淺析氨基糖苷、四環(huán)素及甘氨酰環(huán)素

1、氨基糖苷類抗生素 四環(huán)素 甘氨酰環(huán)素主講人：氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素amionglycosides氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素氨基醇環(huán)氨基醇環(huán)氨基糖氨基糖 o化學(xué)結(jié)構(gòu)：含氨基醇環(huán)和氨基糖分子化學(xué)結(jié)構(gòu)：含氨基醇環(huán)和氨基糖分子分分 類類天然來源：天然來源： 鏈霉素鏈霉素 (streptomycin) 慶大霉素慶大霉素 (gentamicin) 卡那霉素卡那霉素 (kanamycin) 妥布霉素妥布霉素 (tobramycin) 西索米星西索米星 (sisomicin) 新霉素新霉素 (neomycin) 小諾米星小諾米星 (micronomicin) 大觀霉素大觀霉素 (spectin

2、omycin) 半合成品：半合成品： 阿米卡星阿米卡星 (amikacin) 奈替米星奈替米星 (netilmicin) 抗菌作用和機(jī)制抗菌作用和機(jī)制抗菌譜：抗菌譜：主要抗主要抗G-桿菌，為靜止期殺菌藥桿菌，為靜止期殺菌藥抗菌機(jī)制：抗菌機(jī)制： 多環(huán)節(jié)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成多環(huán)節(jié)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 破壞細(xì)菌胞漿膜的完整性破壞細(xì)菌胞漿膜的完整性 與與30S30S亞基結(jié)合亞基結(jié)合, , 阻止阻止起始復(fù)合物的形成。起始復(fù)合物的形成。氨基糖苷類作用機(jī)制示意圖（一）氨基糖苷類作用機(jī)制示意圖（一）氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制產(chǎn)生鈍化酶產(chǎn)生鈍化酶改變細(xì)胞膜通透性改變細(xì)胞膜通透

3、性細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常作用靶位改變作用靶位改變體內(nèi)過程體內(nèi)過程1 1 口服口服難吸收難吸收( (極性大、解離度大極性大、解離度大) )2 2 血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率低低，主要分布，主要分布細(xì)胞外液細(xì)胞外液 不能透過血腦屏障不能透過血腦屏障3 3 易透過胎盤屏障、易進(jìn)入腎皮質(zhì)、易透過胎盤屏障、易進(jìn)入腎皮質(zhì)、 易進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液易進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液4 4 體內(nèi)不易代謝、不易被腎小管重吸收體內(nèi)不易代謝、不易被腎小管重吸收 原形尿排原形尿排1 1 耳毒性耳毒性 o前庭功能損害：前庭功能損害： 表現(xiàn)為：眩暈、嘔心、嘔吐、平衡失調(diào)等表現(xiàn)為：眩暈、嘔心、嘔吐、平衡失調(diào)等 多見于多見于慶大

4、霉素慶大霉素和和鏈霉素鏈霉素。o耳蝸功能損害：耳蝸功能損害： 表現(xiàn)為：耳鳴、聽力減退，表現(xiàn)為：耳鳴、聽力減退， 嚴(yán)重者嚴(yán)重者可致耳聾可致耳聾 多見于多見于阿米卡星阿米卡星和和卡那霉素卡那霉素不良反應(yīng)不良反應(yīng)2 2 腎毒性腎毒性 與用量療程密切相關(guān)與用量療程密切相關(guān)o是藥物在腎皮質(zhì)部蓄積及對近曲小管高親是藥物在腎皮質(zhì)部蓄積及對近曲小管高親合性所致，一般可逆。合性所致，一般可逆。o易發(fā)生人群：易發(fā)生人群： 老年、休克、脫水、原有腎病老年、休克、脫水、原有腎病的患者；的患者； 合用合用多粘菌素、頭孢第一、二代等多粘菌素、頭孢第一、二代等腎毒性藥腎毒性藥物的患者物的患者4 4 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)o可引起

5、嗜酸性粒細(xì)胞增多、各種皮疹、藥可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多、各種皮疹、藥熱等，甚至過敏性休克。熱等，甚至過敏性休克。o尤以尤以鏈霉素鏈霉素的過敏性休克發(fā)生率高（僅次的過敏性休克發(fā)生率高（僅次于青霉素）。于青霉素）。3 3 神經(jīng)肌肉阻滯作用神經(jīng)肌肉阻滯作用 骨骼肌收縮無力骨骼肌收縮無力 一旦發(fā)生可用一旦發(fā)生可用新斯的明新斯的明或或葡萄糖酸鈣葡萄糖酸鈣搶救搶救。注意事項(xiàng)1.對氨基糖苷類過敏的患者禁用。2.氨基糖苷類的任何品種均具腎毒性、耳毒性（耳蝸、前庭）和神經(jīng)肌肉阻滯作用，因此用藥期間應(yīng)監(jiān)測腎功能（尿常規(guī)、血尿素氮、血肌酐），嚴(yán)密觀察患者聽力及前庭功能，注意觀察神經(jīng)肌肉阻滯癥狀。一旦出現(xiàn)上述不良反應(yīng)先

6、兆時(shí)，須及時(shí)停藥。需注意局部用藥時(shí)亦有可能發(fā)生上述不良反應(yīng)。3.氨基糖苷類抗菌藥物對社區(qū)獲得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎鏈球菌、A 組溶血性鏈球菌抗菌作用差，又有明顯的耳、腎毒性，因此對門急診中常見的上、下呼吸道細(xì)菌性感染不宜選用本類藥物治療。由于其耳、腎毒性反應(yīng)，本類藥物也不宜用于單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療。4.腎功能減退患者應(yīng)用本類藥物時(shí)，需根據(jù)其腎功能減退程度減量給藥，并應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，調(diào)整給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。5.新生兒應(yīng)盡量避免使用本類藥物。確有應(yīng)用指征時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥方案。嬰幼兒、老年患者應(yīng)慎用該類藥物，如確有應(yīng)用指征，有條件亦應(yīng)進(jìn)行

7、血藥濃度監(jiān)測。6.妊娠期患者應(yīng)避免使用。哺乳期患者應(yīng)避免使用或用藥期間停止哺乳。7.本類藥物不宜與其他腎毒性藥物、耳毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑或強(qiáng)利尿劑同用。與注射用第一代頭孢菌素類合用時(shí)可能增加腎毒性。8.本類藥物不可用于眼內(nèi)或結(jié)膜下給藥，因可能引起黃斑壞死。常用氨基苷類藥物常用氨基苷類藥物鏈霉素鏈霉素streptomycin（我院未曾用過 但考試?？迹?1944年從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得；年從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得； 第一個(gè)應(yīng)用于臨床的氨基糖苷類第一個(gè)應(yīng)用于臨床的氨基糖苷類 ； 第一個(gè)治療結(jié)核病藥物；第一個(gè)治療結(jié)核病藥物； 常用其硫酸鹽常用其硫酸鹽延伸（抗結(jié)核藥）一線藥包括：異煙肼（INH）

8、、鏈霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）、利福平（RFP）和氨硫脲（TB1）。二線藥包括：對氨基水楊酸鈉（PAS）、丁胺卡那霉素（AKM）、紫霉素（VM）、卷曲霉素（CPM）、環(huán)絲氨酸（CS）、乙（丙）硫異煙胺（1，314Th、1，321Th）、對氨基水楊酸異煙肼（力克肺疾，Pa）。 對對G-桿菌桿菌（活性低）；（活性低）； 對對鼠疫、土拉菌病鼠疫、土拉菌?。ㄓ校ㄓ刑匦匦В唬?； 結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌（有效，包括膿腔和干酪化膿腔）（有效，包括膿腔和干酪化膿腔） 溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌引溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌引起的心內(nèi)膜炎（起的心內(nèi)膜炎（聯(lián)合青霉素聯(lián)合青霉素

9、）首選首選【抗菌活性抗菌活性】 最易引起過敏反應(yīng)；最易引起過敏反應(yīng)； 耳毒性常見；耳毒性常見； 其次為神經(jīng)肌肉麻痹；其次為神經(jīng)肌肉麻痹； 腎毒性發(fā)生率較低。腎毒性發(fā)生率較低。【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】慶大霉素慶大霉素 gentamicin 從小單胞菌的培養(yǎng)液中分離獲得從小單胞菌的培養(yǎng)液中分離獲得 【抗菌特點(diǎn)抗菌特點(diǎn)】 各種各種 G-桿菌桿菌尤其沙雷菌屬感染；尤其沙雷菌屬感染； 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌所致嚴(yán)重感染所致嚴(yán)重感染 （聯(lián)合羧芐西林）；（聯(lián)合羧芐西林）； G+：腸球菌、葡萄球菌或草綠色鏈球菌所致腸球菌、葡萄球菌或草綠色鏈球菌所致嚴(yán)重感染（聯(lián)合青霉素或其它抗生素）嚴(yán)重感染（聯(lián)合青霉素或其它抗生

10、素）首選首選 耳毒性耳毒性 腎毒性腎毒性 神經(jīng)肌肉阻滯神經(jīng)肌肉阻滯 過敏反應(yīng)（偶見）過敏反應(yīng)（偶見）【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】妥布霉素妥布霉素 (tobramycin) 從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得，也可由卡那霉從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得，也可由卡那霉 素素B脫氧獲得。脫氧獲得。 【抗菌特點(diǎn)抗菌特點(diǎn)】 抗抗肺炎肺炎桿菌、桿菌、腸桿菌腸桿菌屬、屬、變形變形桿菌屬等桿菌屬等G-桿桿 菌包括菌包括銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌慶大霉素慶大霉素 但抗但抗其它其它G-桿菌桿菌慶大霉素慶大霉素 葡萄球菌有效葡萄球菌有效 對耐慶大霉素菌株有效對耐慶大霉素菌株有效阿米卡星（阿米卡星（amikacin, 丁胺卡那霉素）丁胺卡那霉

11、素） 是卡那霉素的半合成衍生物是卡那霉素的半合成衍生物 【抗菌特點(diǎn)抗菌特點(diǎn)】 氨基糖苷類抗生素中氨基糖苷類抗生素中抗菌譜最廣抗菌譜最廣的抗生素的抗生素 抗菌作用慶大霉素抗菌作用慶大霉素 優(yōu)點(diǎn)：對腸道優(yōu)點(diǎn)：對腸道G-桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的的多種鈍化酶穩(wěn)定多種鈍化酶穩(wěn)定 常用于對其它氨基糖苷類常用于對其它氨基糖苷類耐藥菌感染耐藥菌感染首選首選 四環(huán)素類抗生素我院目前沒有該類抗生素四環(huán)素類四環(huán)素類【基本結(jié)構(gòu)、分類基本結(jié)構(gòu)、分類】1.1.氫化駢四苯（四個(gè)環(huán)）氫化駢四苯（四個(gè)環(huán)）2.2.不同品種為環(huán)上不同品種為環(huán)上5 5、6 6、7 7 位上取代基團(tuán)不同。位上取代基團(tuán)不同。3

12、.3.分類分類 天然：天然： 四環(huán)素，土霉素，金霉素，地美環(huán)素四環(huán)素，土霉素，金霉素，地美環(huán)素 半合成：半合成： 多西環(huán)素，米諾環(huán)素，美他環(huán)素多西環(huán)素，米諾環(huán)素，美他環(huán)素四環(huán)素類抗菌藥物包括四環(huán)素、金霉素、土霉素及半合成四環(huán)素類多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素。四環(huán)素類具廣譜抗菌活性，對葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸桿菌科（大腸埃希菌、克雷伯菌屬）、不動(dòng)桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌等具有抗菌活性，且對布魯菌屬具有良好抗菌活性。抗菌作用特點(diǎn)抗菌作用特點(diǎn)耐藥菌株和不良反應(yīng)兩大問題耐藥菌株和不良反應(yīng)兩大問題土霉素土霉素 腸道阿米巴痢疾腸道阿米巴痢疾金霉素金霉素 外用結(jié)膜炎、沙眼外用結(jié)膜炎、沙眼四環(huán)素類四環(huán)素類【抗

13、菌機(jī)制抗菌機(jī)制】 1. 抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成： 與核糖體與核糖體30S30S亞基結(jié)合亞基結(jié)合 阻止阻止aa-tRNAaa-tRNA進(jìn)入進(jìn)入A A位位-抑制肽鏈的延長。抑制肽鏈的延長。2.2.細(xì)胞膜通透性增加細(xì)胞膜通透性增加-生命物質(zhì)外漏生命物質(zhì)外漏3.3.主要作為速效抑菌藥。主要作為速效抑菌藥。 四環(huán)素類四環(huán)素類【耐藥耐藥】 耐藥株較多，特別是耐藥株較多，特別是G G+ +球菌、腸道菌球菌、腸道菌天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性 天然與半合成四環(huán)素有部分交叉耐藥天然與半合成四環(huán)素有部分交叉耐藥四環(huán)素四環(huán)素【抗菌特點(diǎn)抗菌特點(diǎn)】 G G+ + 菌菌：鏈球菌、肺炎球菌、葡

14、萄球、炭疽、：鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球、炭疽、 不如青霉素不如青霉素G G- - 菌菌：布魯氏桿：布魯氏桿 、霍亂、痢疾、大腸桿菌、霍亂、痢疾、大腸桿菌 不如氨基糖苷類不如氨基糖苷類對對傷寒，副傷寒，綠膿桿菌，結(jié)核，病毒，真菌無效傷寒，副傷寒，綠膿桿菌，結(jié)核，病毒，真菌無效四環(huán)素類四環(huán)素類【藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)】吸收吸收：口服吸收不完全口服吸收不完全,Ca ,Ca 2+2+、Mg Mg 2+2+減少其吸減少其吸收，宜空腹服用。收，宜空腹服用。分布分布：廣泛，易沉積在廣泛，易沉積在骨骼骨骼, ,牙齒及釉質(zhì)牙齒及釉質(zhì)，可透，可透胎盤和乳汁胎盤和乳汁。 代謝、排泄代謝、排泄：部分以原型腎排，部分以原型腎排，

15、泌尿系統(tǒng)感染泌尿系統(tǒng)感染。 四環(huán)素類四環(huán)素類【抗菌譜及應(yīng)用抗菌譜及應(yīng)用】1.1.大多數(shù)的細(xì)菌大多數(shù)的細(xì)菌 G G+ + G G- -菌菌2.2.四體四體立克次體立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病斑疹傷寒、恙蟲病 （首選）（首選）支支 原原 體體：支原體肺炎支原體肺炎衣衣 原原 體體：鸚鵡熱：鸚鵡熱, , 性病淋巴肉芽腫、沙眼病。性病淋巴肉芽腫、沙眼病。螺螺 旋旋 體體：回歸熱：回歸熱3.3.阿米巴原蟲阿米巴原蟲-土霉素土霉素首選：首選：鼠疫、腹股溝肉芽腫、布魯菌病、霍亂、鼠疫、腹股溝肉芽腫、布魯菌病、霍亂、 HpHp四環(huán)素類四環(huán)素類【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】1.1.胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 飯后服減輕（但減少吸

16、收）飯后服減輕（但減少吸收）2.2.二重感染二重感染 真菌病真菌?。耗钪榫拢耗钪榫?偽膜性腸炎偽膜性腸炎（難辨梭菌）（難辨梭菌） a. a. 停廣譜停廣譜 b. b. 抗菌抗菌 真菌：真菌： 制霉菌素制霉菌素 難辨梭菌性腸炎：難辨梭菌性腸炎： 萬古霉素萬古霉素 、甲硝唑、甲硝唑四環(huán)素類四環(huán)素類3.3.對骨、牙生長的影響對骨、牙生長的影響 禁用于妊娠月以上的婦女禁用于妊娠月以上的婦女 8 8歲以內(nèi)的兒童歲以內(nèi)的兒童半合成四環(huán)素半合成四環(huán)素特點(diǎn)（與天然者比較）：特點(diǎn)（與天然者比較）： 口服吸收好口服吸收好基本不受食物及金屬離子影響基本不受食物及金屬離子影響 穿透性好穿透性好 米諾環(huán)素能穿透

17、血腦屏障。米諾環(huán)素能穿透血腦屏障。 抗菌作用強(qiáng)抗菌作用強(qiáng) 對天然類耐藥者仍敏感。對天然類耐藥者仍敏感。 t t長長注意事項(xiàng)1.禁用于對四環(huán)素類過敏的患者。2.牙齒發(fā)育期患者（胚胎期至8歲）使用四環(huán)素類可產(chǎn)生牙齒著色及牙釉質(zhì)發(fā)育不良，故妊娠期和8歲以下患者不可使用該類藥物。3.哺乳期患者應(yīng)避免應(yīng)用或用藥期間暫停哺乳。4.四環(huán)素類可加重氮質(zhì)血癥，已有腎功能損害者應(yīng)避免應(yīng)用四環(huán)素，但多西環(huán)素及米諾環(huán)素仍可謹(jǐn)慎應(yīng)用。5.四環(huán)素類可致肝損害，肝病患者不宜應(yīng)用，確有指征使用者減少劑量。甘氨酰環(huán)素類甘氨酰環(huán)素類我院目前也無該類抗生素，大家了解一下替加環(huán)素替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成

18、發(fā)揮抗菌作用。替加環(huán)素對葡萄球菌屬（甲氧西林敏感及耐藥株）、糖肽類中介金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌和鏈球菌屬具高度抗菌活性。棒狀桿菌、乳酸桿菌、明串珠菌屬、單核細(xì)胞增生李斯特菌等其它革蘭陽性菌也對替加環(huán)素敏感。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌具有良好的抗菌作用，對鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌體外具抗菌活性，但銅綠假單胞菌和變形桿菌屬對其耐藥。對碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌和不動(dòng)桿菌具有良好抗菌活性。對于擬桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌以及微小消化鏈球菌等厭氧菌有較好作用。對支原體屬、快速生長分枝桿菌亦具良好抗菌活性。甘氨酰環(huán)素類抗生素制劑是美滿霉素（米諾環(huán)素）的衍生物。四環(huán)素類藥物的作用機(jī)制是，與30S核糖體A位結(jié)合，