非血緣供體與血緣供體異基因外周血干細胞移植治療白血病的臨床研究

1、非血緣供體與血緣供體異基因外周血非血緣供體與血緣供體異基因外周血干細胞移植治療白血病的臨床研究干細胞移植治療白血病的臨床研究 前前 言言異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)(allo-HSCT)是惡性血液病的重要治療方法。allo-HSCTallo-HSCT的最佳供體是HLAHLA配型完全相合的同胞供體。但是我國目前獨生子女家庭已成社會主流HLAHLA相合同胞供體日趨減少；非血緣關(guān)系供體將成為allo-HSCTallo-HSCT供體的主要來源。 前前 言言 隨著我國非血緣關(guān)系供體資料庫的不斷擴大，越來越多的患者將得到接受移植治療的機會。 本研究對我院20002000年6 6月以來接受非血

2、緣( (無關(guān)) )供體移植（UD-PBSCT 60UD-PBSCT 60例）與血緣( (親屬) )供體移植（RD-PBSCT 78RD-PBSCT 78例）治療白血病共138138例作一對比研究( (非隨機) )。病例和方法病例和方法 病例特點病例特點 UD-PBSCTUD-PBSCT組6060例患者中男4444例，女1616例，年齡20(1420(1448)48)歲，診斷為AML16AML16例，ALL18ALL18例，CML26CML26例，發(fā)病至移植中位時間14(314(370)70)個月。 RD-PBSCTRD-PBSCT組7878例患者中男5050例，女2828例，年齡34(1234

3、(1250)50)歲。診斷為AML18AML18例， ALL15ALL15例，CML45CML45例，發(fā)病至移植中位時間11(311(364)64)個月。 兩組移植患者一般情況兩組移植患者一般情況 性別性別 男性男性 女性女性 年齡年齡 中位年齡中位年齡發(fā)病至移植發(fā)病至移植中位時間中位時間合合計計血緣組血緣組 50 28 34（12-50） 11（3-64） 78非血緣組非血緣組 44 16 20（14-48） 14（3-70） 60 兩組病種及移植時狀態(tài)兩組病種及移植時狀態(tài) AML AMLCR1 CR2 NRCR1 CR2 NR ALLALL CR1 CR2 NR CR1 CR2 NR CM

4、L CML CP1 AP BP CP1 AP BP-CP2-CP2合合計計血緣組血緣組 13 3 2 7 7 1 41 2 278非血緣組非血緣組 12 2 2 8 8 2 22 2 260合合 計計病例特點病例特點 標危組：急性白血病CRlCRl（AL-CR1AL-CR1），慢粒第1 1次慢性期（CML-CPlCML-CPl），不伴有預后差染色體類型者。 高危組：AL-CRlAL-CRl以上或復發(fā)階段，CML-CPlCML-CPl以上或加速急變期，伴有預后差的染色體類型者。 RD-PBSCTRD-PBSCT標危組6161例，高危組1717例。 UD-PBSCTUD-PBSCT標危組4242例

5、，高危組1818例。 非血緣供者及非血緣供者及HLAHLA配型配型 5757位供者來自中華骨髓庫，2 2位來自臺灣骨髓庫，1 1位來自香港骨髓庫。 HLAHLA基因位點全相合2828例，1 1位點不合2626例，2 2位點不合5 5例，3 3位點不合1 1例。 供者中位年齡2626（18184242）歲，其中性別相同4343例（男- -男3333例，女- -女1010例），性別不同1717例（男- -女6 6例，女- -男1111例）。 ABOABO全相合2121例，次要不合1010例，主要不合2929例。 血緣移植組所有供者均來自患者同胞兄弟姐妹， HLAHLA基因位點全相合。 供者中位年齡

6、3333（17175252）歲，其中供受者性別相同3535例（男- -男2727例，女- -女8 8例），性別不同4343例（男- -女2020例，女- -男2323例）， ABOABO全相合4747例，次要不合1616例，主要不合1515例。血緣供者及血緣供者及HLAHLA配型配型 兩組供體情況及兩組供體情況及HLA配型配型 供體供體來源來源平均平均年齡年齡HLAHLA基因位點基因位點相合相合 不合不合 性別性別相同相同 不同不同 血型血型相合相合 不合不合血緣組血緣組 同胞同胞 33 78 0 35 43 47 31非血緣組非血緣組骨髓庫骨髓庫 26 28 32 43 17 21 39 預

7、處理方案預處理方案 急性白血病采用CTX+ VpCTX+ Vp1616+ TBI+ TBI方案，具體劑量： CTX 60mg/kg.dCTX 60mg/kg.d2d2d，靜脈滴注（-4d-4d-3d-3d）VpVp161610mg/kg.d10mg/kg.d2d2d，靜脈滴注（-4d-4d-3d-3d） TBI 6.0TBI 6.08.0Gy,8.0Gy,單次（-1d-1d）( (肺部7.0Gy7.0Gy以下） 慢粒采用 CTX+TBICTX+TBI（劑量同上）或 Flu+BUFlu+BU方案： Flu 30mg/mFlu 30mg/m2 2.d.d5d5d，靜脈滴注(-10d(-10d-6d

8、)-6d) BU 4mg/kg.d BU 4mg/kg.d3d3d，分4 4次口服（-5d-5d-3d-3d） 或白舒菲 3.6mg/kg.d3.6mg/kg.d3d3d，分4 4次靜滴（-5d-5d- -3d3d） 干細胞動員與輸注干細胞動員與輸注 外周血干細胞動員采用G-CSF 5g/kg.dG-CSF 5g/kg.d5d5d。應(yīng)用血細胞分離機進行外周血干細胞采集，平均每位采集2 2次 UD-PBSCTUD-PBSCT組：輸入MNCMNC中位數(shù)5.2(3.85.2(3.87.2)7.2)10108 8/kg/kgCD34+CD34+細胞中位數(shù)2.8(1.12.8(1.16.5)6.5)10

9、106 6/kg/kg RD-PBSCT RD-PBSCT組：輸入MNCMNC中位數(shù)5.4(3.45.4(3.47.3)7.3)10108 8/kg /kg CD34+CD34+細胞中位數(shù)2.7(1.22.7(1.26.8)6.8)10106 6/kg/kg 兩組移植物MNCMNC和CD34+CD34+細胞數(shù)均無顯著性差異支持治療支持治療 患者移植前全面體檢，清除口腔、耳鼻道、肛周及呼吸道等的感染灶；以1 1：20002000的洗必泰藥浴后進入百級層流潔凈室進行全環(huán)境保護。 +5d+5d+10d+10d應(yīng)用免疫球蛋白10g/d10g/d。粒缺開始予G-CSF 5G-CSF 5g/kg.dg/k

10、g.d至植活。根據(jù)血常規(guī)情況輸血制品支持治療，維持HbHb70g/L70g/L，BPCBPC2020 10 109 9/L/L，血制品均經(jīng)照射后輸給患者。GVHDGVHD預防方案預防方案 RD-PBSCTRD-PBSCT組采用MMF+CsA+MTXMMF+CsA+MTX三聯(lián)方案： CsACsA： 2mg/kg.d2mg/kg.d，靜滴，至腸道功能恢復時改為口服。 MTXMTX： 15mg +1d15mg +1d，10mg +3d10mg +3d，+6d+6d，靜滴。 MMFMMF： l.0g 2/l.0g 2/日，口服，+1d+1d+28d+28d。 UD-PBSCTUD-PBSCT組再加用A

11、TGATG組成MMF+CsA+MTX+ATGMMF+CsA+MTX+ATG四聯(lián)方案： ATGATG： 4 45mg/kg.d5mg/kg.d4d4d，靜滴，-4d-4d-1d-1d。 其它并發(fā)癥預防其它并發(fā)癥預防 按照我院移植常規(guī)藥物預防細菌、真菌、卡式肺囊蟲、病毒等致病微生物感染。 如出現(xiàn)感染，先予經(jīng)驗性治療，然而再根據(jù)病原學結(jié)果作對應(yīng)治療。 VODVOD預防采用低分子右旋糖苷、山莨菪堿聯(lián)合前列腺素ElEl脂質(zhì)微球(Lipo-PGE1)(Lipo-PGE1)。植活檢測及定期隨訪植活檢測及定期隨訪 連續(xù)3d ANC3d ANC0.50.510109 9/L/L以及在連續(xù)7d7d不輸血小板的情況

12、下BPCBPC202010109 9/L/L，為達到植入指標。所有患者造血重建均經(jīng)性染色體和/ /或PCR-STRPCR-STR指紋圖證實。 移植后定期進行血常規(guī)、骨髓形態(tài)學、細胞遺傳學( (性染色體及Ph1Ph1染色體) )和bcr/ablbcr/abl融合基因檢查，判定疾病狀態(tài)。 統(tǒng)計學分析統(tǒng)計學分析采用SPSSSPSS統(tǒng)計軟件進行分析隨訪終點為20072007年1212月3030日結(jié)結(jié) 果果 造血功能重建造血功能重建 UD-PBSCTUD-PBSCT組6060例中，5858例（96.6%96.6%）患者獲得造血功能重建，其中2 2例AMLAML患者因移植早期并發(fā)敗血癥（真菌及綠膿）而死亡

13、未完成植入。 RD-PBSCTRD-PBSCT組7878例中，所有（100%100%）患者均獲造血功能重建。沒有患者發(fā)生移植早期死亡。 兩組造血功能重建情況兩組造血功能重建情況 例例 造血造血數(shù)數(shù) 重建重建ANC0.5ANC0.510109 9/L/L 中位時間中位時間BPC20BPC2010109 9/L/L 中位時間中位時間血緣組血緣組 78 78(100%)13.7(11-18)d13.7(11-18)d 15.4(015.4(038)d38)d非血緣組非血緣組60 58(96.6%)14.3(9-26)d14.3(9-26)d15.9(015.9(033)d33)d 非血緣組非血緣組G

14、VHDGVHD發(fā)生情況發(fā)生情況 5858例造血重建者中3030例發(fā)生aGVHDaGVHD，發(fā)生率為51.751.7，其中I I度7 7例，IIII度1010例，IIIIII度5 5例，IVIV度8 8例。 aGVHDaGVHD以胃腸道病變（腹瀉）為主，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)率低，死亡率相對較高。 4646例存活超過3 3個月患者中發(fā)生cGVHD26cGVHD26例，發(fā)生率56.556.5。其中局限型和廣泛型分別為2222例和4 4例。 血緣組血緣組GVHDGVHD發(fā)生情況發(fā)生情況 7878例患者中2323例發(fā)生aGVHDaGVHD，累計發(fā)生率為29.529.5，其中I I度7 7例，IIII度1

15、212例，IIIIII度3 3例，IVIV度1 1例。 aGVHDaGVHD以皮膚損害（皮疹）為主，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)率高，死亡率相對較低。 7070例存活超過3 3個月患者中發(fā)生cGVHD37cGVHD37例，發(fā)生率52.952.9，其中局限型和廣泛型分別為3030例和7 7例。 兩組兩組 aGVHD和和cGVHD比較比較例數(shù)例數(shù)aGVHD發(fā)生率發(fā)生率aGVHD例數(shù)例數(shù)3月月cGVHD總例數(shù)總例數(shù) 廣泛廣泛 cGVHD 死亡死亡 例數(shù)例數(shù)血緣組血緣組 78 23(29.5%) 4(5.1%) 70 37(52.9%) 7 (10.0%) 2+3(6.4%)非血緣組非血緣組 58 30(51

16、.7%) 13(22.4%) 46 26(56.5%) 4 (8.7) 8+2(17.2%) 兩組植入失敗與排斥比較兩組植入失敗與排斥比較例數(shù)例數(shù)完全植入完全植入部分植入部分植入植入失敗植入失敗最后排斥最后排斥血緣組血緣組 78 67(85.9%) 8(10.3%) 0(0.0%) 3(3.8%) 非血緣組非血緣組 60 55(91.7%) 3(5.0%) 2(感染感染)(3.3%) 1(1.7%) 兩組致死性感染比較兩組致死性感染比較 感染感染總例數(shù)總例數(shù) 早期早期敗血癥敗血癥間質(zhì)性間質(zhì)性 肺炎肺炎真菌性真菌性 肺炎肺炎cGVHD 伴感染伴感染血緣組血緣組 10(12.8%) 0(0%) 4

17、(5.1%) 2(2.6%) 4(5.1%) 非血緣組非血緣組 9(15.0%) 2(3.3%) 3(5.0%) 2(3.3%) 2(3.3%) 兩組復發(fā)及復發(fā)死亡比較兩組復發(fā)及復發(fā)死亡比較 總例數(shù)總例數(shù) AMLALLCMLDSI等無等無效死亡效死亡再再CR 血緣組血緣組 16(20.5%) 6 6 4 15(19.2%) 1 (DSI)非血緣組非血緣組 8(13.3%) 3 4 1 4(6.7%) 4 (DSI) 兩組移植相關(guān)死亡比較兩組移植相關(guān)死亡比較 死亡死亡總例數(shù)總例數(shù) 重度重度aGVHD 早期早期敗血癥敗血癥間質(zhì)性間質(zhì)性肺炎等肺炎等cGVHD 伴感染伴感染其它其它原因原因血緣組血緣組

18、 13(16.7%) 2(2.6%) 0(0%) 4(5.1%) 4(5.1%) 3急性左心衰急性左心衰慢性腎衰慢性腎衰移植排斥移植排斥非血緣組非血緣組 16(26.7%) 8(13.3%) 2(3.3%) 3(5.0%) 2(3.3%)1格林巴利綜合征格林巴利綜合征0.05 隨訪結(jié)果隨訪結(jié)果 UD-PBSCTUD-PBSCT組無病存活4040例，中位隨訪時間25.625.6（6 69090）個月，預期3 3年DFSDFS 62.9%62.9%，其中，高危組和標危組分別為68.2%68.2%和61%61%。 RD-PBSCTRD-PBSCT組無病存活5050例，中位隨訪時間33.833.8（6

19、 68686）個月，預期3 3年DFSDFS 68.4%68.4%，其中，高危組和標危組分別為37.7%37.7%和76.1%76.1%。血緣供體與非血緣供體移植生存率比較T100806040200Undefined error #61104 - Cannot open text file C:Program FilesSPSSen1.11.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0X 2.00 2.00Undefined error #61112 - Cannot 1.00 1.00Undefined error #61112 - Cannot 血緣組 N=78非血緣組 N=60血緣與非血

20、緣標危移植患者生存率比較T100806040200Undefined error #61104 - Cannot open text file C:Program FilesSPSSen1.11.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0X 2.00 2.00Undefined error #61112 - Cannot 1.00 1.00Undefined error #61112 - Cannot 血緣標危組 N=61非血緣標危組 N=42血緣與非血緣高危移植患者生存率比較T706050403020100Undefined error #61104 - Cannot open text

21、file C:PROGRA1SPSSenwind1.11.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0X 2.00 2.00Undefined error #61112 - Cannot 1.00 1.00Undefined error #61112 - Cannot 血緣高危組 N=17非血緣高危組 N=18血緣供體移植標危與高危生存率比較T100806040200Undefined error #61104 - Cannot open text file C:PROGRA1SPSSenwind1.11.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0X 2.00 2.00Undefined e

22、rror #61112 - Cannot 1.00 1.00Undefined error #61112 - Cannot 血緣高危組 N=17血緣標危組 N=61非血緣供體移植標危與高危生存率比較T100806040200Undefined error #61104 - Cannot open text file C:PROGRA1SPSSenwind1.11.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0X 2.00 2.00Undefined error #61112 - Cannot 1.00 1.00Undefined error #61112 - Cannot 非血緣高危組 N=18

23、非血緣標危組 N=42小小 結(jié)結(jié) 小小 結(jié)結(jié) 采用UD-PBSCTUD-PBSCT治療，與RD-PBSCTRD-PBSCT相比，植入率及造血重建時間均無顯著性差別。 本組UD-PBSCTUD-PBSCT中位隨訪時間25.625.6個月，預期3 3年DFSDFS為62.9%62.9%，尤其是高危組達68.2%68.2%。 表明該療法可有效治療白血病，對無血緣供體患者來說是完全可接受的治療選擇。 小小 結(jié)結(jié) 采用UD-PBSCTUD-PBSCT治療，aGVHDaGVHD及重度（III-IVIII-IV度）aGVHDaGVHD發(fā)生率仍然較高，前者為51.751.7，后者高達22.4%22.4%。 分

24、析GVHDGVHD發(fā)生率高的原因，除非血緣關(guān)系供體因素外，還可能與HLAHLA配型相合程度有關(guān)，本組6060例中供受者1-31-3個HLAHLA基因位點不合占3232例， 提示我們在UD-PBSCTUD-PBSCT選擇移植供體時，盡可能要求供受者HLAHLA基因位點全相合。 小小 結(jié)結(jié) 本研究顯示UD-PBSCT組與RD-PBSCT組移植后復發(fā)率均較高，前者為13.3，后者為 20.5，分析其原因可能與入組病例中有較多難治復發(fā)等高危患者有關(guān)。 有意義的是兩組移植后復發(fā)患者予DSI或DLI治療，其療效不盡相同，UD-PBSCT組（4/8再CR）明顯好于RD-PBSCT組（1/16再CR）。提示U

25、D-PBSCT較RD-PBSCT具有更強的GVL效應(yīng)。 小小 結(jié)結(jié) 我們在分析兩組高?；颊咭浦埠笊媛蕰r發(fā)現(xiàn): 采用UD-PBSCT治療，復發(fā)死亡率低，3年DSF達68.2% 采用RD-PBSCT治療，復發(fā)死亡率高，3年DSF為37.7% 提示難治復發(fā)等高危白血病宜采用UD-PBSCT治療 兩組病種及移植時狀態(tài)兩組病種及移植時狀態(tài) AML AMLCR1 CR2 NRCR1 CR2 NR ALLALL CR1 CR2 NR CR1 CR2 NR CML CML CP1 AP BP CP1 AP BP-CP2-CP2合合計計血緣組血緣組 13 3 2 7 7 1 41 2 278非血緣組非血緣組 12 2 2 8 8 2 22 2 260合合