中藥現(xiàn)代化與GAP

1、v中藥指在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下用以防病治病的藥物過去稱為“官藥”或“官料藥”，自清末西醫(yī)藥輸入我國以來，為區(qū)別，人們將我國傳統(tǒng)藥物稱之為中藥。v中藥按加工工藝分為中藥材、中藥飲片和中成藥 。“本草本草”：由于中藥來源以植物藥居多，使用也最普遍，所以自古以來人們習(xí)慣把中藥稱為“本草”?！氨静荨笔滓娪谏褶r(nóng)本草經(jīng)。歷代代表性本草著作歷代代表性本草著作v神農(nóng)本草經(jīng)神農(nóng)本草經(jīng)v本草經(jīng)集注本草經(jīng)集注v新修本草新修本草（又稱（又稱唐本草唐本草 ）v經(jīng)史證類備急本草經(jīng)史證類備急本草 （簡稱（簡稱證類本草證類本草 ）v本草綱目本草綱目v本草綱目拾遺經(jīng)本草綱目拾遺經(jīng)v我國現(xiàn)有中藥以達(dá)12，807種，其中藥用植物11

2、，146種（占87%以上），藥用動物1， 581種，藥用礦物80種。v2010版中國藥典一部收錄中藥及中藥制劑共2165種。什么是中藥材GAPv中藥材GAP是Good Agricultural Practice的縮寫，直譯“良好的農(nóng)業(yè)規(guī)范”，在中藥行業(yè)譯為“中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。是關(guān)于藥用植物和動物的規(guī)范化農(nóng)業(yè)實踐的指導(dǎo)方針。包括基地選擇、種質(zhì)優(yōu)選、栽種及飼養(yǎng)管理、病蟲害防治、采收加工、包裝運輸與貯藏、質(zhì)量控制、人員管理等各個環(huán)節(jié)，均應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)操作規(guī)程。v它是我國中藥制藥企業(yè)實施的GMP（良好作業(yè)規(guī)范或優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)）重要配套工程，是藥學(xué)與農(nóng)學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物，是確保中藥質(zhì)量的一項綠色工程

3、和陽光工程。目前中藥材生產(chǎn)問題困擾中藥材發(fā)展兩大問題困擾中藥材發(fā)展兩大問題p品種混雜品種混雜 p病蟲害交叉感染、土地退化病蟲害交叉感染、土地退化 v農(nóng)藥殘留 ：長白山人參（六六六）；菊花、紫菀、薄荷、薏米均檢出有機(jī)氯農(nóng)藥DDT ；西洋參中，檢出有機(jī)氯；白術(shù)、麥冬、黃芪、西洋參和當(dāng)歸中均檢出氨基甲酸酯類農(nóng)藥速滅威殘留； 摻假、以次充好產(chǎn)生背景v1998年8月，歐共體通過了藥用和芳香植物優(yōu)化種植生產(chǎn)管理規(guī)范條例最終決議，形成歐共體GAP。v同年，我國成立中藥材GAP起草專家組（參考?xì)W共體GAP、日本厚生省藥務(wù)局1992年修訂“藥用植物栽培及質(zhì)量評價”、本國國情），由SFDA于1998年11月至20

4、01年9月召開4次會議修改、完善。v2002年4月17日，SFDA正式頒布“中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）”，2002年6月1日起實施，是中藥材實施監(jiān)管的一個重要里程碑。實施GAP意義v是中藥標(biāo)準(zhǔn)化、集約化、現(xiàn)代化、國際化的需求，也是符合當(dāng)前人們崇尚健康生活的需要。vGAP是國家實施GMP、GSP、GLP、GCP的基礎(chǔ)。v解決藥材種質(zhì)、種養(yǎng)、加工、重金屬、農(nóng)殘。v創(chuàng)建名牌中藥材，提高中藥整體形象和國際地位。中藥材GAP包括的主要內(nèi)容v中藥材GAP內(nèi)容廣泛，涉及到藥學(xué)、生物學(xué)、農(nóng)學(xué)和管理學(xué)等多個學(xué)科，是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程。其中內(nèi)容共包括10章57條，涵蓋產(chǎn)地生態(tài)環(huán)境、種質(zhì)和繁殖材料、栽培與養(yǎng)殖管

5、理、采收與初加工、包裝、運輸與貯藏、質(zhì)量管理、人員設(shè)備、文件管理等內(nèi)容。內(nèi)容簡介v第一章 總則 共3條。闡述目的意義。v第二章 產(chǎn)地生態(tài)環(huán)境 共3條。要求中藥材生產(chǎn)基地的設(shè)置要堅持因地制宜，合理布局，并要求注重道地藥材的產(chǎn)地和重要的藥材生產(chǎn)地區(qū)。對基地設(shè)置地區(qū)的大氣、水質(zhì)、土壤以及重金屬和環(huán)境的污染狀況都進(jìn)行了規(guī)定。v第三章 種質(zhì)和繁殖材料 共4條。對生產(chǎn)中藥材采用的物種的亞種、變種、變型、栽培品種以及化學(xué)型和來源，均要進(jìn)行鑒定和審核。對種子和動物的運輸檢驗和檢疫均作了明確規(guī)定。并鼓勵進(jìn)行種質(zhì)資源的保存、引進(jìn)和選育工作，特別是“道地藥材”的種質(zhì)資源。v第四章 栽培與飼養(yǎng)管理 共15條。要求據(jù)藥

6、用植物的生長發(fā)育和栽培管理，依種類制定生產(chǎn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。對土壤、施肥、灌溉、病蟲害防治都提出明確規(guī)定，特別提出了藥材生產(chǎn)專用肥的應(yīng)用和農(nóng)殘的控制。有限度使用化肥，禁止使用城市生活垃圾、工業(yè)垃圾、醫(yī)院垃圾和糞便。藥用動物飼養(yǎng)也制定生產(chǎn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。對飼養(yǎng)條件、衛(wèi)生管理，飼料及其添加劑飲水，疾病防治均提出具體要求。v第五章 采收與初加工 共8條。對采收期、采收器具與加工場所、采收后的加工與處理等技術(shù)環(huán)節(jié)均作了規(guī)定。特別強(qiáng)調(diào)了道地藥材加工方法的繼承，人工培育藥材的產(chǎn)量、質(zhì)量與經(jīng)濟(jì)效益之間的關(guān)系，以野生藥材的可持續(xù)利用等問題。v第六章 包裝、運輸與貯藏 共6條。規(guī)定每批有包裝記錄和包裝記錄內(nèi)容

7、。包裝材料潔凈，有必要的標(biāo)志；倉儲潔凈、溫度適當(dāng)，有防霉變和防鳥、蟲、鼠及其它動物設(shè)施，運輸要降雨、防曬、防損害和污染。v第七章 質(zhì)量管理 共5條。規(guī)定檢測內(nèi)容、方法以及法律依據(jù)。明確規(guī)定質(zhì)量檢測項目至少包括藥材性狀與鑒別、雜質(zhì)、水分、灰分與酸不溶性灰分、浸出物、指標(biāo)性成分或有效成分含量，農(nóng)殘、重金屬及微生物限量均應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。v第八章 人員和設(shè)備 共7條。對生產(chǎn)基地人員學(xué)歷以及技術(shù)教育工作，基地環(huán)境條件和保健條件，質(zhì)量檢驗的儀器、設(shè)備和試劑均作了規(guī)定。v第九章 文件管理 共3條。強(qiáng)調(diào)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理的文檔工作，對生產(chǎn)環(huán)節(jié)的記錄內(nèi)容作了明確規(guī)定。購銷符合國際慣例，并書面確定。其中規(guī)定應(yīng)

8、詳細(xì)記錄生產(chǎn)全過程，而有關(guān)的所有原始記錄、生產(chǎn)計劃及執(zhí)行情況、合同和協(xié)議等資料至少保存5年。v第十章 附則 共3條。補充說明，術(shù)語解釋。 通過控制影響藥材質(zhì)量各因素，規(guī)范生產(chǎn)環(huán)節(jié)乃到全過程，達(dá)到“真實、有效、安全、穩(wěn)定”的目的。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）v目的：是確保所生產(chǎn)藥材“真實、安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定”關(guān)鍵措施。vSOP制定：各生產(chǎn)企業(yè)按GAP條文，據(jù)生產(chǎn)品種、環(huán)境特點、技術(shù)狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)實力和科研能力逐條訂出SOP，并附SOP說明書，包括科學(xué)試驗設(shè)計、完整的原始記錄和結(jié)果分析。vSOP制定是企業(yè)行為，即是企業(yè)指導(dǎo)生產(chǎn)的主要文件，又是企業(yè)的研究成果和財富，同時也是企業(yè)今后進(jìn)行質(zhì)量評價、申請GAP基

9、地認(rèn)證或原產(chǎn)地域產(chǎn)品保護(hù)的重要技術(shù)文件。vSOP涉及內(nèi)容：產(chǎn)地生態(tài)環(huán)境質(zhì)量現(xiàn)狀評價及動態(tài)變化說明種子、種苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)程良種繁育操作規(guī)程各項栽培技術(shù)措施的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程各種田間管理操作規(guī)程病蟲害防治操作規(guī)程農(nóng)藥使用規(guī)范及安全使用操作規(guī)程肥料使用和農(nóng)家肥料無害化處理操作規(guī)程中藥材質(zhì)量監(jiān)控的操作中藥材采收和產(chǎn)地初加工操作規(guī)程中藥材包裝、運輸和貯藏操作規(guī)程人員培訓(xùn)及文件和檔案管理操作規(guī)程中藥材GAP的認(rèn)證v全國共建立中藥材生產(chǎn)基地近800個，已有600多家中藥生產(chǎn)企業(yè)（約占總數(shù)一半）建立中藥材種植（養(yǎng)殖）基地，種植（養(yǎng)殖）中藥材品種達(dá)400種左右（全國共有12807種藥用植物、動物和真菌） 。到2

10、010年12月為止，已有49種藥材，99個基地通過SFDA的認(rèn)證，覆蓋全國22個省市自治區(qū)。中藥材GAP的認(rèn)證程序vGAP認(rèn)證從企業(yè)申請、資料審查、現(xiàn)場檢查、審查報告到審批發(fā)證共需150工作日。具體流程如下：中藥材生產(chǎn)企業(yè)提出申請并報送GAP認(rèn)證資料省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局初審并提出初審意見（40個工作日），初審合格，上報SFDA國家食品藥品監(jiān)督管理局受理、形式審查（5個工作日，若需組織專家論證，可延長至30個工作日）局認(rèn)證中心技術(shù)審查，組織實施現(xiàn)場檢查（30個工作日）現(xiàn)場檢查（通常3-4天）現(xiàn)場檢查報告報送認(rèn)證中心（5個工作日內(nèi)）局認(rèn)證中心對現(xiàn)場檢查報告進(jìn)行審核（20個工作日）S

11、FDA審批符合中藥材GAP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不符合中藥材GAP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)頒發(fā)藥材GAP證書并予以公告向被檢查企業(yè)發(fā)認(rèn)證不合格通知書中藥材GAP基地建成后效應(yīng)v提高藥材質(zhì)量，增強(qiáng)國內(nèi)外競爭力v可提高藥材價格，出口創(chuàng)匯v擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，逐步形成市場壟斷v形成產(chǎn)業(yè)鏈v促進(jìn)農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整中藥現(xiàn)代化v中藥現(xiàn)代化是用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，研制開發(fā)現(xiàn)代中藥制劑，闡明其藥效物質(zhì)和作用機(jī)制，最終實現(xiàn)能大規(guī)模進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，為國際市場接受并具有國際競爭力的新藥產(chǎn)品。v“中藥現(xiàn)代化”的出發(fā)點是將傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)結(jié)合，實現(xiàn)由傳統(tǒng)中藥向現(xiàn)代中藥的轉(zhuǎn)變。v由于中藥成分復(fù)雜，均呈現(xiàn)多靶點、多作用（選擇性作用低）；其劑型（如：丸、膏、

12、膠囊、顆粒及水煎劑等）制劑工藝落后；服用劑量大（如首烏片，每片含生藥0.81克，每次服5-6片，每日三次，每天用量高達(dá)15克）；加之性味苦、澀、酸，因而許多患者不能耐受。v在現(xiàn)代文明社會，傳統(tǒng)的中藥治療前景正日趨暗淡。自意大利科學(xué)家F.Fontana得出“天然藥物都有活性成分，對機(jī)體某個部位產(chǎn)生選擇性作用”這一研究成果后，1804年，德國科學(xué)家F.W.Serturner首先從植物罌粟中分離提取出具有鎮(zhèn)痛作用的西藥morphine，這標(biāo)志著人類第一個現(xiàn)代西藥的問世。v相反，有著5千多年傳統(tǒng)中藥（天然植物）歷史的中國，其產(chǎn)品很難進(jìn)入歐美市場，其中藥在世界市場份額中僅有2%左右的市場；而98%的天然

13、植物藥市場卻由歐美企業(yè)所壟斷。案例：傳統(tǒng)制劑君君藥藥臣臣藥藥佐佐藥藥使使藥藥麻麻黃黃湯湯案例：復(fù)方丹參滴丸v復(fù)方丹參滴丸為棕色圓珠形滴丸；氣香、味稍苦。主要作用復(fù)方丹參滴丸為棕色圓珠形滴丸；氣香、味稍苦。主要作用是活血化瘀、理氣止痛，用于胸中憋悶、是活血化瘀、理氣止痛，用于胸中憋悶、心絞痛心絞痛。由于其為。由于其為中藥，毒理研究表明復(fù)方丹參滴丸是無毒性的，在臨床上運中藥，毒理研究表明復(fù)方丹參滴丸是無毒性的，在臨床上運用可以說幾乎無副作用。用可以說幾乎無副作用。 1992年由閆希軍和吳乃峰夫婦研年由閆希軍和吳乃峰夫婦研制成功，制成功，1993年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局生產(chǎn)批文，年獲得國家食品藥

14、品監(jiān)督管理局生產(chǎn)批文，1994年正式投產(chǎn)上市。年正式投產(chǎn)上市。藥物簡介藥物簡介【性 狀】本品為棕色圓珠形滴丸；氣香、味稍苦。 【處方】 丹參三七冰片 【檢查】 應(yīng)符合滴丸劑項下有關(guān)的各項規(guī)定【用法用量】口服或舌下含服，一次10粒，一日三次，療程 28天或遵醫(yī)囑。 【注意事項】孕婦慎用。 【規(guī) 格】27mg/粒 【貯 藏】密閉室溫保存。 【包 裝】每瓶裝150粒。 【有效期】四年 功能主治功能主治 1.用于預(yù)防：長期服用可降低血脂、降低血黏度、抗動脈硬化、抗血小板聚集，其作用優(yōu)于小劑量阿司匹林。 2.用于治療：擴(kuò)張心腦血管，增加心臟供血，改善微循環(huán)。 3.用于急救：滴丸劑型起效、吸收快，3分鐘便

15、可迅速緩解心絞痛 藥物優(yōu)勢藥物優(yōu)勢v采用藥學(xué)制劑新工藝精制而成，屬于固態(tài)分子分散體系，藥物有效成分呈分子狀態(tài) v直接分散于基質(zhì)中（傳統(tǒng)中藥有效成分多儲存于植物細(xì)胞中），進(jìn)入體內(nèi)可迅速釋放，有利于充分吸收而發(fā)揮療效，克服了傳統(tǒng)中藥起效慢、藥效低的不足，具有速效、高效的特點。除口服外還可舌下含服，藥物通過舌下豐富的毛細(xì)血管直接吸收入血，迅速起效；同時避免了肝臟首過效應(yīng)，提高了藥物的利用率。 醫(yī)藥營銷醫(yī)藥營銷v復(fù)方丹參滴丸是天士力公司最主要的收入和利潤來源，2005年約占據(jù)公司主營業(yè)務(wù)收入的59%，主營業(yè)務(wù)利潤的83%。復(fù)方丹參滴丸銷售額基數(shù)比較大，近年增長不明顯，03年銷售額為8.2億，05年銷售

16、額為8.6億元。 2007年復(fù)方丹參滴丸增長17%，2008為21%；2009年為23%。 最新進(jìn)展v北美藥業(yè)與兩家世界領(lǐng)先的委托合同研究機(jī)構(gòu)日前在天津簽訂復(fù)方丹參滴丸全球III期臨床研究合作意向，標(biāo)志著天士力復(fù)方丹參滴丸繼2010年成為我國首例完成美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FD A )期臨床試驗的中成藥后，已經(jīng)進(jìn)入全球期臨床研究的啟動準(zhǔn)備階段。歷經(jīng)坎坷的我國中藥國際化之路再次邁出關(guān)鍵一步。v天士力北美藥業(yè)是天津天士力制藥股份有限公司全資子公司。天津天士力制藥股份有限公司是國內(nèi)領(lǐng)先的現(xiàn)代中藥上市企業(yè)，明星產(chǎn)品復(fù)方丹參滴丸連續(xù)九年取得國內(nèi)中藥單產(chǎn)品銷量冠軍。復(fù)方丹參滴丸的成功v1. 定位心腦，潛

17、力廣闊 心腦血管市場是目前醫(yī)藥市場最具潛力的市場之一，2002年，國內(nèi)心血管類藥物市場的規(guī)模超過200億元，并且還在以每年26的速度增長，較整個醫(yī)藥市場平均增長水平高出一倍。 造成這個市場如此迅猛增長的原因一方面是因為中國正在進(jìn)入老齡化社會，而老年人是心腦血管病的主要發(fā)病群體，有這樣一個龐大的消費群體為基礎(chǔ)，其市場規(guī)模自然不在話下；另一方面，由于飲食結(jié)構(gòu)改變，造成膽固醇攝入量過多，以及工作、生活壓力加大、運動少，環(huán)境污染等原因，心腦血管發(fā)病率呈現(xiàn)年輕化的趨勢，三四十歲的人患心腦血管病的比例在增加；從國際上看，心腦血管類藥物的銷售額在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家都居首位，而在我國，此類藥物的總銷售額在整個醫(yī)藥

18、市場僅列第三位，說明該市場尚有充足的增長空間。2.現(xiàn)代中藥，沖擊FDA 傳統(tǒng)中藥已有數(shù)千年的歷史，有系統(tǒng)的理論與豐富的臨床經(jīng)驗，然而中藥材質(zhì)量不穩(wěn)定、生產(chǎn)工藝技術(shù)，傳統(tǒng)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系不完善，控制方法落后，同時絕大多數(shù)還沒有擺脫丸、膏、散、丹、湯等傳統(tǒng)劑型，用量大，起效慢，既不符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，又不利于服用和攜帶，嚴(yán)重制約了中藥行業(yè)的發(fā)展，并且與未來國際醫(yī)藥業(yè)的發(fā)展趨勢格格不入。 丹參制劑在那個時代一定要找個好的劑型，才能有所突破。當(dāng)時只有揮發(fā)類的成分才能做滴丸，還沒有用帶有黏附性的中藥做成的。應(yīng)該說把中藥的混合物做成滴丸是從復(fù)方丹參滴丸開始的，這是一項技術(shù)創(chuàng)新，帶動了整個滴丸劑型的發(fā)展，為中藥的再創(chuàng)新開拓出一條嶄新的道路。3.精兵強(qiáng)將，學(xué)術(shù)推廣考慮到心血管疾病的專業(yè)性，復(fù)方丹參滴丸雖然是OTC藥物，但天士力并沒有采用醫(yī)藥企業(yè)慣用的“大量廣告砸開市場”的方法，而是決定從影響