第9章不對稱合成反應

1、第第9章章 不對稱合成反應不對稱合成反應 不對稱合成反應是近20年來有機化學中發(fā)展最為迅速也是最有成就的研究領(lǐng)域之一。它泛指:一類反應由于手性反應物、試劑、催化劑以及物理因素(如偏振光)等造成的手性環(huán)境,使得反應物的前手性部位在反應后變?yōu)槭中圆课粫r形成的立體異構(gòu)體不等量,或在已有的手性部位上一對立體異構(gòu)體以不同速度反應,從而形成一對立體異構(gòu)體不等量的產(chǎn)物和一對立體異構(gòu)體不等量的未反應原料。研究不對稱合成反應,具有十分重要的實際意義和重大的理論價值。對于不對稱化合物來講,制備單一的對映體是非常重要的,因為對映體的生理作用往往有很大差別。 9.1 概 述9. 1. 1不對稱合成反應的意義(+)-抗

2、壞血酸具有抗壞血病抗壞血病的功能, (-)-抗壞血酸則無此活性無此活性；(R)-天冬酰胺是甜甜的, (S)-天冬酰胺是苦苦的;L-四咪唑是驅(qū)蟲劑驅(qū)蟲劑, D-四咪唑有毒且不能驅(qū)蟲有毒且不能驅(qū)蟲;3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性節(jié)育劑男性節(jié)育劑, (R)-異構(gòu)體是有毒有毒的;(-)-氯霉素有療效有療效, (+)-氯霉素卻無藥效無藥效 以前由于對此缺乏認識，人們以前由于對此缺乏認識，人們曾經(jīng)有過慘痛的叫訓。例如：曾經(jīng)有過慘痛的叫訓。例如：德過一家制藥公司在上世紀五德過一家制藥公司在上世紀五十年代開發(fā)的一種治療孕婦早十年代開發(fā)的一種治療孕婦早期不適的藥物期不適的藥物反應停，藥效反應停，藥效很好，

3、但很快發(fā)現(xiàn)服用了反應很好，但很快發(fā)現(xiàn)服用了反應停的孕婦生出的嬰兒很多是四停的孕婦生出的嬰兒很多是四肢殘缺。后來發(fā)現(xiàn)反應停中一肢殘缺。后來發(fā)現(xiàn)反應停中一種構(gòu)型有致畸作用，而另一種種構(gòu)型有致畸作用，而另一種構(gòu)型沒有。很明顯，研究手性構(gòu)型沒有。很明顯，研究手性化合物對于科學研究以及人類化合物對于科學研究以及人類健康有著重要意義。健康有著重要意義。世界手性化合物需求逐年上升世界手性化合物需求逐年上升 通過以上圖表可以明顯看出手性化合物在醫(yī)藥、通過以上圖表可以明顯看出手性化合物在醫(yī)藥、食品、農(nóng)藥及其他特種材料的研制與生產(chǎn)中得到食品、農(nóng)藥及其他特種材料的研制與生產(chǎn)中得到了廣泛應用，展現(xiàn)了廣闊的發(fā)展前景，其

4、中以手了廣泛應用，展現(xiàn)了廣闊的發(fā)展前景，其中以手性藥物應用最為廣泛。性藥物應用最為廣泛。什么是手性藥物什么是手性藥物 由自然界的手性屬性聯(lián)系到化合物的手性，由自然界的手性屬性聯(lián)系到化合物的手性，也就產(chǎn)生了藥物得手性問題。手性藥物是也就產(chǎn)生了藥物得手性問題。手性藥物是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物。由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物。按藥效可將手性藥物劃分為四種不同的情按藥效可將手性藥物劃分為四種不同的情況：況：1。只有一種對應體具有所要求的藥理。只有一種對應體具有所要求的藥理活性，而另一種對應體沒有藥理作用；活性，

5、而另一種對應體沒有藥理作用；2。一對對應體中的兩個化合物都有同等的或一對對應體中的兩個化合物都有同等的或近乎同等的藥理活性；近乎同等的藥理活性；3。兩種對應體具有。兩種對應體具有不同的藥理活性；不同的藥理活性；4。各對對應體藥理活性。各對對應體藥理活性相同但不相等。下面舉個例子說明這一問相同但不相等。下面舉個例子說明這一問題：題： L多巴是治療帕金森病的藥多巴是治療帕金森病的藥物，但真正有治療活性的化物，但真正有治療活性的化合物是合物是L多巴胺。由于多巴多巴胺。由于多巴胺不能跨越血腦屏障進入作胺不能跨越血腦屏障進入作用部位，須服用前藥多巴，用部位，須服用前藥多巴，再由體內(nèi)的酶將巴催化脫羧再由體

6、內(nèi)的酶將巴催化脫羧而釋放出有藥物活性的多巴而釋放出有藥物活性的多巴胺。體內(nèi)的脫羧酶的作用是胺。體內(nèi)的脫羧酶的作用是專一性的，僅對多巴的左旋專一性的，僅對多巴的左旋對應體發(fā)生脫羧作用。因此對應體發(fā)生脫羧作用。因此必須服用對應體純的左旋體。必須服用對應體純的左旋體。如果服用消旋體，右旋體會如果服用消旋體，右旋體會積聚在體內(nèi)，不會被體內(nèi)的積聚在體內(nèi)，不會被體內(nèi)的酶代謝，從而可能對人體的酶代謝，從而可能對人體的健康造成危害。這是兩個對健康造成危害。這是兩個對應體中只有一個有藥理活性應體中只有一個有藥理活性而另一個無藥理活性的例子而另一個無藥理活性的例子。手性合成是近代有機合成中一個很活躍的領(lǐng)域，研究工

7、作一直很有進展，過去手性合成是近代有機合成中一個很活躍的領(lǐng)域，研究工作一直很有進展，過去要想合成手性化合物的單一個立體異構(gòu)體是非常困難的。正是由于諾爾斯、野要想合成手性化合物的單一個立體異構(gòu)體是非常困難的。正是由于諾爾斯、野一良治和夏普萊斯三位有機化學家開創(chuàng)了不對稱催化合成，使我們現(xiàn)在能夠很一良治和夏普萊斯三位有機化學家開創(chuàng)了不對稱催化合成，使我們現(xiàn)在能夠很方便的合成許多手性化合物的單個異構(gòu)體。方便的合成許多手性化合物的單個異構(gòu)體。1968年諾爾斯首先應用手性催化催年諾爾斯首先應用手性催化催化烯烴的氫化反應，第一次實現(xiàn)了用少量手性催化劑控制氫化反應的對應選擇化烯烴的氫化反應，第一次實現(xiàn)了用少量

8、手性催化劑控制氫化反應的對應選擇性。性。1980年，野一良治等發(fā)現(xiàn)了一類能夠適用于各種雙鍵化合物氫化的有效手年，野一良治等發(fā)現(xiàn)了一類能夠適用于各種雙鍵化合物氫化的有效手性催化劑，現(xiàn)在這類手性催化劑以被廣泛地應用于手性藥物及其中間體的合成。性催化劑，現(xiàn)在這類手性催化劑以被廣泛地應用于手性藥物及其中間體的合成。1980年夏普萊斯發(fā)現(xiàn)用鈦和酒石酸二乙脂形成的手性催化劑可以有效的催化烯年夏普萊斯發(fā)現(xiàn)用鈦和酒石酸二乙脂形成的手性催化劑可以有效的催化烯丙醇化合物的環(huán)氧反應，選擇性非常高。后來，他又發(fā)現(xiàn)了催化不對稱烯雙烴丙醇化合物的環(huán)氧反應，選擇性非常高。后來，他又發(fā)現(xiàn)了催化不對稱烯雙烴基化反應?；磻?。

9、 關(guān)于手性合成的方法大體可分為四種：偏關(guān)于手性合成的方法大體可分為四種：偏振光照射法，生物化學法，手性溶劑和手振光照射法，生物化學法，手性溶劑和手性催化劑法，反應物的手性中心誘導法。性催化劑法，反應物的手性中心誘導法。四種方法都是在手性因素的影響下利用立四種方法都是在手性因素的影響下利用立體選擇反應而實現(xiàn)手性合成的，只是手性體選擇反應而實現(xiàn)手性合成的，只是手性因素有所不同。前三種手性因素，物理的，因素有所不同。前三種手性因素，物理的，生物的，溶劑和催化劑是反應得手性環(huán)境生物的，溶劑和催化劑是反應得手性環(huán)境和手性條件，而第四種方法是反應物或試和手性條件，而第四種方法是反應物或試劑結(jié)構(gòu)上的手性因素

10、。劑結(jié)構(gòu)上的手性因素。 利用化學拆分法，利用化學拆分法，酶法，超臨界流酶法，超臨界流體色普法分離藥體色普法分離藥物對應體，已成物對應體，已成為新藥研究和分為新藥研究和分析化學的領(lǐng)域之析化學的領(lǐng)域之一。一。 化學法化學法 經(jīng)典的化學拆分是利用手性試劑與外消旋體反應，經(jīng)典的化學拆分是利用手性試劑與外消旋體反應，生成兩個非對應異構(gòu)體，再利用其物理性質(zhì)的差異生成兩個非對應異構(gòu)體，再利用其物理性質(zhì)的差異將其拆分。近幾年來，包結(jié)拆分法由于其拆分效率將其拆分。近幾年來，包結(jié)拆分法由于其拆分效率高、操作簡便及適用條件廣泛而受到重視。其原理高、操作簡便及適用條件廣泛而受到重視。其原理是：手性主體化合物通過氫鍵及

11、分子間的次級作用，是：手性主體化合物通過氫鍵及分子間的次級作用，選擇的與客體分子中一個對應體形成穩(wěn)定的包結(jié)絡選擇的與客體分子中一個對應體形成穩(wěn)定的包結(jié)絡和物析出來，從而實現(xiàn)對應體的分離。和物析出來，從而實現(xiàn)對應體的分離。 酶法酶法 因為酶的活性中心是一因為酶的活性中心是一個不對稱的環(huán)境，有利個不對稱的環(huán)境，有利于識別消旋體，在一定于識別消旋體，在一定條件下，酶只能催化消條件下，酶只能催化消旋體中的一個對應體發(fā)旋體中的一個對應體發(fā)生反應而成為不同的化生反應而成為不同的化合物，從而使兩個對應合物，從而使兩個對應體分開，而且酶催化反體分開，而且酶催化反應條件溫和，無毒，易應條件溫和，無毒，易降解，不

12、會造成環(huán)境污降解，不會造成環(huán)境污染，所以成為拆分消旋染，所以成為拆分消旋體獲取對應體純化合物體獲取對應體純化合物的捷徑。的捷徑。 超臨界流體色普法（超臨界流體色普法（SFC） SFC分離方式主要包括氨基酸和分離方式主要包括氨基酸和胺類手性固定相多糖型手性固定胺類手性固定相多糖型手性固定相以及其他手性固定相。具有簡相以及其他手性固定相。具有簡單，高效，易于變換操作條件等單，高效，易于變換操作條件等優(yōu)點，但優(yōu)點，但SFC還處于發(fā)展階段，還處于發(fā)展階段，各種參數(shù)還不是很清楚，因此這各種參數(shù)還不是很清楚，因此這就給我們留下了廣闊的研究空間，就給我們留下了廣闊的研究空間，有待我們?nèi)グl(fā)展，去研究。有待我們

13、去發(fā)展，去研究。 由此可見，由此可見，“手性手性”、“光光學活性學活性”已成為當今醫(yī)藥、農(nóng)藥已成為當今醫(yī)藥、農(nóng)藥等開發(fā)時極為重要的關(guān)鍵詞。特等開發(fā)時極為重要的關(guān)鍵詞。特別是藥品，光學純化合物開發(fā)成別是藥品，光學純化合物開發(fā)成了基本準則。從這樣的背景，很了基本準則。從這樣的背景，很容易設想不斷地追求、開發(fā)各種容易設想不斷地追求、開發(fā)各種手性化合物的生產(chǎn)技術(shù)是很必要手性化合物的生產(chǎn)技術(shù)是很必要的。的。 我國手性化合物已經(jīng)取得了一定成果。例如：我國手性化合物已經(jīng)取得了一定成果。例如：L天冬氨酸、天冬氨酸、D酒石酸、酒石酸、L蘋果酸等已實現(xiàn)蘋果酸等已實現(xiàn)工業(yè)化。但總的來說，我國在手性化合物的生物工業(yè)化

14、。但總的來說，我國在手性化合物的生物合成方面研究還不多，更缺乏創(chuàng)新性與基礎(chǔ)性研合成方面研究還不多，更缺乏創(chuàng)新性與基礎(chǔ)性研究，與世界手性工業(yè)的發(fā)展還有較大差距。所以究，與世界手性工業(yè)的發(fā)展還有較大差距。所以國家科技部、生物工程中心以及國家醫(yī)藥管理局國家科技部、生物工程中心以及國家醫(yī)藥管理局均列項支持手性化合物的不對稱合成和拆分技術(shù)均列項支持手性化合物的不對稱合成和拆分技術(shù)研究。研究。 手性技術(shù)正是在手性藥物日益增長的市手性技術(shù)正是在手性藥物日益增長的市場推動下興起和發(fā)展的。我們有理由相信場推動下興起和發(fā)展的。我們有理由相信21世紀將是手性藥物大力發(fā)展的世紀。世紀將是手性藥物大力發(fā)展的世紀。9.1

15、 概 述9. 1. 2 不對稱合成中的立體選擇性和立體專一性立體選擇性反應一般是指反應能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)體產(chǎn)物(有時反應只生成一個立體異構(gòu)體),但其中僅一種異構(gòu)體占優(yōu)勢的反應。 HCO2HOCHOH(單一的立體異構(gòu)體)OLiAlH4HOHMe3COHHMe3CMe3C+90%10%9.1 概 述9. 1. 2 不對稱合成中的立體選擇性和立體專一性立體選擇性反應一般是指反應能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)體產(chǎn)物(有時反應只生成一個立體異構(gòu)體),但其中僅一種異構(gòu)體占優(yōu)勢的反應。 OLewisOAlCH3Li81%CH3Li84%79%21%Me3CMe3CH3CCMe3Me3COOMe3CO

16、HMe3COH1%99%+CMe3CMe39.1 概 述9. 1. 2 不對稱合成中的立體選擇性和立體專一性立體專一性立體專一性反應是指由不同的立體異構(gòu)體得到立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物的反應。它反映了反應底物的構(gòu)型與反應產(chǎn)物的構(gòu)型在反應機理上立體化學相對應的情況。以順反異構(gòu)體與同一試劑加成反應而言,若兩異構(gòu)體均為順式加成,或均為反式加成,那么得到的必然是立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物，即由一種異構(gòu)體得到一種產(chǎn)物，由另一種異構(gòu)體得到另一種構(gòu)型的產(chǎn)物。如果順反異構(gòu)體之一進行順式加成,而另一異構(gòu)體則進行反式加成,得到相同的立體構(gòu)型產(chǎn)物,這叫做非立體專一性反應。 Br2C赤式 (不旋體)C+H3CHBrH3CHCCH3B

17、rHCH3CBrBrHCH3HHCH3Br2C蘇式 (外消旋體)C+H3CHBrH3CHCHBrCH3CH3CBrBrCH3HHCH3H+9.1 概 述9. 1. 2 不對稱合成中的立體選擇性和立體專一性KOEtAcO-CMe(CH2)5MeHOSO2C6H4-Me-pCMeCO2MeCH2(CH2)4CH3HAcO-CMe(CH2)5HMeOSO2C6H4-Me-pCMeCO2HCH2(CH2)4CH3MeCCBrHPhMePhHCCHPhMePhKOEtCCBrPhHMePhHCCPhHMePh9.1 概 述9. 1. 3 不對稱合成的反應效率 不對稱合成反應實際上是一種立體選擇反應,反應

18、的產(chǎn)物可以是對映體,也可以是非對映體,只是兩種異構(gòu)體的量不同而已。立體選擇性越高的不對稱合成反應, 產(chǎn)物中兩種對映體或兩種非對映體的數(shù)量差別就越為懸殊。不對稱合成的效率, 正是由兩者的數(shù)量差別來表示的。若產(chǎn)物彼此為對映體, 則其中某一對映體過量的百分率(percent enantiomeric excess,簡寫為 %e.e)可作為衡量該不對稱合成反應效率高低的標準,表示方法如下: %e.e =R + S+100%R - S式中R和S分別為主要對映體產(chǎn)物的量和次要對映體產(chǎn)物的量。如兩個對映體產(chǎn)物的比是95:5，則%e.e是95-5=90(或e.e=90%) 9.1 概 述9. 1. 3 不對稱

19、合成的反應效率 通常情況下,可假定比旋光度與對映體組成具有線性關(guān)系，因而在實驗測量誤差略而不計時，上述 %e.e即等于下述所謂光學純度百分率(percent optical purity,簡寫為 %O.P). %O.P =實測不對稱合成產(chǎn)物o純凈的立體產(chǎn)物+100%若產(chǎn)物為非對映異構(gòu)體時,不對稱合成反應效率用非對映過量百分率(percent diastereomeric excess，簡寫為 %d.e)來表示。%d.e =A + B+100%A - B式中A和B分別為主要非對映體產(chǎn)物的量和次要非對映體產(chǎn)物的量。 9.2 不對稱合成反應9. 2. 1 用化學計量手性物質(zhì)進行不對稱合成 1由手性反

20、應物進行不對稱合成HOHOC關(guān)鍵步驟CH3NH2HOHNCH3CCH3OHHNCH3HCH3CH3H2, Pd/CD-(-)-乙酰苯甲醇D-(-)-麻黃堿OHNHCH3phHHNCH3OCH3HHCH3ph催化劑吸附和加氫的主要方向HOB2H6OHBH2CH3HBHOCH3HOHHOH2O2產(chǎn)率94%，90% d.e9.2不對稱合成反應9. 2. 1 用化學計量手性物質(zhì)進行不對稱合成 2用手性試劑進行的不對稱合成 1)不對稱烷氧基鋁還原劑OHOHOOAlHORLi(s)-BINAL-H+-R=Me, EtPhOHPhCOC3H7-nBINAL-HTHF,100oC100% e.eO-AlH3L

21、i+HHNNRHLiH3AlOHHH2C=HC9.2不對稱合成反應9. 2. 1 用化學計量手性物質(zhì)進行不對稱合成 2用手性試劑進行的不對稱合成 2）手性硼試劑HBMeMe-蒎烯二甲氧基乙烷,0 *(B H3)2MeP2 BHCCHHHHHHHHOHHOHHHHHHOHHOBHBHDD過量87%過量86%20 -11.820 +11.722(-)-(+)-H2O2/OH-H2O2/OH-+2R-(-)-丁醇2S-(+)-丁醇2R-(-)-丁醇2S-(+)-丁醇ooMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe9.2不對稱合成反應9. 2. 1 用化學計量手性物質(zhì)進行不對稱合成 2用手性試劑進行的不對

22、稱合成 2）手性硼試劑CHHLLMMHHBH33CHHLLMMHHBH33C(A)(B)CMeMeMeMe 該實例說明應用手征性硼烷進行的手征性合成反應具有很高的立體選擇性。在反應過程中，形成兩種能量差別相當大的過渡態(tài)（A）和（B），而（A）的能量小于（B）的能量。在(A)中順-2-丁烯的甲基接近C3上體積較小的氫原子,在(B)中該甲基接近于體積較氫原子大得多的C3上的M基團,這就導致兩種過渡態(tài)在能量上的懸殊,從而使反應具有較高的立體選擇性。9.2不對稱合成反應9. 2. 1 用化學計量手性物質(zhì)進行不對稱合成 3反應底物中手性誘導的不對稱合成NNH2COHCH3HH+OCOCOR2RNNCCH

23、3HCOCROAl(Hg)NNCCH3HHCOCROHHH2/PdCNH2COOHRH+NHCOHCH3HHHH3+OOCR+NaCN,HOAC,MeOH結(jié)晶OOPhNH2OON CRCH3CNCNH2RH3COCOH70%80% H3+OCH3PhHRaney Ni,OH-CH3OCH3OOCH3CH3OCH3OH3CNH2OOH3步85%89%9.2 不對稱合成反應9. 2. 2 不對稱催化反應1手性催化劑的不對稱反應:LBLALCLD*OOHHOMePH3COCH3PPhCH2CH2PPhH3COL*:手性膦(-)-Ph2PCH2P(Ph)2CH2P(Ph)2CHCPhNHCOCH3CO

24、OHCH2CHCOOHPhNHCOCH3H2/RhLDLDCl225,4atm,4h,50%MeOH* *(Z)-乙酰氨基肉桂酸(S)-(+)-N-乙?；奖彼?95.7%e.eNHCOCH3COOHHOHHOOHHOHCOOHNHCOCH3H2/Rh LDLDCl2* *94%e.e9.2 不對稱合成反應9. 2. 2 不對稱催化反應1手性催化劑的不對稱反應R3OHR2R1:O:R1OR2R3OHOHOR2R3CH2Cl2,-20CH2Cl2,-20:O:R1R,R-(+)-DETt-BuOOH,Ti(OPr-i)4S,S-(-)-DETt-BuOOH,Ti(OPr-i)4:HCH2OHCH3(CH2)9HCH2Cl2OHCH2OHHCH3(CH2)9R,R-(+)-DET,t-BuOOHTi(OPr-i)4,產(chǎn)率97%，95%e.e-40C10H19-nOHOC10H19-nOHO(-)-DET,80%91%e.e(7R,8S)-(+)-disparlure9.2 不對稱合成反應9. 2