(zhǎng)效的藥物注射劑作溶劑 麻油、茶油。其他溶劑乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇 六、注射劑的附加劑六、注射劑的附加劑1.增加主藥溶解度增加主藥溶解度 2.防止主藥氧化防止主藥氧化 3.抑制微生物增殖抑制微生物

7、增殖 4.調(diào)節(jié)滲透壓調(diào)節(jié)滲透壓 5.調(diào)節(jié)pH值及其他 1 12 2生產(chǎn)環(huán)境要求 注射劑生產(chǎn)管理 七、注射劑生產(chǎn)環(huán)境七、注射劑生產(chǎn)環(huán)境潔凈室的管理 操作人員的凈化 一、一、小容量小容量注射劑生產(chǎn)技術(shù)注射劑生產(chǎn)技術(shù)安瓿清洗裝箱印字包裝燈檢甩干擦瓶滅菌檢漏灌封干燥滅菌原輔料預(yù)處理安瓿割圓入庫(kù)配液初濾精濾安安瓿瓿質(zhì)質(zhì) 檢檢 半半成成品品質(zhì)質(zhì)檢檢印印包包質(zhì)質(zhì) 檢檢 成成品品質(zhì)質(zhì)檢檢 自來(lái)水原水處理蒸餾純水注射用水第二節(jié)第二節(jié) 小容量注射劑生產(chǎn)技術(shù)小容量注射劑生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)技術(shù) 1常用生產(chǎn)設(shè)備與使用2生產(chǎn)與質(zhì)量控制 3典型品種舉例 41 12 23 34 4一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù)容器與處理 原液制備 除去

8、藥液中鞣質(zhì) 配液與濾過(guò) 印字與包裝 滅菌與檢漏 灌 封 7 76 65 5一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù) （一）（一） 容器與處理玻璃安瓿玻 璃 瓶塑料安瓿塑 料 瓶 無(wú)色透明膨脹系數(shù)小 耐熱性好物理強(qiáng)度大 熔點(diǎn)較低氣泡麻點(diǎn)砂粒 安瓿洗滌 安瓿干燥安瓿滅菌 一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù) 雙雙 提提 法法 4. 蒸蒸 餾餾 法法 3. 醇醇 水水 法法 2. 水水 醇醇 法法 1.（二）（二） 原液的制備原液的制備 透透 析析 法法 5. 超超 濾濾 法法 6.一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù)具體操作為：在水提液中，攪拌下加入具體操作為：在水提液中，攪拌下加入25的明膠的明膠溶液適量，至不再產(chǎn)生沉淀為止，靜置，濾

9、過(guò)，濾液適溶液適量，至不再產(chǎn)生沉淀為止，靜置，濾過(guò)，濾液適當(dāng)濃縮后，加乙醇使含醇量達(dá)當(dāng)濃縮后，加乙醇使含醇量達(dá)75以上，靜置，沉淀，以上，靜置，沉淀，濾過(guò)。當(dāng)有效成分為黃酮、蒽醌時(shí)不宜采用此法，采用濾過(guò)。當(dāng)有效成分為黃酮、蒽醌時(shí)不宜采用此法，采用改良明膠法，即在水提濃縮液中加入明膠后，不濾過(guò)，改良明膠法，即在水提濃縮液中加入明膠后，不濾過(guò)，直接加乙醇處理，減少明膠對(duì)某些有效成分的吸附。直接加乙醇處理，減少明膠對(duì)某些有效成分的吸附。明膠沉淀法明膠沉淀法 （三）（三） 除去藥液中鞣質(zhì)的方法除去藥液中鞣質(zhì)的方法 本法利用蛋白質(zhì)可與鞣質(zhì)在水溶液中本法利用蛋白質(zhì)可與鞣質(zhì)在水溶液中形成不溶性鞣酸蛋白而沉淀

10、除去的方形成不溶性鞣酸蛋白而沉淀除去的方法。法。一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù)具體操作為：在中藥水提濃縮液中加入乙醇，使含醇量達(dá)具體操作為：在中藥水提濃縮液中加入乙醇，使含醇量達(dá)8080或更高、冷藏、靜置、濾除沉淀后的醇液，用或更高、冷藏、靜置、濾除沉淀后的醇液，用4040氫氫氧化鈉溶液調(diào)氧化鈉溶液調(diào)pHpH為為8 8，醇液中的鞣質(zhì)生成鈉鹽不溶于乙醇，醇液中的鞣質(zhì)生成鈉鹽不溶于乙醇而析出，濾除即可。此法除鞣質(zhì)較徹底，同時(shí)還能除去有而析出，濾除即可。此法除鞣質(zhì)較徹底，同時(shí)還能除去有機(jī)酸類(lèi)雜質(zhì)。但若有效成分也能與氫氧化鈉成鹽，可能同機(jī)酸類(lèi)雜質(zhì)。但若有效成分也能與氫氧化鈉成鹽，可能同時(shí)沉淀而損失。時(shí)沉淀而

11、損失。醇溶液調(diào)醇溶液調(diào)pHpH法法（三）（三） 除去藥液中鞣質(zhì)的方法除去藥液中鞣質(zhì)的方法利用鞣質(zhì)可與堿成鹽，在高濃度乙醇中難溶而沉淀除去的方法。 一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù)聚酰胺吸附法聚酰胺吸附法（三）（三） 除去藥液中鞣質(zhì)的方法除去藥液中鞣質(zhì)的方法聚酰胺又稱錦綸、尼龍6、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物，分子內(nèi)含有許多酰胺鍵?？膳c酚類(lèi)、酸類(lèi)、醌類(lèi)、硝基類(lèi)化合物等形成氫鍵而吸附這些物質(zhì)。鞣質(zhì)為多元酚的衍生物，亦可被吸附，從而達(dá)到除去的目的。一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù)（四）注射劑的配液與濾過(guò)（四）注射劑的配液與濾過(guò)1.注射劑的配液 將全部原料藥物加入部分溶媒中配成溶液，加熱過(guò)濾，必要時(shí)冷卻后再

12、過(guò)濾，根據(jù)含量測(cè)定的結(jié)果，再用濾過(guò)的注射溶媒稀釋至所需濃度。適用于藥物（原液）雜質(zhì)含量較高的注射劑的配制，雜質(zhì)在濃配時(shí)濾過(guò)除去。 一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù)（四）注射劑的配液與濾過(guò)（四）注射劑的配液與濾過(guò)1.注射劑的配液 將原料加入所需的溶媒中直接配制成所需濃度。適用于藥物（原液）雜質(zhì)含量低的注射劑的配制 配液注意事項(xiàng)一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù)（四）注射劑的配液與濾過(guò)（四）注射劑的配液與濾過(guò) 如處方中有兩種或兩種以上藥物時(shí)，則難溶性藥物如處方中有兩種或兩種以上藥物時(shí)，則難溶性藥物先溶；如有易氧化藥物需加抗氧劑時(shí)，應(yīng)先加抗氧先溶；如有易氧化藥物需加抗氧劑時(shí)，應(yīng)先加抗氧劑，后加藥物；如需加入增溶劑或助

13、溶劑時(shí)，最好劑，后加藥物；如需加入增溶劑或助溶劑時(shí)，最好將增溶劑與助溶劑與主藥預(yù)先混合后再加入稀釋。將增溶劑與助溶劑與主藥預(yù)先混合后再加入稀釋。 常在配液時(shí)借助加入吸附劑、熱處理與冷藏等方法常在配液時(shí)借助加入吸附劑、熱處理與冷藏等方法克服殘存一些雜質(zhì)。活性炭用量一般為克服殘存一些雜質(zhì)?；钚蕴坑昧恳话銥?.10.11 1，使用前需于使用前需于150150活化活化4 45 5小時(shí)，提高其吸附性小時(shí)，提高其吸附性。 一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù)（四）注射劑的配液與濾過(guò)（四）注射劑的配液與濾過(guò) 2.注射劑的濾過(guò) 常用的濾材有濾紙、長(zhǎng)纖維脫脂棉、綢緞布、尼龍布等。小量制備以布氏濾器減壓濾過(guò)最常用，大量生產(chǎn)多

14、用濾棒進(jìn)行。微孔濾膜及濾器是在注射劑生產(chǎn)中廣泛使用的精濾裝置，是一種高分子薄膜過(guò)濾材料，薄膜上有許多微孔，孔徑0.02514m，微孔總面積占薄膜總面積的80。 灌裝注意事項(xiàng)一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù)（五）注射劑的灌封（五）注射劑的灌封 灌封包括灌注藥液和封口。灌封間是無(wú)菌制劑灌封包括灌注藥液和封口。灌封間是無(wú)菌制劑制備的關(guān)鍵工作區(qū)，其環(huán)境要嚴(yán)格控制，操作制備的關(guān)鍵工作區(qū)，其環(huán)境要嚴(yán)格控制，操作室潔凈度按室潔凈度按B B級(jí)要求，灌封部位局部達(dá)到級(jí)要求，灌封部位局部達(dá)到A A級(jí)。級(jí)。劑量準(zhǔn)確 藥液不沾瓶 易氧化的藥物灌裝時(shí)應(yīng)通惰性氣體 一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù)（六）注射劑的滅菌與檢漏（六）注射劑的滅

15、菌與檢漏 一般小容量的中藥注射劑多采用一般小容量的中藥注射劑多采用1003010030分鐘分鐘濕熱滅菌，濕熱滅菌，101020ml20ml的安瓿可酌情延長(zhǎng)的安瓿可酌情延長(zhǎng)1515分分鐘滅菌時(shí)間，要求按滅菌效果鐘滅菌時(shí)間，要求按滅菌效果F F0 0大于大于8 8分鐘進(jìn)分鐘進(jìn)行驗(yàn)證。行驗(yàn)證。 滅菌后的安瓿應(yīng)立即進(jìn)行漏氣檢查。若安瓿滅菌后的安瓿應(yīng)立即進(jìn)行漏氣檢查。若安瓿未嚴(yán)密熔合，有毛細(xì)孔或微小裂縫存在時(shí)，未嚴(yán)密熔合，有毛細(xì)孔或微小裂縫存在時(shí)，則藥液易被微生物與污物污染或藥物泄漏，則藥液易被微生物與污物污染或藥物泄漏，因此必須剔除漏氣產(chǎn)品。因此必須剔除漏氣產(chǎn)品。一、生產(chǎn)技術(shù)一、生產(chǎn)技術(shù)（七）注射劑的

16、印字與包裝（七）注射劑的印字與包裝 每支注射劑應(yīng)直接印上品名、規(guī)格、批號(hào)等。每支注射劑應(yīng)直接印上品名、規(guī)格、批號(hào)等。 印字有手工印字和機(jī)械印字兩種。印字有手工印字和機(jī)械印字兩種。 裝安瓿的紙盒內(nèi)應(yīng)襯有瓦楞紙及說(shuō)明書(shū)。盒外應(yīng)裝安瓿的紙盒內(nèi)應(yīng)襯有瓦楞紙及說(shuō)明書(shū)。盒外應(yīng)貼標(biāo)簽，標(biāo)簽上須注明下列內(nèi)容：注射劑的名貼標(biāo)簽，標(biāo)簽上須注明下列內(nèi)容：注射劑的名稱（中文、拉丁文全名）；內(nèi)裝支數(shù)；每支稱（中文、拉丁文全名）；內(nèi)裝支數(shù)；每支容量與主藥含量；批號(hào)、生產(chǎn)日期與有效日期；容量與主藥含量；批號(hào)、生產(chǎn)日期與有效日期；處方；制造者名稱和地址；應(yīng)用范圍、用處方；制造者名稱和地址；應(yīng)用范圍、用法、用量、禁忌；貯藏法等

17、。法、用量、禁忌；貯藏法等。二、常用生產(chǎn)設(shè)備與使用二、常用生產(chǎn)設(shè)備與使用 濾過(guò)設(shè)備 灌封設(shè)備 滅菌檢漏設(shè)備 二、常用生產(chǎn)設(shè)備與使用二、常用生產(chǎn)設(shè)備與使用（一）注射劑濾過(guò)設(shè)備（一）注射劑濾過(guò)設(shè)備一般是配液間在樓上，配液通過(guò)管道濾過(guò)到樓下進(jìn)行灌封 連續(xù)濾過(guò)；在密閉的情況下進(jìn)行，藥液不易被污染。 壓力穩(wěn)定 濾速快 質(zhì)量好 產(chǎn)量高 減壓濾過(guò)減壓濾過(guò) 加壓濾過(guò)加壓濾過(guò) 高位靜壓濾過(guò)高位靜壓濾過(guò) 二、常用生產(chǎn)設(shè)備與使用二、常用生產(chǎn)設(shè)備與使用（二）注射劑灌封設(shè)備（二）注射劑灌封設(shè)備 灌注有豎式與橫式兩種，其結(jié)構(gòu)原理相同.封口按火焰束可分為單火焰法和雙火焰法.單向活塞控制藥液向一個(gè)方向流動(dòng)，當(dāng)注射器心向上提時(shí)

18、，器內(nèi)壓力減少，下面活塞開(kāi)放將藥液吸入，上面活塞關(guān)閉。注射器心下壓，壓力增大，上面活塞開(kāi)放將藥液注出，而下面活塞關(guān)閉。一吸一注，反復(fù)操作，進(jìn)行灌注。1.手工灌封 二、常用生產(chǎn)設(shè)備與使用二、常用生產(chǎn)設(shè)備與使用（二）注射劑灌封設(shè)備（二）注射劑灌封設(shè)備 灌封過(guò)程:移動(dòng)出檔送洗凈的安瓿，灌注針頭下降，灌注藥液入安瓿，灌注針頭上升后封口，安瓿離開(kāi)。操作中可能出現(xiàn)的問(wèn)題：劑量不準(zhǔn)確 ；封口不嚴(yán)，出現(xiàn)毛細(xì)孔 ；出現(xiàn)大頭（鼓泡）；焦頭。 1.機(jī)械灌封 二、常用生產(chǎn)設(shè)備與使用二、常用生產(chǎn)設(shè)備與使用（三）注射劑滅菌檢漏設(shè)備（三）注射劑滅菌檢漏設(shè)備三、小容量注射劑質(zhì)量控制三、小容量注射劑質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控

19、制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制1. 各工段空氣潔凈度和溫濕度 安瓿洗滌和干燥滅菌按C級(jí)要求 藥液濃配間潔凈度按C級(jí)、稀配間按B級(jí)要求 精濾后藥液在B級(jí)潔凈度下存放藥液灌封操作室潔凈度按B級(jí)要求，灌封部位局部達(dá)到A級(jí)潔凈室內(nèi)相對(duì)室外呈正壓，溫度1826、相對(duì)濕度4565。三、小容量注射劑質(zhì)量控制三、小容量注射劑質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制2.安瓿清洗過(guò)程質(zhì)量控制 清洗過(guò)程中應(yīng)隨時(shí)檢查水汽壓力，確保水汽能沖到安瓿底部 應(yīng)光潔，不得有纖維、白點(diǎn)、異物、玻璃屑等，符合企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 三、小容量注射劑質(zhì)量控制三、小容量注射劑質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制3.配液工序

20、的質(zhì)量控制 色澤：多加活性炭的量以改善藥液色澤 含量：內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)藥液滅菌后含量下降幅度而定，還要考慮藥液在有效期內(nèi)含量下降情況 pH：根據(jù)注射劑品種不同，符合要求可見(jiàn)異物：根據(jù)藥典，應(yīng)符合規(guī)定 三、小容量注射劑質(zhì)量控制三、小容量注射劑質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制4.灌封工序質(zhì)量控制 裝量：需根據(jù)藥典的規(guī)定增加裝量，灌裝量略多于標(biāo)示量封口質(zhì)量：封口應(yīng)嚴(yán)密光滑，不得有封口不嚴(yán)，焦頭、泡頭、平頭、尖頭等現(xiàn)象可見(jiàn)異物：應(yīng)符合藥典要求 三、小容量注射劑質(zhì)量控制三、小容量注射劑質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制5.滅菌檢漏工序質(zhì)量控制 時(shí)間：根據(jù)設(shè)定溫度與壓力

21、，滅菌時(shí)間應(yīng)能確保滅菌效果 溫度與壓力：根據(jù)待滅菌產(chǎn)品的性質(zhì)，應(yīng)保持在設(shè)定值 更換生產(chǎn)品種或規(guī)格時(shí)要注意各工段的清場(chǎng)工作。更換生產(chǎn)品種或規(guī)格時(shí)要注意各工段的清場(chǎng)工作。 三、小容量注射劑質(zhì)量控制三、小容量注射劑質(zhì)量控制（二）質(zhì)量評(píng)定（二）質(zhì)量評(píng)定可見(jiàn)異物可見(jiàn)異物 裝量裝量 不溶性微粒不溶性微粒 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) 熱原熱原 無(wú)菌無(wú)菌 評(píng)定項(xiàng)目 第三節(jié)第三節(jié) 靜脈輸液生產(chǎn)技術(shù)靜脈輸液生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)技術(shù) 1常用生產(chǎn)設(shè)備與使用2生產(chǎn)與質(zhì)量控制 3典型品種舉例 4靜脈輸液是指供靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（一般不小于100ml）注射劑 通過(guò)輸液器調(diào)整滴速，持續(xù)而穩(wěn)定地進(jìn)入靜脈 直接進(jìn)入血循環(huán)，能快速產(chǎn)生藥效，是

22、臨床救治危重和急癥病人的主要用藥方式 分為電解質(zhì)輸液、營(yíng)養(yǎng)輸液、膠體輸液 輸液瓶 橡膠塞 隔離薄膜注射用水原料輔料配液濾液半成品含量測(cè)定、pH值測(cè)定過(guò)濾灌裝 預(yù)處理 純水沖洗 注射水沖洗放膜加塞壓蓋滅菌質(zhì)量檢查包裝一、靜脈輸液生產(chǎn)技術(shù)一、靜脈輸液生產(chǎn)技術(shù)（一）容器與附件的質(zhì)量要求與處理（一）容器與附件的質(zhì)量要求與處理 輸液瓶輸液瓶 輸液袋輸液袋 橡膠塞橡膠塞 襯墊膜襯墊膜 洗滌 ： 堿液 自來(lái)水 注射用水濾過(guò)的注射用水 洗滌 ：自來(lái)水 注射用水富有彈性富有彈性和柔曲性和柔曲性耐高熱壓耐高熱壓化學(xué)穩(wěn)定吸附性小不易老化 洗滌 ：醇液蒸餾水煮 注射用水 選用優(yōu)質(zhì)高純度注射用規(guī)格的原輔料配制 檢查包裝

23、是否嚴(yán)密，有否受潮、發(fā)霉、變質(zhì)必要時(shí)要作相應(yīng)的安全試驗(yàn) 一、靜脈輸液生產(chǎn)技術(shù)（二）原輔料質(zhì)量要求（二）原輔料質(zhì)量要求一、靜脈輸液生產(chǎn)技術(shù)（三）配液（三）配液 將原料溶于新鮮的注射用水中配成濃溶液，加活性炭加熱處理，濾過(guò)后再稀釋至所需濃度 。 將原料直接加新鮮注射水配成所需的濃度，加活性炭，調(diào)整pH，攪拌，放置約20分鐘后（必要時(shí)可適當(dāng)加熱），用砂濾棒抽濾至澄明，再通過(guò)3號(hào)垂熔濾球及微孔薄膜濾器精濾后灌裝。 濾過(guò)方法有減壓濾過(guò)和加壓濾過(guò) 預(yù)濾：一般用垂熔玻璃濾棒、陶質(zhì)砂濾棒或不銹鋼板框壓濾機(jī) 精濾：多采用微孔濾膜，常用濾膜孔徑為0.65m或0.8m 一、靜脈輸液生產(chǎn)技術(shù)（四）過(guò)濾（四）過(guò)濾一、靜

24、脈輸液生產(chǎn)技術(shù)（五）灌封（五）灌封 用濾過(guò)的注用濾過(guò)的注射用水將輸液射用水將輸液瓶倒沖洗凈后瓶倒沖洗凈后 軋壓鋁蓋 放置隔離薄膜和橡膠塞 灌注藥液 一般應(yīng)采用熱壓滅菌115、68.7kPa（0.7kg/cm2）30分鐘 滅菌開(kāi)始應(yīng)逐漸升溫，一般預(yù)熱2030分鐘 滅菌條件應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，F(xiàn)0值應(yīng)不低于8分鐘 一、靜脈輸液生產(chǎn)技術(shù)（六）滅菌（六）滅菌標(biāo)簽上應(yīng)印有品名、規(guī)格、批號(hào)、日期、使用事項(xiàng)、生產(chǎn)廠家等項(xiàng)目 包裝箱上亦應(yīng)印上品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠家等項(xiàng)目 輸液經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)合格 一、靜脈輸液生產(chǎn)技術(shù)（七）包裝（七）包裝藥液濃配間潔凈度按C級(jí)、稀配間按B級(jí)要求灌裝操作室潔凈度按B級(jí)要求，灌裝及加膠塞部位局部達(dá)

25、到A級(jí) 粗洗操作室潔凈度按C級(jí)、精洗按B級(jí)要求 二、靜脈輸液生產(chǎn)與質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制1.操作室空氣潔凈度和溫濕度 軋鋁蓋操作室潔凈度按C級(jí)要求 潔凈室內(nèi)相對(duì)室外呈正壓，溫度1826、相對(duì)濕度4565。二、靜脈輸液生產(chǎn)與質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制2.容器清洗過(guò)程的控制 注意清洗用水的溫度和壓力，保證洗滌質(zhì)量 定時(shí)檢測(cè)過(guò)濾水樣的澄明度及淋洗水的pH 二、靜脈輸液生產(chǎn)與質(zhì)量控制（二）質(zhì)量評(píng)定（二）質(zhì)量評(píng)定可見(jiàn)異物可見(jiàn)異物 滲透壓滲透壓 不溶性微粒不溶性微粒 pHpH值值 熱原熱原 無(wú)菌無(wú)菌 評(píng)定項(xiàng)目 第四節(jié)第四節(jié) 注射用無(wú)菌粉末生產(chǎn)技術(shù)注射

26、用無(wú)菌粉末生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)技術(shù) 1生產(chǎn)與質(zhì)量控制 2典型品種舉例 3系指臨用前配成溶液或混懸液注入體內(nèi)的無(wú)菌粉末 凡遇熱不穩(wěn)定或在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，均需制成注射用無(wú)菌粉末 分為無(wú)菌分裝制品 、凍干制品 一、注射用無(wú)菌粉末生產(chǎn)技術(shù)一、注射用無(wú)菌粉末生產(chǎn)技術(shù)（一）無(wú)菌分裝產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)（一）無(wú)菌分裝產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)原料的準(zhǔn)備 容器的處理 分裝 貼簽 滅菌及異物檢查 同注射劑滅菌處理存放時(shí)間 無(wú)菌室操作嚴(yán)格控制相對(duì)濕度滅菌溶劑結(jié)晶法或噴霧干燥法制備耐熱品種可進(jìn)行補(bǔ)充滅菌 名稱規(guī)格批號(hào)生產(chǎn)日期有效期等 成品 一、注射用無(wú)菌粉末生產(chǎn)技術(shù)（二）冷凍干燥制品生產(chǎn)技術(shù)（二）冷凍干燥制品生產(chǎn)技術(shù)3.藥液灌裝 1.藥液配制 5.封口 4.冷凍干燥 2.藥液過(guò)濾 6.軋蓋 生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)技術(shù)二、注射用無(wú)菌粉末質(zhì)量控制二、注射用無(wú)菌粉末質(zhì)量控制1.無(wú)菌分裝產(chǎn)品溫度1826，相對(duì)濕度應(yīng)控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對(duì)濕度以下，空氣潔凈度級(jí)別A級(jí) 2.凍干燥制品 稱量、配液等工序的環(huán)境潔凈度為B級(jí)灌裝、壓塞的暴露環(huán)境潔凈度為A級(jí)軋蓋、燈檢等工序的環(huán)境潔凈度最低為C級(jí)第五節(jié)第五節(jié) 滴眼