中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)課件

1、中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)課件腎上腺素能藥物(Adrenergic Drugs)n一類作用于腎上腺素能受體的藥物，分為擬腎上腺素藥(adrenergic agents)和抗腎上腺素藥(adrenergic antagonists)。腎上腺素受體的分類、分布、效應(yīng)和典型配基 特征特征腎上腺素受體受體受體受體受體亞型受體亞型受體12123偶聯(lián)偶聯(lián)G蛋白蛋白GpGiGs主要分布主要分布心臟效應(yīng)細(xì)胞、血管平滑肌、擴(kuò)瞳肌、毛發(fā)運(yùn)動(dòng)平滑肌突觸前膜和后膜、血小板、血管平滑肌、脂肪細(xì)胞心臟、腎臟、腦干子宮肌、氣管、胃腸道、血管壁、肝臟效應(yīng)細(xì)胞脂肪組織激動(dòng)后效應(yīng)激動(dòng)后效應(yīng)收縮平滑肌，增加心收縮力，升壓，縮瞳，毛發(fā)豎立

2、抑制去甲腎上腺素釋放，降壓，血小板凝集，抑制脂肪分解增強(qiáng)心臟功能，升壓舒張支氣管、子宮和血管平滑肌，平喘，加強(qiáng)糖原分解分解脂肪，增加氧耗激動(dòng)劑激動(dòng)劑去氧腎上腺素可樂定多巴酚丁胺特布他林BRL 37344阻斷劑阻斷劑哌唑嗪育亨賓美托洛爾ICI 118551LGP 20712A內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成HOCOOHNH2酪氨酸羥化酶HOHOCOOHNH2多巴脫羧酶HOHONH2HOHONH2OH苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶HOHONHCH3OHL-酪氨酸左旋多巴去甲腎上腺素腎上腺素多巴胺-羥化酶多巴胺去甲腎上腺素的一般代謝過程 HOHOCHCH2NH2OHCOMTCH3OHOCHCH2NH2OHMAOH

3、OHOCHCHOOHCOMTCH3OHOCHCOOHOHMAOARADHOHOCHCH2OHOHHOHOCHCOOHOHCOMTCH3OHOCHCOOHOHADARCH3OHOCHCH2OHOH(II)(I)COMT第一節(jié)、擬腎上腺素藥物（第一節(jié)、擬腎上腺素藥物（Adrenergic Agents） n擬腎上腺素藥物(adrenergic agents)或稱腎上腺素受體激動(dòng)劑(adrenergic agonists)，是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似的胺類藥物，能產(chǎn)生與腎上腺素能神經(jīng)興奮相似的效應(yīng)，故又稱擬交感作用藥（sympathomimetics）或擬交感胺(sympathomimetic a

4、mines)。 一、擬腎上腺素藥腎上腺素去甲腎上腺素多巴胺HOHOCHCH2NHCH3OHHOHOCHCH2NH2OHHOHOCH2CH2NH2HOHOCHCH2NHCH(CH3)2OHHOHOCH2CH2NHCHCH2CH2OHCH3多巴酚丁胺異丙腎上腺素CHCH2NHCH3OHHO去氧腎上腺素間羥胺HOCHCHNH2CH3OH甲氧明CH3OOCH3CHCH NH2OH CH3CHCH2NHC(CH3)3OHHOHOCH2CHCH2NHC(CH3)3 OHHOHOCHCH2NHC(CH3)3 OHClH2NCl沙丁胺醇特布他林克侖特羅CHCH2NHC(CH3)3OH ClH2NCF3CHCH

5、2OHClNHCH(CH3)2馬布特羅氯丙那林腎上腺素（Epinephrine） n（R）-4-2-（甲氨基）-1-羥基乙基-1，2-苯二酚；（R）-4-(1-Hydroxy-2-methylamino)ethyl-1，2-benzenediol 。n內(nèi)源性活性物質(zhì)，能興奮心臟，收縮血管，松弛支氣管平滑肌。臨床上用于過敏性休克、心搏驟停的急救，控制支氣管哮喘的急性發(fā)作。 HOHONHCH3OH腎上腺素的不穩(wěn)定性O(shè)HOHO(-H2O)OONCH3OH+-OONCH3OHOONCH3OH-H2n棕色多聚體腎上腺素紅NHCH3OHOONHCH3OH水溶液加熱或室溫放置后發(fā)生消旋化 HOHOCH2OH

6、HNHCH3H+HOHOCH2OH2HNHCH3+H+HOH.HOHOCH2HH2ONHCH3+H+-H+HOHOCH2HHONHCH3腎上腺素的合成dl-l-CH3NH2(CHOHCOOH)2d-HOHOPOCl3, ClCH2COOHHOHOCOCH2ClHOHOCOCH2NHCH3HOHOCHCH2NHCH3OHHOHOCHCH2NHCH3OH拆分H2/Pd-C化學(xué)名為（1R，2S）-2-甲氨基-1-苯丙-1-醇鹽酸鹽；（1R，2S）-2-methylamino-1-phenyl-1-propanol hydrochloride，又稱鹽酸麻黃素。水溶液穩(wěn)定，遇空氣、日光、熱不易被破壞。是

7、存在于草麻黃和中麻黃等植物中的生物堿，1887年被發(fā)現(xiàn)，麻黃堿能興奮和受體，由于其分子中不含兒茶酚結(jié)構(gòu)，因而性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，作用持久，但作用較弱，主要用于防治支氣管哮喘、鼻塞和低血壓。鹽酸麻黃堿（Ephedrine Hydrochloride）NHCH3OHCH3HCl.二、受體激動(dòng)劑（ Agonists）HOHONH2OHCOOHHHOCOOHOHHH2O.重酒石酸去甲腎上腺素HONHCH3OHHCl鹽酸去氧腎上腺素.OHNH2CH3HCl.鹽酸甲氧明COOHHHOCOOHOHHHONH2OH.CH3重酒石酸間羥胺OCH3H3CO鹽酸可樂定（Clonidine Hydrochloride

8、）nN-（2,6-二氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺鹽酸鹽；N-（2,6-Dichlorophenyl）-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine hydrochloride，又名氯壓定。n臨床上主要用于原發(fā)性及繼發(fā)性高血壓。 ClClNNHHNHCl.可樂定分子的兩種互變異構(gòu)體 ClClNHNHNClClNNHHN氨基型亞胺型去甲腎上腺素和可樂定與受體相互作用的分子構(gòu)象 HOHNH30.51-0.52nm0.12-0.14nmHOHOClClNHNNHH0.50-0.51nm0.128-0.136nm(b) 質(zhì)子化去甲腎上腺素(a) 質(zhì)子化可樂定N+0.13

9、nm0.51 nm(C) 與受體作用的空間特征鹽酸可樂定的合成ClNH2ClClNClClNHCClClNClNH2SC NH2SCH3NHHNClNClNHHNHCl.NH4SCNHClCH3IH2NCH2CH2NH2HCl其他受體激動(dòng)劑NOHNCHClCHClNNHC NH2NHClClCH2CONH CNH2NH利美尼定胍那芐胍法辛NNHNCH3OClCH3NNH莫索尼定三、選擇性受體激動(dòng)劑（Selective agonists） n最早使用的人工合成品，臨床用于治療支氣管哮喘發(fā)作。能興奮1和2受體。 HOHONHCH(CH3)2OHHCl.*鹽酸異丙腎上腺素1、選擇性1受體激動(dòng)劑 n鹽

10、酸多巴酚丁胺（Dobutamine Hydrochloride）n化學(xué)名為（）4-2-1-甲基-3-（4-羥基苯基）丙基氨基乙基-1,2-苯二酚鹽酸鹽；（）4-2-3-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylpropyl aminoethyl-1,2-benzenediol hydrochloride。n選擇性興奮心臟的1受體激動(dòng)劑，可增加心肌收縮力和心搏量，而不影響動(dòng)脈壓和心率。 HOHOHNCH3HCl.OH*鹽酸多巴酚丁胺的合成OCH3CHOOCH3HCCHCOCH3OCH3CH2CH2COCH3CH3OCH3OCH2CH2NCCH3CH2CH2OCH3HOHOCH2CH2N

11、H CCH3CH2CH2OHHCl.CH3OCH3OCH2CH2NH2CH3COCH3H2/NiH2 / Pd-C42%HBrHClCH3OCH3OCH2CH2NH CCH3CH2CH2OCH3HH其他選擇性1受體激動(dòng)劑HOO CH2CHCH2NHCH(CH3)2OH*普瑞特羅HOO CH2CHCH2NHCH2CH2NHCOHNOO扎莫特羅2、選擇性2受體激動(dòng)劑 n兒茶酚胺類藥物分子中氮原子上取代基的改變可以影響對(duì)不同亞型受體的親和力。氮原子上取代基增大將減少心血管作用，而增加2受體激動(dòng)作用。n針對(duì)兒茶酚胺結(jié)構(gòu)類藥物在體內(nèi)易代謝分解的特點(diǎn)，從20世紀(jì)60年代起開發(fā)出一系列非兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的選擇性

12、2受體激動(dòng)劑。 硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate） n化學(xué)名為1-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸鹽；2-(tert-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethanol sulfate，又名Albutarol，舒喘靈。 HOH2CHOCHCH2NHC(CH3)3OHH2SO41/2.*四、擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-1n具有苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)，如碳鏈延長為三個(gè)碳原子，則作用強(qiáng)度下降；n苯環(huán)上羥基可顯著地增強(qiáng)擬腎上腺素作用，而3，4-二羥基化合物比4-羥基化合物的活性大。如腎上腺素、去甲腎上腺素等都具有兒

13、茶酚的結(jié)構(gòu)，活性較大，但該類藥物的缺點(diǎn)是不穩(wěn)定，口服后間位羥基迅速被COMT甲基化代謝失活，因而常常不能口服，而且作用時(shí)間短暫；CH CH NH RROH)(X擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-2n將兒茶酚型藥物的兩個(gè)羥基改變?yōu)?，5-二羥基或保留4位羥基，而將3位羥基改變?yōu)榱u甲基或氯原子等，由于不易被COMT催化代謝而口服有效，如特布他林、克侖特羅、馬布特羅等均是口服有效、對(duì)b2受體選擇性較強(qiáng)的平喘藥。當(dāng)苯環(huán)上無羥基時(shí)，作用減弱，但作用時(shí)間延長，如麻黃堿的作用強(qiáng)度為腎上腺素的1/100，但作用時(shí)間延長7倍。CH CH NH RROH)(X擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-3n多數(shù)擬腎上腺素藥在氨基的b位具有羥基

14、（多巴胺、多巴酚丁胺例外），此羥基的存在對(duì)活性有顯著影響，一般R構(gòu)型光學(xué)異構(gòu)體具有較大活性。例如R-腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用比S構(gòu)型異構(gòu)體強(qiáng)45倍，R-異丙腎上腺素的作用比S構(gòu)型異構(gòu)體強(qiáng)約800倍，原因是R構(gòu)型異構(gòu)體有三部分和受體結(jié)合，而S構(gòu)型異構(gòu)體只有兩部分和受體結(jié)合，因而R構(gòu)型異構(gòu)體的作用比S構(gòu)型異構(gòu)體強(qiáng)。CH CH NH RROH)(XNHCH3HCH2CHOHOHOHX陰離子部位氫鍵結(jié)合部位平面區(qū)NHCH3HCH2COHHOHOH陰離子部位平面區(qū)X氫鍵結(jié)合部位擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系-4n側(cè)鏈氨基被非極性烷基取代時(shí)，基團(tuán)的大小與受體的選擇性有密切關(guān)系，在一定范圍內(nèi)，取代基愈大，對(duì)受體的選

15、擇性愈大，對(duì)受體的親和力就愈小。當(dāng)氨基上的氫被比叔丁基更大的親脂性基團(tuán)取代時(shí)，則表現(xiàn)為1受體拮抗活性。若氨基上的兩個(gè)氫均被取代，可使活性下降，毒性增大。 n側(cè)鏈氨基的-碳原子上引入甲基，則由于甲基的位阻效應(yīng)，阻礙單胺氧化酶（MAO）對(duì)氨基的氧化代謝脫氨，從而使藥物的作用時(shí)間延長，例如麻黃堿、間羥胺的作用較持久。如果引入比甲基更大的烷基，則活性下降或消失。CH CH NH RROH)(X第二節(jié)、抗腎上腺素藥 (Adrenergic Antagonists)n一類能與腎上腺素能受體結(jié)合，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用，卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性腎上腺素藥與受體作用的藥物。分為受體阻斷劑和受

16、體阻斷劑。 一、受體阻斷劑（ Adrenergic Blockers）n非選擇性受體阻斷劑n1受體阻斷劑n2受體阻斷劑1、非選擇性受體阻斷劑 NHNNCH3NHNHO妥拉唑啉酚妥拉明OCH2CHCH3NCH2CH2CH2ClHCl.鹽酸酚芐明2、選擇性1受體阻斷劑 n選擇性1受體阻斷劑能通過擴(kuò)張血管，降低總外周血管阻力，使血壓下降，而心排血量無明顯變化，并較少引起心動(dòng)過速副作用，降壓效果良好。鹽酸哌唑嗪（Prazosin Hydrochloride） n1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪鹽酸鹽；1-（4-Amino-6，7-dimethoxy-2-qui

17、nazolinyl）-4-（2-furanylcarbonyl）piperazine hydrochloride，又名脈寧平，降壓嗪。n第一個(gè)選擇性的1受體阻斷劑，臨床用于治療各種病因引起的高血壓和充血性心力衰竭。n有、和等多種晶型。不同晶型的生物活性強(qiáng)度不同，其中以晶型的抗高血壓作用最好，因此產(chǎn)品對(duì)晶型有要求。NNCH3OCH3ONH2NNOOHCl.鹽酸哌唑嗪的合成NH2COOHCH3OCH3ONaOCNNNOHOHCH3OCH3ONH3PCl5NNClClCH3OCH3ONH3NNClNH2CH3OCH3OHNNOONNNNH2CH3OCH3ONOOHCl其他選擇性1受體阻斷劑NNCH3

18、OCH3ONH2NNONNCH3OCH3ONH2NNOOOO特拉唑嗪多沙唑嗪H2NSO2CH3OHNOOC2H5CH3NHNHNO坦洛新吲哚拉明選擇性2受體阻斷劑 n從植物蘿芙木根中提取的一種吲哚生物堿，常用作研究2受體的工具藥，也用于治療體位低血壓、動(dòng)脈硬化、男性性功能障礙。 NHNHHOHOCH3OH育亨賓二、受體阻斷劑（ Adrenergic Blockers） n臨床上主要用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、心肌梗死等心血管疾病。 n分為有內(nèi)源性擬交感活性和無內(nèi)源性擬交感活性兩類。 n按脂溶性大小可分為親脂性和親水性兩類。親脂性多為非心臟選擇性，如普萘洛爾、希丙洛爾，一般經(jīng)肝臟代謝，易通

19、過血腦屏障。水溶性受體阻斷劑，如阿替洛爾、索他洛爾，多屬心臟選擇性。 普萘洛爾的發(fā)現(xiàn)ClClHNCH3CH3OHHNCH3CH3OH二氯特諾丙萘洛爾O*OHNHCH(CH3)2受體阻斷劑的基本結(jié)構(gòu)類型和常用藥物 Ar(OCH2)nCHCH2NHROHn = 0: 苯乙醇胺類n = 1: 芳氧丙醇胺類鹽酸普萘洛爾(Propranolol Hydrochloride) n1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽；1-(1-Methylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride，又名心得安。n臨床上用于預(yù)防心絞痛，治療

20、心律失常。nS構(gòu)型具有強(qiáng)效的受體阻斷作用，而R構(gòu)型的阻斷作用很弱，對(duì)映體活性比ER為40。 O*OHNHCH(CH3)2HCl.鹽酸普萘洛爾的合成n本路線是合成芳氧丙醇胺類受體阻斷劑時(shí)引入側(cè)鏈的通用方法。 OHOCH2CHCH2OOCH2CHOHCH2NHCH(CH3)2OCH2CHOHCH2NHCH(CH3)2HCl.KOH, ClCH2CHCH2OH2NCH(CH3)2HCl其他的方法會(huì)帶來副產(chǎn)物ClNHROHH2CNHROHH2CNHROHArOCH2CH2NHROHArOCHCH2NHRCH2OH氯代氨基丙醇普萘洛爾羥甲基異構(gòu)體CH2CHCH2NHROCH2CH CH2NORHArOH

21、ArOCHCH2NHRCH2OHArOCH2CHNHRCH2OH+-羥甲基異構(gòu)體-羥甲基異構(gòu)體阿替洛爾（Atenolol） n目前應(yīng)用的選擇性最高的1受體阻斷劑。n能有效地治療心絞痛、高血壓和心律失常，作用快速、持久。 ONH2OOHNHCH(CH3)2阿替洛爾*馬來酸噻嗎洛爾(Timolol Maleate) n白色結(jié)晶性粉末，在甲醇或水中溶解，在環(huán)已烷或乙醚中幾乎不溶。在pH 12以下的水溶液中穩(wěn)定。n本品為強(qiáng)效非選擇性受體阻斷劑，作用比普萘洛爾強(qiáng)8倍以上。無內(nèi)源性擬交感活性，臨床上可用于治療心絞痛和高血壓。 NNSNOHCOOHHCOOH.*NHC(CH3)3OHOCH3SO2NH*OHHNCH(CH3)2索他洛爾(Sotalol)OHO*NHCH(CH3)2O倍他洛爾(Betaxolol)O*OHNHCH(CH3)2OCH3O艾司洛爾(Esmolol)O*OHNHCH(CH3)2OCH3美托洛爾(Metoprolol)2、受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系 Ar(